原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎學(xué)生版

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎杜赟定義及分類原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎（primaryangiitisofthecentralnervoussystem，PACNS），也稱原發(fā)性腦血管炎，是主要發(fā)生于腦內(nèi)的一種病因未明、非感染性、非自身免疫性且不伴其他系統(tǒng)性疾病，主要累及腦的中小血管和軟腦膜血管管壁，臨床表現(xiàn)為不同神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎性病變。1959年，Cravioto等首先報道了有一類非感染性的肉芽腫性血管炎只在患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)出現(xiàn)，并提出這是一類獨立的疾病類型。此后，PCNSV曾先后被稱為“中樞神經(jīng)系統(tǒng)肉芽腫性血管炎”，“非感染性或非特異性肉芽腫性血管炎”，“孤立性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎”，“良性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管病變”，目前則一致稱之為原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎。發(fā)病機制在自身免疫性血管炎中，遺傳易感性的增加，使血管易于對抗原刺激發(fā)生異常的反應(yīng)。這個過程可以是免疫復(fù)合物的沉積所導(dǎo)致的血管損害，如結(jié)節(jié)性動脈炎和過敏性動脈炎，出現(xiàn)抗心磷脂抗體、抗內(nèi)皮細胞抗體和抗中性粒細胞抗體的升高。CD4陽性T細胞-內(nèi)皮細胞反應(yīng)性的血管損害，如巨細胞動脈炎和孤立性中樞神經(jīng)系統(tǒng)動脈炎。感染性血管炎可能是感染微生物后導(dǎo)致自身免疫的異常所致。微生物的蛋白分子刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生相關(guān)的免疫反應(yīng)，免疫系統(tǒng)在清除微生物的過程中，將血管壁上具有微生物蛋白抗原特性的正常蛋白(分子模擬機制)亦進行破壞，導(dǎo)致血管炎的產(chǎn)生。發(fā)病機制在血管炎的發(fā)展過程中，抗內(nèi)皮細胞抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體可以識別不同的抗原?？箖?nèi)皮細胞抗體與腦血管內(nèi)皮細胞的β2-糖蛋白-1存在交叉反應(yīng)，這是Wegener肉芽腫以及SLE發(fā)生腦損害的原因之一?？怪行粤＜毎麧{抗體與結(jié)節(jié)性動脈炎、過敏性肉芽腫、Wegner肉芽腫的發(fā)生有密切的關(guān)系。血管內(nèi)皮細胞損傷在血管炎的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，內(nèi)皮細胞表面的黏附分子和內(nèi)皮下的基質(zhì)共同參與炎細胞自血管腔內(nèi)向炎癥反應(yīng)部位的遷移過程，造成血流的阻斷和局部血管、組織的損傷?；罨膬?nèi)皮細胞同時有促凝集作用，炎性細胞因子白細胞介素-1β和腫瘤壞死因子α，通過增加內(nèi)皮細胞組織因子的表達和觸發(fā)其他促凝系統(tǒng)，激活外源性凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致動脈和靜脈內(nèi)血栓形成。嚴(yán)重炎性過程對血管壁破壞，可以導(dǎo)致腦出血。發(fā)病機制病理性免疫復(fù)合物沉積于血管壁抗中性粒細胞胞漿抗體介導(dǎo)的血管損傷腫瘤細胞介導(dǎo)的血管損傷感染因子直接介導(dǎo)的血管損傷或功能改變抗內(nèi)皮細胞抗體介導(dǎo)的血管損傷病理性細胞免疫反應(yīng)和肉芽腫所致的血管損傷血管炎CompanyLogo病理Miller分型：肉芽腫性血管炎以血管為中心的單核細胞浸潤和肉芽腫形成為特征。淋巴細胞性血管炎可見血管壁周圍大量淋巴細胞浸潤，同時有少量漿細胞。壞死性血管炎以血管壁的急性炎癥反應(yīng)、透壁樣血管壞死和內(nèi)彈力層破壞為主要特點。三期：(1)急性期：血管壁被淋巴細胞、漿細胞、大單核細胞和巨細胞浸潤，纖維壞死。(2)慢性期：出現(xiàn)淋巴細胞和多核巨細胞伴血管壁局灶纖維樣壞死，肉芽腫性動脈血管炎中可見郎格漢斯細胞。(3)穩(wěn)定期：以瘢痕組織形成為主。由于技術(shù)難度、病變跳躍性及取材較少等原因，25％～50％患者病理表現(xiàn)為假陰性病理診斷標(biāo)準(zhǔn)（美國Michigan大學(xué)中心）腦實質(zhì)血管或腦膜血管管壁或管周至少兩層以上淋巴細胞浸潤；受累血管管壁結(jié)構(gòu)變化有壞死或可疑壞死；神經(jīng)元胞質(zhì)呈粉紅色或核濃縮，伴或不伴星形膠質(zhì)細胞濃縮或膠質(zhì)增生；嗜神經(jīng)細胞表現(xiàn)；腦實質(zhì)水腫；排除其他病理診斷。病理送檢腦組織伴膠質(zhì)細胞增生，部分腦血管管壁增厚、閉塞（黑色箭頭），血管壁內(nèi)可見炎性細胞浸潤（白色箭頭）；臨床表現(xiàn)有或無全身非特異性癥狀：低熱、體質(zhì)量減輕、倦怠、紅細胞沉降率增快、Ｃ反應(yīng)蛋白升高等。多呈急性或亞急性起病，部分患者隱襲起?。翰〕梯^長，以亞急性或慢性波動性進展病程為特征，呈緩解與復(fù)發(fā)交替過程，一般從出現(xiàn)癥狀到確診多需數(shù)月（平均為５個月）。頭痛：常最先出現(xiàn)，占６０％～７０％，可急性或慢性發(fā)病，程度可輕可重。單個或多發(fā)、單側(cè)或雙側(cè)局灶性神經(jīng)功能缺失體征彌漫性腦損害癥狀：認知障礙、意識障礙、精神行為異常等。慢性腦膜炎綜合征、顱壓高、視乳頭水腫等。有或無多器官損害癥狀及體征。實驗室檢查抗中性粒細胞抗體的檢測在小血管炎的診斷中起著很重要的作用，這些自身抗體檢查意義仍有待確定。80%～90%患者腦脊液檢查無特異性改變，通常表現(xiàn)為淋巴細胞輕度增多，糖正常，蛋白升高，偶爾存在寡克隆帶和IgG合成率升高影像學(xué)檢查：DSA約60％的患者出現(xiàn)多發(fā)性的血管狹窄和擴張交替的改變，或動脈呈串珠樣改變及動脈瘤形成假陰性：PCNSV以侵犯200～300um的中小血管為主，而DSA只能顯示直徑超過500um的血管，只有25％的PCNSV可在DSA中呈典型的血管炎改變，而40％的經(jīng)病理證實為PCNSV患者DSA顯示正常；假陽性：除了中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、感染、腫瘤等可繼發(fā)中樞神經(jīng)血管炎之外，其他疾病如可逆性腦血管收縮綜合征、腦動脈粥樣硬化等均可在DSA中呈現(xiàn)血管炎樣表現(xiàn)。影像學(xué)檢查：MRＰＡＣＮＳ主要累及小血管，病變形態(tài)多不會呈現(xiàn)典型的楔形，也不符合某根血管的典型分布區(qū)，ＭＲＩ具有較高的敏感性。病變形態(tài)呈現(xiàn)多樣性，可表現(xiàn)為點狀、片狀、腦回狀，其多數(shù)病灶邊界不清；病灶在不同時期可呈現(xiàn)不同T1、T2信號，其中以長T1、長T2信號多見；ＤＷＩ可發(fā)現(xiàn)早期或者較小病灶，尤其是發(fā)現(xiàn)不同血管分布區(qū)的病變或不同時期病變的疊加，提示血管病變，ＤＷＩ能提高診斷的正確率。MRI彌散加權(quán)成像結(jié)合表面彌散系數(shù)，可以反映血管炎不同時期病變。病灶在不同時期呈現(xiàn)不同強化表現(xiàn)，可表現(xiàn)為病灶不強化，或片狀、不規(guī)則、腦回狀強化；硬腦膜，軟腦脊膜可強化，也可不強化，軟腦脊膜強化不是原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎必備情況，但是重要的支持條件ＳＷＩ是利用組織局部磁場不均勻性引起的磁敏感性差異而成像的技術(shù)，ＳＷＩ對血管的成像依賴血氧飽和度的磁敏感差異，不受血液流速的干擾，對小血管的成像具有特別的優(yōu)勢，可以發(fā)現(xiàn)血管炎周圍代償增粗的血管影。影像學(xué)檢查經(jīng)顱多普勒可以檢測近端大血管異常，通過床旁監(jiān)測腦血流速度，可了解累及近端血管的中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎患者的治療情況，預(yù)后以及隨訪工作。腦的功能性造影，如正電子發(fā)射型計算機斷層掃描(PET)及單光子發(fā)射型計算機斷層掃描(SPECT)，可用于非特異性的檢查方法證實繼發(fā)于血管炎癥的缺血改變。影像學(xué)檢查(1)經(jīng)過全面的臨床和實驗室檢查仍不能解釋的神經(jīng)系統(tǒng)損害；(2)必須有腦血管造影發(fā)現(xiàn)多個區(qū)域節(jié)段性血管狹窄和擴張或呈串珠樣改變，也可以有小血管斷流；(3)或腦活檢發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)皮質(zhì)、軟腦膜的小血管炎，累及小動脈和小靜脈，可表現(xiàn)為淋巴細胞、漿細胞、多核巨細胞浸潤以及肉芽腫改變；(4)必須除外系統(tǒng)性血管炎或血管造影及腦活檢沒有繼發(fā)性血管炎的證據(jù)：如感染、腫瘤、藥物及其他血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)（2012年Calabrase等提出）鑒別診斷系統(tǒng)性血管炎在中樞神經(jīng)的表現(xiàn)如結(jié)節(jié)性多動脈炎、Churg—Strauss綜合征、Behcets病、韋氏肉芽腫、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等，這類病變一般都有顱外其他器官的血管病變，且大都有特異的實驗室檢查結(jié)果。原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎，血管改變以狹窄和閉塞為主，動脈瘤或瘤樣擴張少；非ＰＡＣＮＳ血管改變以狹窄和動脈瘤或瘤樣擴張為主，閉塞少見。多發(fā)性硬化起病多較快，病程遷延，多有緩解復(fù)發(fā)，中青年女性多見，體檢發(fā)現(xiàn)兩個以上的病灶，結(jié)合腦脊液檢查和影像學(xué)檢查所見可區(qū)別。治療原則：早診斷、早治療及治療的個體化，依據(jù)嚴(yán)重程度分層治療治療流程：(1)小血管／遠端血管受累(血管造影陰性；腦活檢陽性；MRI顯示腦膜強化但無腦梗死；診斷為Aβ相關(guān)血管炎)：一般開始口服潑尼松(1mg·kg-1·d-1)，急性發(fā)病者可給予甲潑尼龍(1000mg／d，3～5d)。若治療有反應(yīng)，潑尼松緩慢減量；若治療無反應(yīng)或反應(yīng)差，加用環(huán)磷酰胺(口服或每月沖擊治療)。若潑尼松+環(huán)磷酰胺治療有反應(yīng)，病情穩(wěn)定后過渡到維持治療(小劑量激素+硫唑嘌呤(1～2mg·kg-1·d-1)或嗎替麥考酚酯(1～2g／d))，若潑尼松+環(huán)磷酰胺治療無反應(yīng)或反應(yīng)差，考慮加用TNF阻斷劑或利妥昔單抗；(2)大血管／近端血管受累(血管造影陽性；存在腦梗死；病情迅速進展)：誘導(dǎo)冶療為甲潑尼龍沖擊治療(1000mg／d，3～5d)，繼而潑尼松(1mg·kg-1·d-1)及環(huán)磷酰胺(口服2mg·kg-1·d-1，3～6個月；或每月0.75g／m2，連續(xù)6個月)。若治療有反應(yīng)，轉(zhuǎn)入維持治療(小劑量激素+硫唑嘌呤(1～2mg·kg-1·d-1)或嗎替麥考酚酯(1～2g／d)；若治療無反應(yīng)或反應(yīng)差，考慮加用TNF阻斷劑或利妥昔單抗。小血管／遠端血管受累(血管造影陰性；腦活檢陽性；MRI顯示腦膜強化但無腦梗死；診斷為Aβ相關(guān)血管炎)口服潑尼松(1mg·kg-1·d-1)，急性發(fā)病者可給予甲潑尼龍(1000mg／d，3～5d)若治療有反應(yīng)，潑尼松緩慢減量加若治療無反應(yīng)或反應(yīng)差，用環(huán)磷酰胺(口服或每月沖擊治療)病情穩(wěn)定后過渡到維持治療(小劑量激素+硫唑嘌呤(1～2mg·kg-1·d-1)或嗎替麥考酚酯(1～2g／d))潑尼松+環(huán)磷酰胺治療無反應(yīng)或反應(yīng)差，考慮加用TNF阻斷劑或利妥昔單抗大血管／近端血管受累(血管造影陽性；存在腦梗死；病情迅速進展)誘導(dǎo)冶療為甲潑尼龍沖擊治療(1000mg／d，3～5d)潑尼松(1mg·kg-1·d-1)及環(huán)磷酰胺(口服2mg·kg-1·d-13～6個月；或每月0．75g／m2，連續(xù)6個月)若治療有反應(yīng)，轉(zhuǎn)入維持治療(小劑量激素+硫唑嘌呤(1～2mg·kg-1·d-1