獸藥GMP驗收中常見缺陷項目和整改材料有關問題-4號講課陳秀霞

獸藥GMP檢查常見缺陷項目和整改材料有關問題

山東省畜牧獸醫(yī)局醫(yī)政藥政處陳秀霞《獸藥管理條例》-2004.11.01《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》-2002.06.19

《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查驗收辦法》（農(nóng)業(yè)部1427號公告）-2010.09.01《獸藥GMP檢查驗收評定標準》-2010.10.01一、機構與人員1、培訓中藥相關培訓未對中藥飲片驗收人員進行中藥專業(yè)知識培訓，不具備3年以上相關檢驗經(jīng)驗。（無相關中醫(yī)藥學學歷）（不具備中藥鑒別技能）針對性崗位培訓各類人員進行了培訓和考核，但崗位技術培訓無針對性，培訓效果未達到要求。（未能對生產(chǎn)、檢驗人員進行針對性崗位培訓）（進入潔凈區(qū)的工作人員（維修、輔助人員）微生物學基礎知識培訓未達到要求）（從事原料藥生產(chǎn)的工作人員未接受原料藥生產(chǎn)特定操作的有關培訓）（人員的現(xiàn)場考核結(jié)果應符合要求）培訓計劃未制定人員長期培訓計劃。培訓記錄生產(chǎn)等崗位各類人員無培訓考核記錄。2、其他質(zhì)量管理部門負責人學歷不符合要求，質(zhì)量檢驗負責人任命未在省級獸藥監(jiān)察所備案。二、廠房與設施1、車間不得放置與生產(chǎn)無關的設施、物料生產(chǎn)車間（口服溶液劑理瓶間）放置與生產(chǎn)無關的設備（洗瓶機）。粉散劑車間混合間放置與生產(chǎn)無關的臥式混合機。除塵設施片劑車間的壓片工序無除塵設施。固體制劑車間無防止塵埃產(chǎn)生和擴散的有效措施。中藥前處理粉碎車間狹小、密閉，噪音較大。粉劑/散劑/預混劑車間粉碎、分裝的捕塵設施高度不符合要求。缺少相關功能設施消毒劑（液體）/殺蟲劑（液體）車間缺少稱量間。消毒劑車間配液間缺少排風設施。潔凈室和廠區(qū)內(nèi)無應急照明設施。中藥制劑生產(chǎn)過程中中藥材直接接觸地面。中藥提取車間缺少物料提升設施。潔凈室潔凈室空氣檢測頻次與規(guī)定不一致（無菌檢驗室無潔凈度檢測記錄）。三十萬級潔凈車間潔具材質(zhì)不符合規(guī)定。無菌生產(chǎn)所需物料未經(jīng)傳遞窗的無菌處理。與獸藥直接接觸的惰性氣體未經(jīng)凈化處理。人流、物流相關問題萬級潔凈區(qū)內(nèi)缺少潔具清洗存放間，水針劑灌封間和配液間直接和緩沖間相通，萬級更衣間未設置緩沖間。十萬級潔凈區(qū)內(nèi)缺少器具和潔具清洗間，水針劑灌封間人員入口與緩沖間相通，粉、散劑車間混合間分別與外走廊和陰涼庫相通。102發(fā)酵車間種子滅菌后進入無菌間的路線與人員進出路線為同一出入口，301合成車間的外包裝材料與成品的出入口未分開設置。2、廠房生產(chǎn)廠房缺少防止鼠類和其他動物進入的設施。凈選藥材的廠房無揀選工作臺。危險品倉庫未安裝防爆開關、安全門開啟方向不正確。企業(yè)未取得相關管理部門核發(fā)的消防合格證。生產(chǎn)用燃氣等氣體的存放無相關安全設施。3、倉庫固體原料和液體原料未分庫儲存、倉庫的溫濕度控制不符合物料儲存要求、缺少中藥藥材陰涼庫。原輔料倉儲面積較小。倉儲區(qū)無溫、濕度控制措施（倉儲區(qū)缺少溫濕度監(jiān)測記錄）。成品庫和包材庫面積與生產(chǎn)規(guī)模不適應。4、檢驗室天平室缺少溫濕度控制設備。三、設備1、與生產(chǎn)相適應的設備口服溶液劑配液罐液位計的設計和安裝不符合生產(chǎn)要求。中藥粉碎機與實際生產(chǎn)不適應，缺少霉菌培養(yǎng)箱。缺紅外分光光度計檢測儀器。注射液滅菌柜容量與生產(chǎn)批量不相適應。最終滅菌大容量非靜脈注射劑生產(chǎn)線缺少西林瓶干燥滅菌設備。粉劑混合機出料口密封性能達不到要求。水處理的安裝及其配套設施的安裝不能確保供水達到設定的質(zhì)量標準。2、設備維護和保養(yǎng)生產(chǎn)和檢驗設備無維護保養(yǎng)記錄。生產(chǎn)設備未做到定期維修保養(yǎng)。生產(chǎn)設備保養(yǎng)記錄不及時，檢驗設備使用、維修保養(yǎng)記錄不原始，顯微鏡的保養(yǎng)不符合規(guī)定。部分檢驗儀器如：藥物熔點儀（干燥箱、馬福爐、真空干燥箱、抗生素效價測定儀、十萬分之一分析天平、高效液相色譜儀）未按規(guī)定進行校驗。片劑車間烘干機溫度不受控制，粉劑/散劑/預混劑/片劑/顆粒劑車間的溫濕度控制超出范圍。壓片機及內(nèi)包車間的包裝臺面不易清潔，中藥粉碎機漏斗表面不清潔。無菌操作臺檢查記錄不完整。3、設備驗證干熱和濕熱滅菌設備驗證不符合要求。4、設備檔案塵埃粒子計數(shù)器檔案缺少說明書。儀器設備檔案缺少驗證記錄。粉劑混合機清潔規(guī)程不符合要求，設備檔案內(nèi)容不全。生產(chǎn)設備無明顯狀態(tài)標志、無菌干燥設備進風口無過濾裝置，生產(chǎn)設備的檔案不全。粉碎機檔案內(nèi)容缺少安裝位置及施工圖、事故記錄表格。紫外/可見分光光度計檔案內(nèi)容不全，無維護保養(yǎng)記錄。5、設備狀態(tài)、標識生產(chǎn)車間設備狀態(tài)、清潔狀態(tài)、容器具清潔狀態(tài)標識不清晰。203提取車間與設備連接的部分固定管道未標明內(nèi)容物名稱及流向。四、物料1、標識購進中藥飲片記錄不詳細，且中藥飲片外包裝未標明數(shù)量、產(chǎn)地、采收加工日期，中藥如王不留行等外包裝的標示不全。購進的中藥飲片記錄無產(chǎn)地、來源。2、記錄物料復驗管理制度不規(guī)范，物料檢驗規(guī)程中偏差規(guī)定不正確。物料的領用及發(fā)放不規(guī)范。3、保存易燃易爆倉庫中固體與液體物料沒有分開。毒性藥材（鉤吻）未按規(guī)定專柜或?qū)毂９堋Υ?，且無投料監(jiān)控記錄。顆粒劑車間無標簽存放柜?！胞}酸環(huán)丙沙星可溶性粉”未按照規(guī)定條件貯存。未制定生產(chǎn)用主要原輔料存貯期限。4、供應商評估化藥原料供應商評估方式不合理。供應商如中藥飲片供應商評估不夠細致。輔料（食用級葡萄糖）采購未從符合條件的單位購進。五、衛(wèi)生1、清潔規(guī)程潔凈廠房和生產(chǎn)設備的清潔規(guī)程未制定詳細的清潔方法。10萬級潔凈工作服清洗、消毒和傳遞規(guī)程不符合衛(wèi)生要求?？诜芤簞┡湟汗藓头凵￢型混合機的清潔規(guī)程未規(guī)定具體的方法、程序。清潔工具、生產(chǎn)用容器具的清潔規(guī)程可操作性不強。中藥粉碎間無相關清潔規(guī)程。設備（混合機）清潔規(guī)程不完善。最終滅菌小容量注射劑濃配罐清潔規(guī)程內(nèi)容不完善。2、潔凈區(qū)相關萬級與十萬級潔凈區(qū)工作鞋顏色易混淆。注射劑生產(chǎn)車間設備清潔使用的消毒劑未定期更換，未規(guī)定消毒劑的更換時間。十萬級服裝清洗、消毒間隔時間不符合文件規(guī)定未定期對潔凈區(qū)進行消毒，消毒劑未定期進行更換。3、其他部分獸藥生產(chǎn)人員未建立健康檔案。未建立員工主動報告身體不適應生產(chǎn)情況的制度。更衣間無回收臟衣桶。預混劑車間工作鞋未放入規(guī)定的生產(chǎn)區(qū)域。六、驗證1、驗證目的：配液罐和V型混合機驗證目的不明確，未制定可接受標準，驗證記錄不完整。最終滅菌小容量注射劑工藝規(guī)程驗證目的不明確，驗證方案的內(nèi)容未包括燈檢、印字和包裝生產(chǎn)工序。企業(yè)未制定驗證總計劃；配液罐和V型混合機的驗證目的不明確。熱風循環(huán)烘箱、洗烘灌封連動機組驗證內(nèi)容目的不明確；最終滅菌小容量產(chǎn)品的工藝驗證未能按照驗證方案內(nèi)容對燈檢、印字和包裝生產(chǎn)工序進行驗證。2、驗證方案驗證方案和驗證報告內(nèi)容不完善、驗證目的不明確。未按照驗證程序和方案進行相應的記錄，混合設備清潔驗證方案和驗證目的不一致。化藥混合機的清潔驗證方案和記錄不符合要求。3、驗證內(nèi)容百級區(qū)環(huán)境驗證、DMH-2型對開門滅菌烘箱、濕熱滅菌柜缺細菌內(nèi)毒素驗證內(nèi)容。

最終滅菌小容量注射劑濃配罐性能驗證方案內(nèi)容不符合要求。SYH-400型混合機性能驗證內(nèi)容不合理。熱風循環(huán)烘箱、洗烘灌封連動機組驗證內(nèi)容目的不明確；最終滅菌小容量產(chǎn)品的工藝驗證未能按照驗證方案內(nèi)容對燈檢、印字和包裝生產(chǎn)工序進行驗證。4、驗證報告驗證報告中未對數(shù)據(jù)進行分析。查閱生產(chǎn)設備清潔驗證報告，缺少原始檢驗數(shù)據(jù)。5、再驗證V-500型混合機未按照規(guī)定周期進行再驗證。七、文件1、文件管理制度生產(chǎn)過程質(zhì)量控制點監(jiān)測管理制度（編號PR-017）和分析儀器設備維修、保養(yǎng)、管理制度（編號QC-025）不適應生產(chǎn)實際的需要。生產(chǎn)管理文件未包括所有批準文號產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法等。生產(chǎn)管理文件中未包括所有批準文號產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法和標準操作規(guī)程。2、工藝規(guī)程煙酸諾氟沙星溶液生產(chǎn)工藝規(guī)程與生產(chǎn)實際不一致。檢驗操作規(guī)程可操作性差。雙黃連口服液、三子散的生產(chǎn)工藝規(guī)程未按規(guī)定制定質(zhì)量控制點。口服溶液劑配液罐和粉散劑V型混合機的標準操作規(guī)程可操作性差。產(chǎn)品工藝規(guī)程和內(nèi)控質(zhì)量標準內(nèi)容不全。液體定量灌裝機操作規(guī)程內(nèi)容不符合規(guī)定。麻杏石甘散生產(chǎn)工藝規(guī)程不符合要求。缺少工藝用水制造規(guī)程。3、崗位操作法環(huán)境控制含塵濃度檢測不符合規(guī)定。原料內(nèi)控質(zhì)量標準檢測項目不全?；幵纤幖翱股爻善返膬?nèi)控質(zhì)量標準不符合文件要求，菌檢、微生物效價、液相測定等記錄不可追溯。二氯異氰尿酸鈉煙熏劑的批生產(chǎn)記錄中未計算分裝偏差和包裝偏差；鹽酸左旋咪唑粉等批檢驗記錄中干燥失重未作恒重測定。生物效價測定用菌種不全。半成品內(nèi)控質(zhì)量標準無“干燥失重”檢查項目?！叭樗嶂Z氟沙星可溶性粉”半成品內(nèi)控質(zhì)量標準中無含量測定限度。4、記錄檢驗記錄內(nèi)容不規(guī)范。批生產(chǎn)記錄（如乳酸環(huán)丙沙星注射液）不完整，批檢驗記錄書寫和修改不規(guī)范。批檢驗記錄內(nèi)容不全，如恩諾沙星溶液無微生物限度檢查等原始記錄。批生產(chǎn)記錄中工藝查證及清場內(nèi)容不符合規(guī)定。三維運動混合機和CHJ-300V型混合機生產(chǎn)記錄內(nèi)容不符合要求。恩諾沙星口服液檢驗報告無微生物檢測值，最終滅菌小容量注射劑無菌檢查取樣量未按照現(xiàn)行標準取樣，土霉素注射液原始檢驗記錄未注明規(guī)格。批生產(chǎn)記錄指令缺少某一試劑。八、生產(chǎn)管理1、生產(chǎn)前工藝規(guī)程制定不全，缺少不同級別菌檢含塵濃度測試要求。沒有規(guī)定無菌獸藥的藥液從配制到滅菌的時間間隔。小容量注射液批號劃分不符合要求。未能定期對純化水進行全項檢驗/純化水（注射用水）未進行全項檢驗。制水工段未定時檢驗水質(zhì)，無檢驗水質(zhì)記錄。未制定獸藥工藝查證制度。產(chǎn)品批包裝記錄內(nèi)容未包括標簽領用、使用和銷毀記錄。3、生產(chǎn)后清場合格證填寫不完整，無產(chǎn)品名稱、批號、清場有效期。2、生產(chǎn)中未及時填寫批生產(chǎn)記錄，物料平衡計算不規(guī)范。碘酊半成品質(zhì)量控制要點不正確；稀戊二醛溶液半成品生產(chǎn)記錄中規(guī)定的pH值與檢驗報告不符。諾氟沙星溶液、稀戊二醛溶液、四味穿心蓮散等批生產(chǎn)記錄更改不符合規(guī)定；諾氟沙星溶液半成品檢測中微生物限度檢測不真實。小容量注射劑分裝崗位未按時檢查裝量并記錄。生產(chǎn)中未進行物料平衡檢查。生產(chǎn)操作間及生產(chǎn)設備、容器無所生產(chǎn)的產(chǎn)品名稱、批號、數(shù)量等狀態(tài)標識。生產(chǎn)中容器具無所生產(chǎn)產(chǎn)品名稱、批號、數(shù)量及狀態(tài)標志。批生產(chǎn)記錄中缺中間體檢驗報告并未進行標簽的平衡檢查。九、質(zhì)量管理1、質(zhì)檢人員檢驗人員數(shù)量不符合要求。2、質(zhì)量管理責任質(zhì)量管理部門未能制定企業(yè)質(zhì)量責任制。未按規(guī)定對氟苯尼考（鹽酸林可霉素、苯扎溴銨、酒石酸泰樂菌素、硫氰酸紅霉素、環(huán)丙氨嗪）原料供應商進行質(zhì)量評估。未按規(guī)定對硫氰酸紅霉素、環(huán)丙氨嗪原料供應商進行質(zhì)量評估。主要物料供應商的質(zhì)量體系評估工作，以及評估報告不完善。物料供應商評估報告內(nèi)容不完整，缺少小料檢驗。標準品、對照品無臺賬，檢驗菌種無傳代記錄（標準品、對照品管理臺帳不詳細）。硫酸安普霉素可溶性粉質(zhì)量穩(wěn)定性考察檢驗工作不符合規(guī)定。對照品無臺賬，過期的對照品無處理記錄。產(chǎn)品質(zhì)量檔案、物料供應商評估檔案不完整。質(zhì)量管理部門未按要求制定全部批準文號產(chǎn)品質(zhì)量標準和檢驗操作規(guī)程。檢驗用試劑管理不規(guī)范。質(zhì)量管理部門沒有定期對潔凈室進行監(jiān)測。未定期進行留樣觀察，留樣記錄不完整。3、批檢驗記錄產(chǎn)品質(zhì)量檔案內(nèi)容不全；硫酸新霉素可溶性粉和甲磺酸培氟沙星可溶性粉等批檢驗記錄不規(guī)范。原始檢驗記錄未進行有效數(shù)字處理。檢驗記錄不規(guī)范，有關物質(zhì)檢測無過程記錄，有效數(shù)據(jù)未處理。批檢驗原始記錄數(shù)據(jù)不完整，數(shù)據(jù)修改不規(guī)范。產(chǎn)品穩(wěn)定性無記錄。檢驗記錄中無中藥顯微鑒別圖譜，有效數(shù)字修約不規(guī)范。十、產(chǎn)品銷售與收回1、銷售記錄銷售記錄不符合要求，未按品種歸類。銷售記錄內(nèi)容不全（品名、劑型、批號、規(guī)格、數(shù)量、收貨單位和地址、發(fā)貨日期）。2、產(chǎn)品收回缺少因內(nèi)在質(zhì)量原因退貨和收回的獸藥應在質(zhì)量管理部門