胰島素抵抗相關臨床問題專家共識(2022版)

中華醫(yī)學會糖尿病學分會胰島素抵抗相關臨床問題專家共識（2022版）胰島素抵抗不僅是2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）、多囊卵巢綜合征（PCOS）、動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）等慢性代謝相關性疾病的“共同土壤”，還是一些少見病和罕見病的病理生理學基礎。胰島素抵抗在臨床上極為常見。為增進廣大臨床醫(yī)師對胰島素抵抗的認識，中華醫(yī)學會糖尿病學分會組織專家編寫了本指南。前言美國國家健康和營養(yǎng)調(diào)查結(jié)果顯示，18~44歲成人中約40%存在胰島素抵抗美國內(nèi)分泌學院認為，美國的T2DM患者中超過90%存在胰島素抵抗國內(nèi)的一項研究顯示，中國≥25歲成人胰島素抵抗的標化患病率為29.22%40%90%29%分型、分類胰島素抵抗綜合征胰島素抵抗的評估定義、機制、病因及危害01020304胰島素抵抗的管理策略05胰島素抵抗胰島素抵抗的定義、機制、病因及危害問題1和2：何謂胰島素抵抗？機制如何？胰島素抵抗是胰島素敏感性降低和（或）胰島素反應性下降的狀態(tài)。胰島素有多種生理作用，包括抑制肝糖異生、促進糖原和脂質(zhì)合成、增加肌肉和脂肪組織攝取葡萄糖、刺激細胞增生等，胰島素抵抗一般特指其降糖作用下降。胰島素抵抗的機制極為復雜，不同病因所致胰島素抵抗的機制亦有差異。胰島素的降糖作用依賴于胰島素受體-胰島素受體底物-磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）-磷脂酰肌醇-3磷酸依賴的蛋白激酶（3-PDK）-AKT通路，該通路任何環(huán)節(jié)受損皆能引起胰島素抵抗。升糖激素增加、糖脂毒性、炎癥、氧化應激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、線粒體功能紊亂等均與胰島素抵抗有關。問題3：胰島素抵抗的病因有哪些？胰島素抵抗的病因包括遺傳因素和獲得性因素兩方面。遺傳因素包括基因突變、染色體異常及某些遺傳易感性。突變胰島素綜合征是一種特殊的遺傳性胰島素抵抗，系胰島素基因突變所致，該病存在內(nèi)源性胰島素抵抗，但對正常的外源性胰島素并無抵抗。獲得性因素是誘發(fā)胰島素抵抗的主要原因，包括增齡、肥胖、脂肪組織發(fā)育不良、骨骼肌量減少、運動不足、營養(yǎng)失衡、環(huán)境污染物、微量營養(yǎng)素缺乏、晝夜節(jié)律紊亂、精神應激、藥物應用（包括糖皮質(zhì)激素、抗精神病藥物等）、高胰島素血癥及高血糖等。此外，胰島素或胰島素受體的自身抗體亦能引起嚴重的胰島素抵抗。很多內(nèi)分泌疾?。ㄈ鐜煨谰C合征、肢端肥大癥、嗜鉻細胞瘤、甲狀腺功能亢進癥等）可引起體內(nèi)拮抗胰島素的激素增加，產(chǎn)生胰島素抵抗。肥胖是目前胰島素抵抗最常見的原因。國人由于脂肪分布的特點（易出現(xiàn)內(nèi)臟肥胖），在相同的體重指數(shù)下較西方人群更易出現(xiàn)胰島素抵抗。ASCVD糖尿病血壓升高肥胖脂肪異位沉積血脂紊亂POCS腫瘤衰老胰島素抵抗的危害問題4：胰島素抵抗有何危害？胰島素抵抗的危害是多方面的：（1）使胰島β細胞胰島素分泌代償性增加，誘發(fā)代償性高胰島素血癥，促進脂質(zhì)合成，引起肥胖、脂肪異位沉積和血脂紊亂。（2）隨著胰島β細胞代償功能的減退，逐漸出現(xiàn)高血糖直至糖尿病。（3）代償性高胰島素血癥可興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，增加腎小管鈉水重吸收，引起血壓升高。（4）引起血管內(nèi)皮細胞功能紊亂，一氧化氮產(chǎn)生減少，而內(nèi)皮縮血管物質(zhì)產(chǎn)生增加。內(nèi)皮細胞損傷連同血脂紊亂、高血壓可促進動脈粥樣硬化，引起ASCVD。（5）胰島素抵抗還與PCOS、腫瘤、Alzheimer病和衰老等有關。胰島素抵抗的分型、分類問題5-7：何謂受體前，受體，受體后胰島素抵抗？如果胰島素抵抗發(fā)生在胰島素與其受體結(jié)合之前，則稱為受體前胰島素抵抗。拮抗胰島素的激素增加、胰島素抗體引起的胰島素抵抗屬于受體前胰島素抵抗。胰島素受體異常引起的胰島素抵抗稱為受體水平胰島素抵抗。胰島素受體基因突變、受體數(shù)目降低或親和力下降引起的胰島素抵抗屬于受體水平胰島素抵抗。胰島素受體后信號轉(zhuǎn)導異常所致胰島素抵抗稱為受體后胰島素抵抗。PIK3R1基因突變導致的SHORT綜合征以及AKT2、TBC1D4、PRKCE基因突變引起的胰島素抵抗均屬于受體后胰島素抵抗。游離脂肪酸可通過Randle循環(huán)抑制葡萄糖的代謝，所引起的胰島素抵抗也屬于受體后抵抗。問題8-10：何謂生理性、原發(fā)性、繼發(fā)性、選擇性胰島素抵抗？生理性胰島素抵抗系生理性因素所誘發(fā)，是相對于病理性胰島素抵抗而言的。常見的可誘發(fā)胰島素抵抗的生理性因素有青春期、饑餓、妊娠、增齡、應激等。生理性胰島素抵抗和病理性胰島素抵抗的區(qū)分并不是絕對的，如妊娠誘發(fā)的胰島素抵抗一般歸入生理性胰島素抵抗的范疇，但其在妊娠糖尿病的發(fā)生發(fā)展過程中具有重要的作用。原發(fā)性胰島素抵抗指的是胰島素信號轉(zhuǎn)導路徑中相關分子基因突變所致胰島素抵抗，包括胰島素受體基因突變及胰島素受體后信號分子的基因突變。肥胖、脂肪組織發(fā)育不良、升糖激素分泌過多、高血糖、藥物等引起的胰島素抵抗則屬于繼發(fā)性胰島素抵抗。胰島素有多種生物學效應，這些效應通常由不同的信號通路介導。胰島素抵抗主要表現(xiàn)在降糖效應的信號通路方面（其他信號通路介導的效應相對完好），稱為通路選擇性胰島素抵抗，簡稱選擇性胰島素抵抗。選擇性胰島素抵抗在肝臟特別明顯：胰島素抑制肝糖異生的作用存在抵抗，促進脂質(zhì)合成的作用并無抵抗。脂肪、肌肉、腎臟、血管內(nèi)皮細胞及血管平滑肌也存在選擇性胰島素抵抗。問題11-12：何謂腦胰島素抵抗？β細胞胰島素抵抗？腦胰島素抵抗指的是腦對胰島素的敏感性或反應性降低。腦是胰島素靶器官，神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞均表達胰島素受體。胰島素可調(diào)節(jié)軸突生長、突觸功能、神經(jīng)遞質(zhì)攝取和釋放、膠質(zhì)細胞功能腦胰島素抵抗與T2DM相關的認知功能降低、Alzheimer病有關。也有學者將腦胰島素抵抗稱為中樞性胰島素抵抗。β細胞也是胰島素靶細胞。β細胞分泌的胰島素可通過自分泌或旁分泌的方式作用于β細胞自身的胰島素受體，調(diào)控β細胞的功能。β細胞胰島素抵抗指的是β細胞對胰島素的敏感性或反應性降低。目前對β細胞胰島素效應及β細胞胰島素抵抗的意義尚有不同意見。有人認為胰島素作用于β細胞后使胰島素分泌增加，并可促進β細胞增生，外源性胰島素亦有此作用，β細胞胰島素抵抗是引起β細胞功能減退的重要機制之一。也有觀點認為胰島素對β細胞的胰島素分泌有負反饋抑制作用，β細胞胰島素抵抗可增加胰島素的分泌。問題13-14：何謂外周性胰島素抵抗？：1型糖尿病存在胰島素抵抗嗎？胰島素對血糖的調(diào)節(jié)依賴于肝臟、骨骼肌和脂肪這3大靶器官。在胰島素的生理作用中，骨骼肌和脂肪組織通常被視為“外周組織”。因此，外周性胰島素抵抗指的是骨骼肌和脂肪組織對胰島素的敏感性或反應性降低。一般來說，外周性胰島素抵抗是相對于肝胰島素抵抗而言的。由于腦也是胰島素靶器官，因此有時外周性胰島素抵抗是相對于中樞性胰島素抵抗或腦胰島素抵抗而言的。部分1型糖尿?。═1DM）也存在胰島素抵抗。T1DM較無糖尿病的對照人群胰島素敏感性降低30%~50%。T1DM需要胰島素治療，因胰島素由外周給藥，與生理性胰島素分泌直接由門靜脈入肝不同，故存在相對外周高胰島素血癥，這是造成T1DM患者胰島素抵抗的主要原因。此外，胰島素治療及生活方式變化誘導的超重、肥胖（尤其是腹型肥胖）也是T1DM患者胰島素抵抗的重要原因。胰島素抵抗綜合征的概念和分型問題15-16：何謂胰島素抵抗綜合征？和代謝綜合征的區(qū)別？胰島素抵抗引起的臨床綜合征稱為胰島素抵抗綜合征。胰島素抵抗綜合征具有高度異質(zhì)性，包含兩個臨床類別：一是由X綜合征演變而來，為代謝綜合征的同義詞，也稱為Reaven綜合征，系特定遺傳易感性基礎上由不良生活方式所誘發(fā)，但確切病因未明；另一病因相對明確，由胰島素受體信號通路中重要信號分子基因突變、脂肪組織發(fā)育不良相關基因突變及胰島素受體抗體等所致，此類胰島素抵抗綜合征多較嚴重。胰島素抵抗綜合征和代謝綜合征有一定區(qū)別。首先，胰島素抵抗綜合征包含兩個臨床類別：由特定遺傳易感性及不良生活方式所誘發(fā)的胰島素抵抗綜合征和遺傳性及胰島素受體抗體所致胰島素抵抗綜合征，只有前者和代謝綜合征被視為同義詞。其次，即使是前者，和代謝綜合征也有區(qū)別：胰島素抵抗綜合征概念相對模糊，沒有明確的診斷標準，而代謝綜合征有相對明確的診斷標準。此外，代謝綜合征的組分較少，而胰島素抵抗綜合征的組分較多，其中很多并不是代謝綜合征的組分，如PCOS、NAFLD、睡眠呼吸暫停綜合征是胰島素抵抗綜合征的組分但不是代謝綜合征的組分。問題17-18：何謂遺傳性、A型胰島素抵抗綜合征？由基因突變或染色體異常引起的胰島素抵抗綜合征稱為遺傳性胰島素抵抗綜合征。引起遺傳性胰島素抵抗綜合征的基因突變分為胰島素信號通路的基因突變及非胰島素信號通路的基因突變兩類，前者包括胰島素受體基因突變、PI3K基因突變、AKT2基因突變等，后者包括MC4R基因突變、POMC基因突變、瘦素基因突變、瘦素受體基因突變等。引起胰島素抵抗的染色體異常疾病常見的有Down綜合征、Turner綜合征、Klinefelter綜合征、Prader-Willi綜合征等。A型胰島素抵抗綜合征由胰島素受體基因突變所致。胰島素受體基因突變除引起A型胰島素抵抗綜合征外，還可導致Donohue綜合征和Rabson-Mendenhall綜合征。Donohue綜合征即以前所稱矮妖精貌綜合征，由胰島素受體基因的純合突變所致，臨床表現(xiàn)最重，除嚴重的高胰島素血癥外還伴其他發(fā)育異常、脂肪營養(yǎng)不良、矮小、多毛和黑棘皮病，多在3歲內(nèi)夭折。Rabson-Mendenhall綜合征系胰島素受體基因復合雜合突變所致，也有特殊面容、皮下脂肪減少、牙發(fā)育異常、多毛、黑棘皮等表現(xiàn)，但輕于Donohue綜合征，絕大多數(shù)患者可存活到青春期。A型胰島素抵抗綜合征由胰島素受體基因雜合突變所致，表現(xiàn)最輕，患者多為女性，常伴多毛、黑棘皮和PCOS。問題19-20：何謂B型、C型胰島素抵抗綜合征？胰島素受體自身抗體引起的胰島素抵抗綜合征稱為B型胰島素抵抗綜合征。該綜合征除有高血糖外，常有嚴重的高胰島素血癥、黑棘皮、高雄激素表現(xiàn)，并可伴有其他自身免疫性疾病，部分患者還存在低血糖?？挂葝u素受體抗體陽性是確診該病的依據(jù)。C型胰島素抵抗綜合征一般指胰島素抵抗合并黑棘皮和高雄激素，也稱為高雄激素-胰島素抵抗-黑棘皮綜合征。C型胰島素抵抗綜合征與A型胰島素抵抗綜合征有相似之處，但也有不同。C型胰島素抵抗綜合征患者一般有肥胖（A型一般無肥胖），且胰島素受體基因無突變。有人認為，C型胰島素抵抗綜合征系胰島素受體后缺陷所致。也有學者將C型胰島素抵抗綜合征歸入A型胰島素抵抗綜合征。此外，最近陳適等報道一種新的胰島素自身免疫綜合征，有嚴重胰島素抵抗，無低血糖，他們將這種非低血糖型胰島素自身免疫綜合征命名為C型胰島素抵抗綜合征。問題21-22：何謂胰島素受體??？皮下胰島素抵抗綜合征？胰島素受體病指的是胰島素受體基因突變或胰島素受體自身抗體引起的胰島素抵抗綜合征，前者屬于遺傳性胰島素抵抗綜合征，后者即B型胰島素抵抗綜合征。對皮下注射的胰島素抵抗但對靜脈注射的胰島素反應正常稱為皮下胰島素抵抗綜合征（SIRS）。SIRS的發(fā)生機制有兩種：皮下組織胰島素降解增加和胰島素從皮下組織轉(zhuǎn)運到血循環(huán)障礙。皮下注射胰島素不能使循環(huán)胰島素水平升高是皮下胰島素抵抗綜合征的重要特點。胰島素抵抗的評估問題23-24：哪些患者需要評估胰島素抵抗？方法有哪些？超重/肥胖、糖尿病、高血壓、ASCVD、NAFLD、PCOS、睡眠呼吸暫停綜合征等患者常伴有胰島素抵抗，這些患者應評估胰島素抵抗并根據(jù)評估結(jié)果給予相關處理。胰島素抵抗的評估方法有很多種，概括起來有以下幾類。（1）簡易人體測量學指標：如體重、體重指數(shù)、腰圍、腰臀比等。（2）胰島素劑量和循環(huán)胰島素水平。（3）直接測定法：包括高胰島素正糖鉗夾技術（HEC）和胰島素抑制試驗（IST）。（4）間接測定法：如頻繁采血靜脈葡萄糖耐量試驗的微小模型分析（FSIVGTT）。（5）簡易替代指數(shù)：分為源于空腹穩(wěn)態(tài)的替代指數(shù)和源于動態(tài)試驗的替代指數(shù)兩類，前者包括穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、定量胰島素敏感性檢測指數(shù)（QUICKI）、Bennett胰島素敏感性指數(shù)（ISI）、李光偉指數(shù)、空腹胰島素倒數(shù)等，后者包括Matsuda指數(shù)、Stumvoll指數(shù)、Gutt指數(shù)等。直接測定法、間接測定法和簡易替代指數(shù)的計算方法和優(yōu)缺點參見《胰島素抵抗評估方法和應用的專家指導意見》。問題25：如何用胰島素劑量和血胰島素水平反映胰島素抵抗程度？胰島素抵抗程度一般嚴重極度空腹胰島素水平（mU/L）20~70>70>70OGTT胰島素峰值（mU/L）150~350>350>350胰島素劑量U/(kg·d)1~22~3>3日胰島素總量（U）<200200~300>300U空腹血胰島素>30mU/L可以作為遺傳性胰島素抵抗綜合征和B型胰島素抵抗綜合征的診斷依據(jù)之一。1mU/L=6.00pmol/L問題26：怎樣選擇胰島素抵抗評估指標？可根據(jù)使用目的、使用場景和條件選擇胰島素抵抗評估指標。在日常臨床工作中，可用簡易人體測量學指標、胰島素劑量和循環(huán)胰島素水平粗略判斷患者是否有胰島素抵抗及抵抗程度。在大樣本臨床研究（尤其是流行病學研究）中，可選擇簡易替代指數(shù)，如HOMA-IR等。有鉗夾試驗設備的單位如果要精確評估胰島素抵抗程度可采用HEC。如果要精確測定胰島素敏感性又沒有鉗夾試驗的設備，可采用FSIVGTT。值得注意的是，臨床上懷疑由胰島素抗體引起的胰島素抵抗時，最好能檢測血漿游離胰島素和總胰島素水平，因為血中胰島素抗體可能會嚴重干擾臨床常規(guī)采用的胰島素免疫測定方法（尤其是雙抗體夾心免疫測定）的檢測結(jié)果。胰島素抵抗的管理策略問題27：管理胰島素抵抗的策略有哪些？如何選擇？胰島素抵抗的管理策略包括3個方面：生活方式干預、藥物治療和代謝手術。生活方式干預包括健康膳食、增加運動、消除精神應激、戒煙、限酒、保持正常的睡眠、補充礦物質(zhì)和微量元素等，是最常用也是最基本的管理措施，適用于所有人，應貫穿于整個管理過程的始終。藥物治療只適合部分人群。藥物治療改善胰島素抵抗的機制有3方面：直接作用（部分藥物有直接改善胰島素抵抗的作用）；通過控制高血糖間接改善胰島素抵抗；通過減重間接改善胰島素抵抗。由于目前用于治療胰島素抵抗藥物的適應證多數(shù)為T2DM，因此藥物治療通常適用于有T2DM的胰島素抵抗患者。對于沒有糖尿病的肥胖胰島素抵抗患者，如生活方式干預不能有效改善肥胖和胰島素抵抗，可考慮使用減重藥物。代謝手術主要用于生活方式干預和藥物治療均不能獲得滿意效果的較嚴重肥胖者，手術宜在經(jīng)驗豐富的多學科合作團隊中開展。術前應充分評估手術的風險和獲益，術后應定期隨訪，給患者必要的健康指導及營養(yǎng)評估。問題28：如何調(diào)整膳食以改善胰島素抵抗？膳食控制可改善胰島素抵抗。嚴格的膳食控制［體重減輕（17.8±1.2）%］可顯著改善肝臟、骨骼肌和脂肪組織胰島素敏感性，且作用與胃旁路手術無差異。膳食總熱卡、膳食成分及進食時間均影響胰島素敏感性。每日熱卡減少11.9%可顯著改善胰島素抵抗。建議胰島素抵抗患者每日熱卡減少12%以上（消瘦者除外），超重/肥胖的胰島素抵抗者建議每日熱卡減少20%~30%以使體重降低5%以上。不飽和脂肪有一定的減輕胰島素抵抗的作用。建議將膳食飽和脂肪所占熱卡控制到總熱卡的10%以下，嚴格控制反式脂肪的攝入，減少動物來源的飽和脂肪，并適當增加多不飽和脂肪酸。單糖、二糖及升糖指數(shù)高的碳水化合物刺激胰島素分泌，誘發(fā)高胰島素血癥及肥胖，促進胰島素抵抗。建議胰島素抵抗者將碳水化合物控制到總熱卡的50%左右，其中全谷類至少占總碳水化合物的一半，嚴格控制單糖（尤其是果糖）和二糖的攝入，減少高升糖指數(shù)食物。極低碳水化合物膳食或生酮膳食的長期安全性尚不清楚，故不推薦肥胖的胰島素抵抗者長期采用該膳食模式。動物蛋白通過刺激胰高糖素分泌而誘發(fā)胰島素抵抗，而植物蛋白則減輕胰島素抵抗。建議膳食蛋白所提供的熱卡占總熱卡的15%~20%，并適當增加植物蛋白占比（腎功能不全者除外）。補充膳食纖維可顯著改善外周胰島素抵抗，建議成人每日補充15g膳食纖維或?qū)⑸攀忱w維攝入量增加到35g/d。減熱卡減碳水減飽和脂肪減動物蛋白低GI減重問題29：間歇性禁食較單純熱卡控制更有效改善胰島素抵抗嗎？間歇性禁食是常用的減重、改善胰島素抵抗的方法，包括隔日禁食（ADF）、5∶2膳食和限時進食（TRE）3種。間歇性禁食是否較單純熱卡控制更有效改善胰島素抵抗，不同研究的結(jié)果存在差異。Harvie等的研究顯示，短期5∶2膳食較單純熱卡控制能更有效改善胰島素抵抗。Trepanowski等的研究顯示，ADF的減重、改善胰島素抵抗作用與單純熱卡控制相當。最近張惠杰等在中國人群的研究顯示，熱卡控制不論是否聯(lián)合TRE都能夠有效降低體重、改善胰島素抵抗，但通過TRE控制熱卡并不優(yōu)于單純熱卡控制。問題30：運動能改善胰島素抵抗嗎？運動可以提高胰島素敏感性。有氧運動是最常見的運動形式，建議胰島素抵抗患者保持每周至少150min（每周運動5d，每次30min）中等強度（50%~70%最大心率）的有氧運動，如步行、慢跑、打太極拳、騎自行車、跳健身舞、做韻律操等。抗阻運動（如舉啞鈴、做仰臥起坐及俯臥撐、負重深蹲、臀橋等）不僅可改善胰島素抵抗，還能增加肌肉含量和骨密度，可與有氧運動聯(lián)合。無氧運動改善胰島素抵抗是否優(yōu)于有氧運動，尚無定論。近年的研究表明，高強度間歇性運動可有效改善胰島素敏感性。運動宜在專業(yè)人員指導下進行，視身體狀態(tài)選擇合理的運動方式。有心腦血管疾病的老年人應避免高強度劇烈運動，有低血糖風險的患者應注意防范運動誘導的低血糖。問題31：二甲雙胍能改善胰島素抵抗嗎？Cusi等基于鉗夾試驗的臨床研究顯示，與安慰劑相比，二甲雙胍可降低T2DM患者HGP約17%（P<0.01），但葡萄糖消除速率沒有差異。Karlsson等也發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍不增加新診T2DM患者胰島素介導的全身葡萄糖攝取和骨骼肌葡萄糖攝取。目前認為二甲雙胍改善胰島素抵抗的作用主要發(fā)生在肝臟，對外周胰島素抵抗的作用較弱。二甲雙胍具有良好的藥物可及性，價格低廉，不良反應少，并能改善多重心血管危險因素。對于合并T2DM的胰島素抵抗患者建議給予二甲雙胍治療。二甲雙胍也可用于治療PCOS的胰島素抵抗。問題32：噻唑烷二酮類對胰島素抵抗的治療價值如何？噻唑烷二酮類（TZD）藥物是經(jīng)典的胰島素增敏劑，通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）γ而發(fā)揮作用。目前使用的TZD有吡格列酮和羅格列酮。TZD既減輕肝臟胰島素抵抗，又改善外周胰島素抵抗。TZD改善胰島素抵抗的作用強于二甲雙胍，其與二甲雙胍聯(lián)合的作用優(yōu)于單用TZD。李光偉等在中國人群的研究顯示，吡格列酮治療16周可使T2DM患者的GIR從5.0mg·kg-1·min-1升高到7.1mg·kg-1·min-1。卒中后胰島素抵抗干預研究顯示，吡格列酮不僅可改善胰島素抵抗（HOMA-IR下降24%），還能降低卒中和心肌梗死風險。吡格列酮還可顯著改善非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的胰島素抵抗，并能延緩肝纖維化的進展。Bril等［72］的研究顯示，吡格列酮對合并T2DM的NASH患者的作用強于不合并T2DM者。TZD有水鈉潴留、增加容量負荷等不良反應，需掌握好適應證和禁忌證。TZD也可用于治療PCOS的胰島素抵抗，但用藥期間需避免妊娠。問題33：PPAR泛激動劑對胰島素抵抗的治療價值如何？PPAR有α、β/δ、γ3種亞型，對3種亞型都有不同程度激動作用的激動劑稱為PPAR泛激動劑。西格列他鈉（chiglitazar）為全球首個獲批的PPAR泛激動劑，該藥為PPARγ全激動劑，為PPARα和PPARβ/δ部分激動劑。賈偉平等的研究顯示，西格列他鈉降低T2DM患者的空腹血漿胰島素濃度、HOMA-IR效果優(yōu)于西格列汀，降低血漿游離脂肪酸水平與西格列汀相當。呂肖鋒等的研究顯示，西格列他鈉治療可使T2DM患者的HOMA-IR值下降1.4~2.3，與吡格列酮的作用相當；糖化血紅蛋白降幅也與吡格列酮相當，并有降低甘油三酯的作用（可能與激活PPARα有關）。伴胰島素抵抗的T2DM患者在生活方式干預和二甲雙胍治療的基礎上如血糖不達標，在沒有禁忌證的情況下可以聯(lián)合PPAR泛激動劑。問題34：胰高糖素樣肽-1受體激動劑能改善胰島素抵抗嗎？目前常用的胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）如利拉魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽等皆可增加胰島素敏感性。Jinnouchi等發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽治療4周可使GIR從（5.51±2.33）mg·kg-1·min-1顯著增加到（7.64±1.81）mg·kg-1·min-1。Mari等的研究顯示，度拉糖肽和二甲雙胍都能改善Matsuda指數(shù)，但度拉糖肽的作用弱于二甲雙胍。司美格魯肽治療T2DM可持續(xù)性研究顯示，司美格魯肽0.5mg/周可使HOMA-IR降低27.3%~36.0%，1.0mg/周可使HOMA-IR降低32.4%~45.9，且胰島素抵抗的改善主要得益于其減重作用。部分GLP-1RA可降低T2DM患者腦卒中風險。問題35：鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑能改善胰島素抵抗嗎？鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT2i）通過促進尿糖排泄改善葡萄糖毒性而增加胰島素敏感性，但可升高胰高糖素而增加HGP。Merovci等用HEC評估了達格列凈對胰島素敏感性的影響，結(jié)果顯示達格列凈治療2周使胰島素刺激的葡萄糖消除速度增加了17%（P<0.05），但肝臟胰島素抵抗指數(shù)無顯著性變化。Mudaliar等發(fā)現(xiàn)，達格列凈治療組（12周）葡萄糖消除速度較安慰劑組增加19.7%（P=0.0059）。Goto等用HEC法評估了恩格列凈對胰島素敏感性的影響，結(jié)果顯示