伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤耐藥的相關(guān)分子機(jī)制研究進(jìn)展2024

RNA、溶酶體、關(guān)鍵蛋白和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2(fibroblastgrowth大多數(shù)起源于胃(60%)和小腸(30%),也可以在十二指腸(4%～5%)、直腸(2%～4%)、結(jié)腸(1%～2%)和食管(<1%)中發(fā)現(xiàn)。全球GIST的年發(fā)病率為10～15/100萬(wàn)，20%~30%的GIST患者表現(xiàn)出惡性行為，惡性GIST患者的5年生存率為制劑，顯著改善了患者的5年生存率和中位無(wú)進(jìn)展生存期(medianKIT的繼發(fā)性突變，14%的GIST患者對(duì)伊馬替尼初始耐藥，約50%的患復(fù)發(fā)患者的mPFS5.6、4.8和6.3個(gè)月。Avapritinib最近也被FDA批KIT/PDGFRA野生型(wildtype,WT)GIST。超過(guò)90%的GIST在免疫組織化學(xué)上對(duì)KIT染色呈陽(yáng)性，70%～85%的具有測(cè)序數(shù)據(jù)的腫瘤145kDa跨膜糖蛋白，由胞外結(jié)構(gòu)域(外顯子1～9編碼)、跨膜結(jié)構(gòu)域(外顯子10)、近膜結(jié)構(gòu)域(外顯子11)和酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域(外顯子可引起受體二聚化和活化。KIT激活后，隨后通過(guò)磷酸肌醇3-激酶激活導(dǎo)致GIST腫瘤發(fā)生。GIST中超過(guò)60%的突變位于KIT外顯子11,另外20%的突變?cè)诎饨Y(jié)構(gòu)域中的KIT外顯子9中，也可引起配體非依10%～15%的GIST具有PDGFRA的激活突變，最常見(jiàn)的PDGFRA突變位于外顯子18(酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的活化環(huán))和外顯子12(近膜結(jié)構(gòu)約85%的兒童GIST和10%～15%的成人小部分GIST并未檢測(cè)到任何(succinatedehyd尼一線治療的前6個(gè)月內(nèi)的疾病進(jìn)展，繼發(fā)性耐藥性定義為治療>6個(gè)月近10%的晚期GIST患者顯示對(duì)伊馬替尼的原發(fā)性耐藥。幾苷(adenosinetriphosphate,ATP)結(jié)合結(jié)構(gòu)域(由KIT的外顯子13或14和PDGFRA的外顯子14編碼)或活化環(huán)(由KIT的外顯子17和PDGFRA的外顯子18編碼)中的獲得性順式突變。在TKI的治療壓力下密碼子V654、外顯子14中的T670或KIT的外顯子17中的D816、D820、N822或Y823或PDGFRA外顯子14中的H687或外顯子18在PDGFRA外顯子13、14和15內(nèi)觀察到抗性突變。這些繼發(fā)性PDGFRA突變導(dǎo)致V658A、N659細(xì)胞中的能量代謝從三羧酸循環(huán)轉(zhuǎn)移到戊糖磷酸途徑(pentose替尼暴露時(shí)GIST細(xì)胞中的細(xì)胞活力呈負(fù)相關(guān)。此外，進(jìn)一步研究miRNA-125a-5p的作用及其下游調(diào)節(jié)機(jī)制表明，磷酸化FAK(4.5～6)相對(duì)于接近中性(7.2)的胞質(zhì)pH,它們被動(dòng)地捕獲大量疏水細(xì)胞周期蛋白D1可通過(guò)激活細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin胰島素受體(IR)是酪氨酸激酶家族的成員，包括同源I型和Ⅱ型 中的KIT抑制誘導(dǎo)了GIST分泌組(如多種趨化因子大量分泌)的深刻變作用，并且還介導(dǎo)腫瘤對(duì)RTK抑制劑(receptortyrosinekinase03小結(jié)與展望藥)、KIT/PDGFRA