嗜酸性肉芽腫性血管炎新視野

嗜酸性肉芽腫性血管炎新視野如何從難治性哮喘人群中鑒別嗜酸性肉芽腫性血管炎啟蒙病例（哮喘到診斷EGPA）女，40歲，支氣管哮喘６年，使用“舒利迭”吸入、間斷口服強的松，但仍反復發(fā)作；間斷發(fā)熱、四肢乏力半年。外周血：EOS58%、誘導痰：EOS37%，灌洗液：EOS32.5%骨髓：嗜酸粒細胞增多。總IgE:

1484

kU/L胸部CT：兩肺多發(fā)炎癥?副鼻竇CT：左側上頜竇炎癥，

雙側篩竇炎癥肌電圖：多發(fā)性周圍神

經(jīng)重度損害支氣管粘膜活檢及TBLB大劑量糖皮質激素及免疫抑制劑治療后治療前治療后近況內容提要1---2

4EGPA：定義及其流行病學哮喘與EGPAEGPA治療與展望

3如何從難治性哮喘人群中鑒別EGPA

嗜酸性肉芽腫性血管炎

（EosinophilicGranulomatosisWithPolyangiitis，EGPA）以往被稱為Churg-Strauss綜合征、變應性肉芽腫性血管炎。2012年，被EULAR更名為嗜酸性肉芽腫性血管炎。它是臨床少見病，但有致命性，累及小動脈的系統(tǒng)性血管炎——ANCA相關性血管炎病變累可及全身多個系統(tǒng)及器官，如呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、消化系統(tǒng)、心臟、腎臟及關節(jié)肌肉等。EGPA發(fā)病高峰年齡為30～40歲，男女均可患病。其病因不明，但與過敏及變態(tài)反應性疾病相關性很強,幾乎每個病人在病程中都有哮喘的出現(xiàn)。嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）少見病，但有致命性患病率——10.7～14/每百萬人累及小動脈的系統(tǒng)性血管炎——ANCA相關性血管炎與呼吸道過敏性疾病密切相關的綜合征典型三聯(lián)征①呼吸道過敏：有過敏性鼻炎、鼻息肉和哮喘等.EGPA發(fā)病高峰年齡為30～40歲，男女均可患病。其病因不明，但與過敏及變態(tài)反應性疾病相關性很強,幾乎每個病人在病程中都有哮喘的出現(xiàn)。②血Eos增多③組織內Eos浸潤：表現(xiàn)為一過性肺浸潤及胃腸炎病理特點——小動脈活檢是診斷的“金標準”壞死性血管炎、組織中有Eos浸潤、血管外肉芽腫形成發(fā)病機制AutoimmunRev.2015;14(4):341-8.

病因不明，最重要的致病機制★Eos浸潤：傳統(tǒng)上認為由Th2介導——誘導Eos浸潤Th2相關的細胞因子

IL-4、IL-5和IL-13升★Eos活化并浸潤組織★ANCA相關的內皮細胞損傷1951年美國病理學家JacobChurg和LotteStrauss首先報道13例患者（11例死亡）Churg-Strauss綜合征（CSS）、變應性肉芽腫性血管炎1994年ChapelHill國際共識會議定義：一種累及呼吸道的高嗜酸性粒細胞和肉芽腫性炎癥以及累及中等大小血管的壞死性血管炎伴有哮喘和嗜酸性粒細胞增多癥該定義的每一項對診斷均有幫助，但沒有一個特點是特異并非所有患者均具備上述特點2012年ChapelHill會議更名為：嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EosinophilicGranulomatosiswithPolyangiitis,EGPA）嗜酸性肉芽腫性血管炎名稱和定義的變更壞死性血管炎組織中有Eos炎癥血管外肉芽腫形成1951年美國病理學家JacobChurg和LotteStrauss首先報道13例患者（11例死亡）Churg-Strauss綜合征（CSS）、變應性肉芽腫性血管炎病理活檢的特點組織嗜酸性細胞浸潤血管以外的肉芽腫形成壞死性血管炎A：粘膜下小動脈中層可見包括大量嗜酸性粒細胞的炎性細胞浸潤B：血管內壁纖維素樣壞死Lancet2003;361:587-94JAllergyClinImmunol1999;104:1060–65MahrAetal,Arthritis&Rheumatology,2004,51(1):92.OrmerodASetal,InternalMedicineJournal,2008,38(11):816-823.總人群與哮喘人群中EGPA每年新發(fā)病率總人群：每年新發(fā)病率為0.5-6.8例/百萬哮喘人群：每年新發(fā)病率達64.4例/百萬人哮喘外周血Eos增多，>10%多發(fā)性單神經(jīng)炎游走性或一過性肺浸潤鼻竇/副鼻竇病變病理示血管炎伴血管外Eos浸潤

6條符合4條或以上可診斷

(敏感性:85%,特異性:99.7%)1990年ACREGPA分類標準難治性哮喘與EGPA的思考病例張**，女，44歲發(fā)作性咳嗽，氣促20月，再發(fā)1月余2013年7月2014年4月

出現(xiàn)心肌損害前

2014年4月（EOS

1%）

出現(xiàn)心肌損害后2014年7月（EOS

48%），低氧第三次我所入院時：胸悶、氣促、肺功能重度受限、心肌酶升高、心電圖異常、血氧降低ANCA(-)哮喘?EGPA?EGPA

全身型EGPA回顧追溯至無全身表現(xiàn)及初診全身型EGPA時

臨床特征(n=9例,約22%）ID性別時間點累及器官年齡(y)喘息持續(xù)時間(y)WBC(10^9/L)Eos(%)

NSE(ng/ml)CEA(ng/ml)FVC%PredFEV1%PredFEV1/FVC(%)1女無全身表現(xiàn)肺441.5----125.690.962.12初診肺、心、腎441.6716.0649.212.813.47111.188.766.072女無全身表現(xiàn)肺2028.459.389.795.593.4初診肺、心、皮膚、胃腸道2141134.819.941.5987.468.1869.93女無全身表現(xiàn)肺490.17----735865.1初診肺、心、皮膚490.337.989.912.112.41805253.14女無全身表現(xiàn)肺61310.480.1-----初診肺、皮膚6135.74016.873.2370.1135.9839.925男無全身表現(xiàn)肺54138.216.1--61.430.540.31初診肺、神經(jīng)561510.9411.27.515.7586.26050.086男無全身表現(xiàn)肺6332.90.316.475.8773.864.486.1初診肺、皮膚63312.52.119.264.5847.737.557.197男無全身表現(xiàn)肺6777.062.412.147.164.935.642.71初診肺、皮膚、胃腸道67987.117.0012.5265.739.346.268男無全身表現(xiàn)肺6487.80.219.0242.09---初診肺、皮膚6487.61.311.861.5411184.359.99男無全身表現(xiàn)肺5453.941--56.932.245.6初診肺、心540.1721.129.115.9550.3653.827.538.46內容提要1---2

4EGPA：定義及其流行病學哮喘與EGPAEGPA治療與展望

3如何從難治性哮喘人群中鑒別EGPA

研究目的：探討哮喘與EGPA的異同

重癥哮喘(n=54)嗜酸性肉芽腫性多血管炎(n=99)比較其臨床表現(xiàn)、血常規(guī)、血清總IgE、IgG、IgM、IgA、腫瘤指標、誘導痰細胞學分類、FeNO、肺功能、鼻竇及胸部影像學、組織病理活檢等資料2013年1月至2017年4月咳嗽、喘息患者（80%廣州醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，20%其他醫(yī)院）ERS/ATS2014年重癥哮喘診斷標準1990年ACR的CSS分類標準

EGPA亞組分層僅呼吸系統(tǒng)受累組(n=61)存在呼吸系統(tǒng)以外受累（全身受累組）(n=38)嗜酸性肉芽腫性多血管炎(n=99)是否*符合1990年美國風濕病協(xié)會提出CSS/EGPA分類標準6項中4項或以上即可診斷EGPA，其中僅呼吸道受累納入僅呼吸系統(tǒng)受累組，而有兩個或以上臟器受累的納入全身受累組。是否僅有呼吸系統(tǒng)受累外周血及局部EosSevereasthmaHealthypeopleXFLin，QSZeng,QLZhang,etal.2017Gird重癥哮喘及健康人胸部影像學征象centrilobularnodules（小葉中心結節(jié)）treeinbud（樹芽征）XFLin，QSZeng,QLZhang,etal.2017Gird常見EGPA胸部影像學征象常見EGPA胸部影像學征象bronchialwallthickening支氣管壁增厚multiplegroundglassopacity多發(fā)磨玻璃影bronchiectasis支氣管擴張Bronchialmucusplug支氣管粘液栓XFLin，QSZeng,QLZhang,etal.2017Gird研究結果--病理表現(xiàn)EGPA重癥哮喘研究結果--

外周血Eos與影像學征象主成份分析圖PC1主要表現(xiàn)為肺部浸潤影出現(xiàn)幾率明顯增高PC3主要表現(xiàn)為既往外周血嗜酸性粒細胞最高值明顯增高僅呼吸系統(tǒng)受累組與重癥哮喘組具有不同的臨床特征2017年國際查房:EGPA局限型存在的可能性

63

發(fā)現(xiàn)25個血清生物標記物的差異

EGPA基礎研究：尋找不同的生物標記物局限型EGPAVS.

重癥哮喘內容提要1---2

4EGPA：定義及其流行病學哮喘與EGPAEGPA治療與展望

3如何從難治性哮喘人群中鑒別EGPA重癥難治性哮人群中的EGPAChungKF,EurRespirJ2014;43:343–373.BousquetJ,JAllergyClinImmunol2010;126:926-38.難治性哮喘17.4%所有成人哮喘重癥難治性哮喘3.6-5%1.未經(jīng)治療的重癥哮喘

2.難以控制的重癥哮喘依從性差吸入技術未掌握環(huán)境因素：過敏原、吸煙嚴重合并癥不正確診斷重癥哮喘指過去一年需要指南中4–5級治療（大劑量吸入性糖皮質激素加長效吸入β2受體激動劑或白三烯調節(jié)劑或茶堿），或使用全身性激素的時間超過50%以防止變成“未控制”的哮喘，或者盡管上述治療，仍“未控制”的哮喘。EGPA？%EGPA臨床表現(xiàn)全身癥狀——可持續(xù)數(shù)月或數(shù)年發(fā)熱、乏力、全身不適、食欲缺乏、體重減輕等最常見的臨床表現(xiàn)——呼吸系統(tǒng)受累常見的初始癥狀——過敏性鼻炎常伴有反復發(fā)作的鼻旁竇炎和鼻息肉幾乎所有的患者在病程中可出現(xiàn)支氣管哮喘絕大多數(shù)先于血管炎發(fā)生，通?？稍谘苎装l(fā)生前3～8年出現(xiàn)臨床表現(xiàn)——3個階段前驅期——呼吸道過敏性疾病過敏性鼻炎鼻旁竇炎支氣管哮喘Eos升高及組織浸潤期血管炎期——不同臟器的損害3個期沒有明顯的界限，可同時出現(xiàn)哮喘、Eos升高和血管炎實驗室檢查尿常規(guī)——蛋白尿、紅細胞尿、膿尿或管型疾病活動期——ESR、CRP、IgG升高補體下降、RF陽性，ANA陰性血清IgE升高——與疾病嚴重程度相關抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）約40%ANCA陽性，多為MPO-ANCA高度疑似EGPA的患者，不能僅憑ANCA陰性排除EGPA的診斷ANCA陽性與器官系統(tǒng)受累相關腎臟受累、外周神經(jīng)病、紫癜和肺出血及經(jīng)活檢證實的血管炎2013年法國血管研究小組報道了383例EGPA患者383例EGPA患者ANCA陽性與陰性者的比較ANCA+患者發(fā)生率高體重下降ENT表現(xiàn)鼻炎、鼻竇炎/鼻息肉周圍神經(jīng)病多發(fā)性單神經(jīng)炎腎臟受累24小時蛋白尿＞0.4mgANCA-患者發(fā)生率高胸腔積液心肌病無差異哮喘發(fā)熱、肌痛、關節(jié)痛皮膚表現(xiàn)胃腸受累診斷時BVAS與預后相關的FFS，改良FFS如何從哮喘人群中早期鑒別EGPA？難治性哮喘血中Eos明顯升高（>10%）肺部陰影（細支氣管、結節(jié)影）出現(xiàn)肺外器官損害：神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、消化系統(tǒng)、心臟、腎臟及關節(jié)肌肉等患者的臨床癥狀較重，可能與氣流受限和氣管Eos炎癥有關，但與氣道高反應性無關FEV1明顯降低。氣道高反應性與輕中度哮喘患者相似，但明顯輕于重癥哮喘患者EGPA前驅期通常非常類似于變應性哮喘，但其變應原很少

實驗室檢查---EOS血常規(guī)貧血嗜酸性粒細胞計數(shù)——特征性指標常大于1.5×109/L升高程度與疾病活動度不一致糖皮質激素治療后迅速下降胸腔積液——滲出性，積液中Eos升高支氣管肺泡灌洗液——Eos比例可明顯升高糖皮質激素使用掩蓋了EOS的變化如何從哮喘人群中早期鑒別EGPA？難治性哮喘血中Eos明顯升高（>10%）肺部陰影（細支氣管、結節(jié)影）出現(xiàn)肺外器官損害：神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、消化系統(tǒng)、心臟、腎臟及關節(jié)肌肉等患者的臨床癥狀較重，可能與氣流受限和氣管Eos炎癥有關，但與氣道高反應性無關FEV1明顯降低。氣道高反應性與輕中度哮喘患者相似，但明顯輕于重癥哮喘患者EGPA前驅期通常非常類似于變應性哮喘，但其變應原很少

呼吸系統(tǒng)病變過敏性鼻炎鼻旁竇炎和鼻息肉支氣管哮喘肺部病變可發(fā)生于前驅期、血管炎期或兩期均有常見：一過性肺浸潤，很少形成空洞X線或胸部CT表現(xiàn)多樣：大葉性、間質性或結節(jié)性表現(xiàn)1/3胸腔積液、胸膜增厚肺泡出血少見早期TBLB可發(fā)現(xiàn)EGPA病理改變如何從哮喘人群中早期鑒別EGPA？難治性哮喘血中Eos明顯升高（>10%）肺部陰影（細支氣管、結節(jié)影）出現(xiàn)肺外器官損害：神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、消化系統(tǒng)、心臟、腎臟及關節(jié)肌肉等患者的臨床癥狀較重，可能與氣流受限和氣管Eos炎癥有關，但與氣道高反應性無關FEV1明顯降低。氣道高反應性與輕中度哮喘患者相似，但明顯輕于重癥哮喘患者EGPA前驅期通常非常類似于變應性哮喘，但其變應原很少

心肌炎、心內膜炎哮喘皮下結節(jié)壞死性皮膚病變過敏性鼻炎、鼻竇炎鼻息肉肺部浸潤影嗜酸性胃腸炎腎炎肌痛關節(jié)痛紫癜MPO-ANCA多神經(jīng)病哮喘患者，如果同時出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)外器官損害：EGPA?神經(jīng)系統(tǒng)皮膚消化系統(tǒng)心臟腎臟關節(jié)肌肉等皮膚受累70%可以出現(xiàn)皮膚受累常見3種皮疹紅斑丘疹性皮疹出血性皮疹：紫癜皮膚或皮下結節(jié)——最常見，對EGPA有特異性活檢見典型病理改變少見——手指缺血性潰瘍、指端壞疽、雷諾現(xiàn)象JStrokeCarebrovascDis.2012;21(8):911.e9-10蕁麻疹？EGPA皮疹？

蕁麻疹EGPA皮疹EGPA皮疹EGPA皮疹神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)主要的臨床表現(xiàn)大多數(shù)EGPA患者有周圍神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)（66%-75%）多發(fā)單神經(jīng)炎對稱或非對稱性多神經(jīng)病顱神經(jīng)：少見中樞神經(jīng)系統(tǒng)：少見，但顱內出血是重要的死亡原因任何合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的哮喘患者均須考慮EGPA的診斷

CNSInvolvementofEGPA

RetrospectiveAnalysisof26CasesandReviewoftheLiterature

RaphaelAndré,ChahéraKhouatra,etal.(France)88例EGPA累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)（顱神經(jīng)，大腦、脊髓）其中26例新患者，62例既往報道主要表現(xiàn)缺血性腦?。?2%）顱內出血

（24%）視神經(jīng)炎、視網(wǎng)膜中央動脈阻塞或腦皮質病變所致視力下降（32%）顱神經(jīng)損傷

（20%）多重CNS病變（28%）平均隨訪時間36月，11例死亡，1/2死于顱內出血神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥常見ACR2015-889心臟受累心臟受累嚴重者預后差，是EGPA的主要死因(約占50%)發(fā)生率10%~49%出現(xiàn)心臟受累癥狀者約27%-47%無心臟受累癥狀或心電圖異常的EGPA患者中約40%有心臟受累可累及心肌、內膜、心包和冠狀動脈表現(xiàn)嗜酸性粒細胞性心內膜炎嗜酸性粒細胞性心肌炎冠狀動脈血管炎心臟瓣膜病充血性心力衰竭高血壓心包炎、心包積液

AntonioGreco,etal.AutoimmunityReviews14(2015)341–348難治性哮喘伴耳鳴男，56歲，反復咳嗽咳痰、喘息17年余，再發(fā)加重1月經(jīng)“舒利迭吸入劑”“萬托林吸入劑”在當?shù)卦\所靜滴氨茶堿、地塞米松等藥物治療后癥狀反復。自覺右耳聽力下降伴有耳鳴外周血EOS:16.8%，ANCN(-)誘導痰：Eos1.5%肺功能：1.中度阻塞性通氣功能障礙。2.支氣管舒張試驗陰性3.彌散功能在正常范圍。4.呼吸總阻抗、總氣道阻力、中心氣道阻力增高，周邊氣道阻力正常。TIgE:1350kU/L，特異性IgE：陰性最后診斷:EGPA(FFS=1，累及肺、神經(jīng),ANCA:陰性）出院時患者咳嗽、咳痰較前明顯好轉，右耳聽力及耳鳴癥狀較前明顯好轉，無明顯活動后氣喘、氣促。[胸部,平掃][鼻竇,平掃]全組副鼻竇炎左上肺舌段、兩下肺外基底段、右下肺后基底段新發(fā)少許炎癥，TBLB:肺組織有嗜酸粒細胞浸潤五官科會診如何從哮喘人群中早期鑒別EGPA？難治性哮喘血中Eos明顯升高（>10%）肺部陰影（細支氣管、結節(jié)影）出現(xiàn)肺外器官損害：神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、消化系統(tǒng)、心臟、腎臟及關節(jié)肌肉等患者的臨床癥狀較重，可能與氣流受限和氣管Eos炎癥有關，但與氣道高反應性無關FEV1明顯降低。氣道高反應性與輕中度哮喘患者相似，但明顯輕于重癥哮喘患者EGPA前驅期通常非常類似于變應性哮喘，但其變應原很少

內容提要1---2

4EGPA：定義及其流行病學哮喘與EGPAEGPA治療與展望

3如何從難治性哮喘人群中鑒別EGPA唐**，女，50歲，“反復氣喘6余年，加重1周。”6年診斷為“支氣管哮喘”，規(guī)范治療，并長期間斷口服糖皮質激素1周前受涼后開始出現(xiàn)咳嗽、咳中量黃色膿痰，喘息加重，活動后明顯，呈逐漸加重趨勢，爬一層樓梯或平地步行20米即感氣喘血EOS：6%-20.7%發(fā)現(xiàn)“腦膜瘤”1月余成功搶救病例：重癥哮喘重度發(fā)作？血氧最低可以降到80%重度發(fā)作誘因：外出就餐？初始診斷:哮喘重度發(fā)作？項目結果分級參考范圍煙曲霉Aspergillusfumigatus0.41<0.35ku/L分枝孢霉BranchingCinerea0.272<0.35ku/L雞蛋白、牛奶、魚、小麥、花生、黃豆Egg,milk,fish,wheat,peanut,soybean0.132<0.35ku/L屋塵、戶塵螨、粉塵螨、蟑螂Housedust,housedustmite,Derf,cockroach0.332<0.35ku/L點青霉/分枝孢霉/煙曲霉/白假絲酵母/交鏈孢霉/蠕孢霉Penicilliumnotatum,Mycobacteriumspp.,Aspergillusfumigatus,Candidaalbicans,AlternariaSp,Helminthosporiumhalodes0.51<0.35ku/L鏈格孢Alternariaalter0.232<0.35ku/L灰葡萄孢Botrytiscinerea0.292<0.35ku/L長蠕孢Setomelanommarostrata0.41<0.35ku/L白假絲酵母Candidaalbicans0.953<0.35ku/L總狀毛霉Mucorracemosus0.581<0.35ku/L特異青霉Penicilliumchrysogenum1.352<0.35ku/LTIgE>5000<60ku/L過敏原檢查結果初始診斷ABPA？最后診斷:EGPA合并ABPA治療：160甲強龍（methylprednisolone）環(huán)磷酰胺（CTX，cyclophosphamide）

環(huán)孢素A（CiclosporinA）

伊曲康唑（Itraconazole）EGPA治療糖皮質激素和CTX（環(huán)玲酰胺）作為一線治療藥物前3個月病死率50%1年病死率82%激素和CTX作為一線治療藥物后——預后很大改觀1年生存率93%5年生存率60～97%（EGPA病人的恐懼感）治療制定治療方案前要先評估疾病嚴重程度法國血管炎研究組織的5因素評分標準(five-factorscore,FFS)——每1項計1分蛋白尿>1g/d消化道受累腎功能不全，肌酐>158mg／L心肌病中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累Medicine(Baltimore)1996;75:17–28治療FFS評估EGPA預后FFS=0，5年病死率為12％FFS≥1，5年病死率為26％FFS>2，5年病死率則高達46％若FFS=0——單用激素治療（？）通常1周內皮疹、哮喘、變應性鼻炎和肺內浸潤緩解Eos很快降至正常若FFS≥1——標準治療為激素+CTX6～12個月激素：Pred1～2mg/d，嚴重者沖擊CTX：口服或靜脈沖擊誘導緩解后CTX換MTX、Aza或MMF維持多中心前瞻性隨機開放對照研究72例新診斷的EGPA患者，無不良預后因素（FFS=0）單用激素作為一線治療單用激素治療大部分可以緩解——總體緩解率93%但復發(fā)常見——35%，大部分在治療第一年內

多中心前瞻性研究48例EGPA患者，有不良預后因素（FFS≥1）比較激素+6次CTX和激素+12次CTX治療效果及安全性隨訪8年，總體生存率92%12次CTX組的無病生存率明顯高事件——治療失敗、死亡復發(fā)、嚴重副作用6次CTX與12次CTX總體緩解率——相當總復發(fā)率——6次組稍高（P<0.07）輕度復發(fā)——6次組顯著高于12次CTX組結論——治療嚴重EGPA12次CTX優(yōu)于6次CTX治療有急性腎炎或肺泡出血——標準緩解治療+血漿置換難治性或頻繁復發(fā)者——替代治療方案IVIG干擾素生物制劑利妥昔單抗人源性抗IL-5單抗（mepolizumab，美泊利單抗）