化學藥品雜質譜研究和控制專家講座

化學藥品雜質譜研究及控制王震-7-22化學藥品雜質譜研究和控制第1頁目錄一、基本概念二、雜質研究主要地位三、雜質研究基本要求及研究思緒四、雜質對照品使用五、藥品質量標準中雜質命名六、復方制劑雜質控制思索內容七、化學藥品雜質藥理毒理問題化學藥品雜質譜研究和控制第2頁一、基本概念雜質（foreignsubstance）：是指藥品在生產或貯藏過程中引入，無治療作用或影響藥品穩(wěn)定性和療效，甚至對人健康有害物質。任何影響藥品純度物質都是雜質。雜質譜（ImpurityProfile）：是藥品中有機雜質[起始原料、中間體、降解產物如水解、氧化、開環(huán)、聚合等反應產物]、副產物、聚合物、異構體、多晶型雜質）、無機雜質（陰離子、陽離子、金屬催化劑、過濾介質、活性炭）、有機揮發(fā)性化合物（各種溶劑）、其它雜質、外來物質總稱。相關物質(RelatedSubstance)：是在生產過程中帶入起始原料、中間體、聚合體、副反應產物，以及貯藏過程中降解產物等，可能是已知或未知、揮發(fā)性或不揮發(fā)性。因為這類雜質化學結構普通與活性成份類似或具淵源關系，故通常又可稱之為相關物質。無機雜質（Inorganicimpurities）：是指在原料藥及制劑生產或傳遞過程中產生雜質，這些雜質通常是已知，主要包含：反應試劑、配位體、催化劑、重金屬、其它殘留金屬、無機鹽、助濾劑、活性炭等。異構體（isomer）：分子組成相同、但結構和性質不一樣兩種或各種化合物之一。異構體構型由D或L表示。

化學藥品雜質譜研究和控制第3頁一、基本概念殘留溶劑

(Residualsolvent)：在原料藥、輔料以及制劑生產中使用，但在工藝過程中未能完全去除有機揮發(fā)性化合物。在原料藥合成工藝中，選擇適當溶劑可提升產量或決定藥品性質，如晶型、純度、溶解速率等。重金屬(

Heavymetals)：指比重大于5金屬，當前列入重金屬為10種金屬元素是銅、鉛、鋅、錫、鎳、鈷、銻、汞、鎘、鉍和類重金屬砷?；瘜W藥品雜質譜研究和控制第4頁重金屬危害名稱危害汞Hg食入后直接沉入肝臟，對大腦視力神經破壞極大。天然水每升水中含0.01毫克，就會強烈中毒。含有微量汞飲用水，長久食用會引發(fā)蓄積性中毒。鎘Cd可在人體中積累引發(fā)急、慢性中毒，急性中毒可使人嘔血、腹痛、最終造成死亡，慢性中毒能使腎功效損傷，破壞骨胳、致使骨痛、骨質軟化、癱瘓鉛Pb是重金屬污染中毒性較大一個，一但進入人體極難排除。直接傷害人腦細胞，尤其是胎兒神經板，可造成先天大腦溝回淺，智力低下；對老年人造成癡呆、腦死亡等。主要對神經、造血系統(tǒng)和腎臟危害，損害骨胳造血系統(tǒng)引發(fā)貧血，腦缺氧、腦水腫、出現(xiàn)運動和感覺異鉻Cr對皮膚、粘膜、消化道有刺激和腐蝕性，致使皮膚充血、糜爛、潰瘍、鼻穿孔，患皮膚癌?？稍诟?、腎、肺積聚。砷As慢性中毒可引發(fā)皮膚病變、神經、消化和心血管系統(tǒng)障礙，有積累性毒性作用，破壞人體細胞代謝系統(tǒng)?；瘜W藥品雜質譜研究和控制第5頁Qualification(界定)：是取得和評價與研發(fā)新藥相關雜質數(shù)據(jù)過程，這些數(shù)據(jù)用于建立新藥安全閾值（水平），單個或一些已確定雜質含量在這個閾值下能夠確保藥品生物安全性。Reportingthreshold或Reportinglevel(匯報閾值或匯報水平）：新藥注冊時雜質應被匯報程度。Identifiedthreshold(判別閾值）：新藥注冊時雜質應被判別程度。Qualificatedthreshold(界定閾值）：新藥注冊時雜質應被界定程度。化學藥品雜質譜研究和控制第6頁藥品晶型物質在結晶時因為受各種原因影響，使分子內或分子間鍵合方式發(fā)生改變，致使分子或原子在晶格空間排列不一樣，形成不一樣晶體結構。同一物質含有兩種或兩種以上空間排列和晶胞參數(shù)，形成各種晶型現(xiàn)象稱為多晶現(xiàn)象(polymorphism)。降解產物degradationproduct有機化合物在輻照或化學試劑作用下引發(fā)分解或產生化學反應，形成較小分子過程稱為降解，降解生成物質稱為降解產物。前體藥品（prodrug）

也稱前藥、藥品前體、前驅藥品等，是指經過生物體內轉化后才含有藥理作用化合物。前體藥品本身沒有生物活性或活性很低，經過體內代謝后變?yōu)橛谢钚晕镔|，這一過程目標在于增加藥品生物利用度，加強靶向性，降低藥品毒性和副作用。當前前體藥品分為兩大類：載體前體藥品(carrier-prodrug)和生物前體(bioprecursor)。另外農藥中也有許多前體藥品。化學藥品雜質譜研究和控制第7頁代謝物：亦稱中間代謝物。指經過代謝過程產生或消耗物質，生物大分子不包含在內。生物大分子前體及降解產物是真正代謝物。代謝過程中在酶作用下生成或轉變小分子化合物也稱作代謝物。

抗代謝物（Antimetabolite）:指化學結構與天然代謝產物相同化合物，在代謝反應中能與正常代謝產物相拮抗，降低正常代謝物參加反應機會，抑制正常代謝過程。化學藥品雜質譜研究和控制第8頁結晶水crystalwater釋一:又稱結合水。結晶水是結合在化合物中水分子，它們并不是液態(tài)水。很多晶體含有結晶水.但并不是全部晶體都含有結晶水。溶質從溶液里結晶析出時，晶體里結合著一定數(shù)目標水分子，這么水分子叫結晶水。在結晶物質中，以化學鍵力與離子或分子相結合、數(shù)量一定水分子。比如,從硫酸銅溶液中結晶出來藍色晶體,含有5個結晶水,其組成為CuSO4·5H2O。釋二:在晶體物質中與離子或分子結合一定數(shù)量水分子。又稱結合水。比如五水合硫酸銅（分子式CuSO4·5H2O)晶體中就含有5個結晶水。釋三:在礦物晶格中占有確定位置中性水分子H2O；水分子數(shù)量與該化合物中其它組分之間有一定百分比。如石膏Ca〔SO4〕·2H2O、膽礬Cu〔SO4〕·5H2O、蘇打Na2〔CO3〕·10H2O，分別表示其中含有2、5、10分子結晶水。因為在不一樣礦物晶格中，水分子結合緊密程度不一樣，所以結晶水脫離晶格所需溫度也就不一樣，但普通不超出600℃。通常為100～200℃。當結晶水逸出時，原礦物晶格便被破壞；其它原子可重新組合，形成另一個化合物。化學藥品雜質譜研究和控制第9頁二、雜質研究主要地位★確保藥品安全有效是研發(fā)及評價所要遵照基本標準★雜質研究是藥學研究（CMC）主要內容，同時也直接包括到藥品安全有效性

藥理活性或毒性雜質—安全性普通雜質，控制純度—有效性化學藥品雜質譜研究和控制第10頁二、雜質研究主要地位化學藥品雜質譜研究和控制第11頁三、雜質研究基本要求

及研究思緒1.相關技術指導標準2.雜質譜分析3.雜質譜研究檢驗方法4.雜質譜分析方法驗證5.確定合理雜質程度6.超出目標程度時考慮7.仿制藥雜質研究特點8.雜質研究與其它研究工作關系化學藥品雜質譜研究和控制第12頁1、相關技術指導標準1）化學藥品（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術指導標準征求意見稿.02.06征求意見2）藥品相互作用研究指導標準.05.153）藥品代謝產物安全性試驗技術指導標準.05.154）新藥用輔料非臨床安全性評價指導標準.05.155）手性藥品質量控制研究技術指導標準.03.236）已上市中藥變更研究技術指導標準（一）.12.08化學藥品雜質譜研究和控制第13頁1、相關技術指導標準7）化學藥品臨床藥代動力學研究技術指導標準-08-238）化學藥品穩(wěn)定性研究技術指導標準-08-239）化學藥品原料藥制備和結構確證研究技術指導標準-08-2310)化學藥品殘留溶劑研究技術指導標準-08-2311)化學藥品質量控制分析方法驗證技術指導標準-08-2312).化學藥品質量標準建立規(guī)范化過程技術指導標準-08-2313).化學藥品制劑研究技術指導標準-08-2314).化學藥品雜質研究技術指導標準-08-23化學藥品雜質譜研究和控制第14頁1、相關技術指導標準15).質量標準建立規(guī)范化過程技術指導標準；16).ANDAs：ImpuritiesinDrugSubstances，F(xiàn)DA17).ANDAs：ImpuritiesinDrugProducts，F(xiàn)DA18).Q2ATextonValidationofAnalyticalProcedures19).Q2BValidationofAnalyticalProcedures：Methodology20).Q3A(R)ImpuritiesinNewDrugSubstances21).Q3B(R)ImpuritiesinNewDrugProducts22）.美國FDA分析方法驗證指南23).仿制藥晶型研究技術指導標準化學藥品雜質譜研究和控制第15頁2、雜質譜分析化學藥品雜質譜研究和控制第16頁化學藥品雜質譜研究和控制第17頁1、藥典中雜質分析：依據(jù)最新國際藥典，認真分析其中相關物質、殘留溶劑、晶型、異構體、旋光度、重金屬、干燥失重等項目。2、原料藥合成工藝分析：依據(jù)合成工藝，確定起始原料、中間體、副產物、催化劑、所使用溶劑進行雜質歸屬，注意全部階段均需要樣品（供試品、對照品）。經過不一樣結晶方式試驗可能產生晶型。3、原料藥結構分析：經過原料藥化學結構式，分析手型碳原子個數(shù)，進而確定可能異構體種類。

依據(jù)官能團推測可能降解結構。4、原料藥穩(wěn)定性分析：經過強制降解試驗來分析產品中潛在降解產物。

可考查樣品在一定酸、堿、高溫、光照、氧化等原因影響下降解產物。對于固體原料藥，需分別考查在固體和溶液狀態(tài)下降解產物。必要時，能夠依據(jù)情況進行以上原因綜合存在時強制降解試驗。觀察分析外觀、相關物質、熔程、干燥失重改變情況。5、制劑處方工藝分析：分析主藥、輔料雜質譜，分析主藥及輔料是否有相互作用，制劑在光熱濕酸堿環(huán)境中穩(wěn)定性。

經過上述方法對雜質譜進行歸屬。

化學藥品雜質譜研究和控制第18頁化學藥品雜質譜研究和控制第19頁化學藥品雜質譜研究和控制第20頁3、雜質譜研究檢驗方法化學藥品雜質譜研究和控制第21頁檢測波長選擇a.對產品中可能存在雜質（合成原料、中間體、副產物以及降解產物）紫外吸收特征進行研究。---已知雜質紫外吸收特征可采取對其流動相溶液直接進行掃描方法考查;---未知雜質（如未知降解產物等）可經過二極管陣列檢測器考查其紫外吸收情況。

b.依據(jù)各主要雜質及主成份紫外吸收特征，選取響應值基本一致波長作為相關物質檢測波長。若對不一樣雜質難于找到均適宜檢測波長：----可選擇在不一樣波長下分別測定，----或采取加校正因子主成份本身對照法。化學藥品雜質譜研究和控制第22頁

在雜質研究和檢驗之前:

---對全部主藥理化性質、穩(wěn)定性影響原因等進行較詳細文件調研或進行必要預試驗;---結合處方篩選和工藝研究結果;---了解各處方中主藥穩(wěn)定性情況;---掌握各主藥雜質產生原因及主要降解產物;---明確在處方條件和生產工藝中不一樣成份是否存在相互作用;---輔料是否影響主要成份穩(wěn)定性等。

化學藥品雜質譜研究和控制第23頁

在此研究或調研基礎上:----對穩(wěn)定性較差或在生產制備過程中輕易降解主藥成份采取恰當方法進行重點研究和檢驗，并對雜質峰進行必要歸屬。如處方中對乙酰氨基酚在制粒過程中輕易降解，產生有毒性對氨基酚，所以應該對已知降解產物――對氨基酚檢驗作為已知雜質嚴格控制。----對處方中較穩(wěn)定成份雜質可視研究結果不作為重點檢驗對象。如處方中愈創(chuàng)木酚甘油醚（該成份非常穩(wěn)定，在制劑生產和儲存條件下普通不降解）普通可不要求質量標準中對其雜質進行檢驗。

化學藥品雜質譜研究和控制第24頁假如主藥以及各降解產物色譜行為相差較大，能夠選擇兩種或兩種以上色譜條件分別檢驗不一樣降解產物，并分別對這些色譜條件進行詳細完整方法學驗證，在測定條件方面，應該確保主藥在檢測波長條件下與各降解產物均能很好分離，并含有很好檢出限和定量限。化學藥品雜質譜研究和控制第25頁4、雜質譜分析方法驗證

指導標準藥品質量標準分析方法驗證藥品制劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導標準藥品穩(wěn)定性試驗指導標準緩釋、控釋制劑指導標準微囊、微球與脂質體制劑指導標準細菌內毒素檢驗法應用指導標準化學藥品雜質譜研究和控制第26頁目標：證實所采取分析方法適合于對應檢測要求效能指標：評價分析方法尺度效能指標包含:

精密度,準確度,檢測限,定量限,選擇性,線性與范圍,耐用性化學藥品雜質譜研究和控制第27頁(1)準確度（Accuracy）：

概念：測量值與真實值靠近程度表示:回收率

測定方法：回收試驗+加樣回收試驗

操作方法：依據(jù)供試品定量限與質量標準中該項目標程度分別配制三個濃度供試品溶液各三份（比如某項目標程度為0.2%，則可分別配制該雜質濃度為0.1％、0.2％和0.3％雜質溶液），分別測定其含量，將實測值與理論值比較，計算回收率，并計算9個回收率數(shù)據(jù)相對標準差（RSD）。

可接收標準：各濃度下平均回收率均應在80%-120%之間，如雜質濃度為定量限，則該濃度下平均回收率可放寬至70%-130%，相對標準差應小于10%。化學藥品雜質譜研究和控制第28頁(2)精密度（Precision）：定義:

同一樣品屢次測量值之間相互靠近程度表示：標準偏差(s),相對標準偏差(RSD)重復性:

同一試驗室,同一人屢次測定精密度。eg.配制6份雜質濃度（普通為0.1%）相同供試品溶液，由一個分析人員在盡可能相同條件下進行測試，所得6份供試液含量相對標準差應小于15%。中間精密度:同一試驗室，不一樣人，不一樣儀器測定精密度。Eg.配制6份雜質濃度（普通為0.1%）相同供試品溶液，分別由兩個分析人員使用不一樣儀器與試劑進行測試，所得12個含量數(shù)據(jù)相對標準差應小于20%。重現(xiàn)性:

不一樣試驗室，不一樣人測定精密度化學藥品雜質譜研究和控制第29頁(3)專屬性（specificity）概念：指有其它成份（雜質、降解物、輔料等）可能存在情況下采取方法能準確測定出被測物特征)。

可接收標準為：空白對照應無干擾，該雜質峰與其它峰應能完全分離，分離度不得小于2.0。(4)檢測限（limitofdetection，LOD）概念：藥品能被檢出最低濃度(μg/ml)

測定:信噪比法(S:N=3:1)可接收標準：雜質峰與噪音峰信號強度比應不得小于3。(5)定量限（1imitofquantitation，LOQ）概念：藥品能被定量測出最低濃度(μg/ml)測定:信噪比法(S:N=10:1)可接收標準：雜質峰與噪音峰信號強度比應不得小于10。另外，配制6份最低定量限濃度溶液，所測6份溶液雜質峰保留時間相對標準差應小于2.0%，峰面積相對標準差應小于5.0%?；瘜W藥品雜質譜研究和控制第30頁(6)線性與范圍（linearityandrange）：概念：待測物濃度與響應值成線性關系濃度范圍線性關系：Y=a+bx（r=0.9999)

線性程度：相關系數(shù)詳細驗證方法：在定量限至一定濃度范圍內配制6份濃度不一樣供試液，分別測定該雜質峰面積，計算對應含量。以含量為橫坐標（X），峰面積為縱坐標（Y），進行線性回歸分析?？山邮諛藴剩夯貧w線相關系數(shù)（R）不得小于0.990，Y軸截距應在100％響應值25％以內，響應因子相對標準差應小于10%。(7)耐用性（robustness）:

測定條件稍有變動時，對測定結果影響程度影響原因：被測溶液穩(wěn)定性，流動相組成和pH，商品柱品牌，柱溫等。分別考查流動相百分比改變±5％、流動相pH值改變±0.2、柱溫改變±5℃、檢測波長改變±5nm、流速相對值改變±20％以及采取三根不一樣批號色譜柱進行測定時，儀器色譜行為改變，每個條件下各測試兩次?？山邮諛藴蕿椋焊麟s質峰拖尾因子不得大于2.0，雜質峰與其它成份峰必須到達基線分離；各條件下雜質含量數(shù)據(jù)（n=6）相對標準差應小于2.0%，雜質含量絕對值在±0.1％以內。化學藥品雜質譜研究和控制第31頁（8）系統(tǒng)適應性：配制6份相同濃度雜質溶液進行分析，該雜質峰峰面積相對標準差應小于2.0%，保留時間相對標準差應小于1.0%。另外，雜質峰拖尾因子不得大于2.0，理論塔板數(shù)應符合質量標準要求。（9）溶液穩(wěn)定性：按照分析方法分別配置對照品溶液與供試品溶液，平行測定兩次主成份與雜質含量，然后將上述溶液分別貯存在室溫與冰箱冷藏室（4℃）中，在1、2、3、5和7天時分別平行測定兩次主成份與雜質含量。

可接收標準為：主成份含量改變絕對值應小于2.0%，雜質含量絕對值在±0.1％以內，并不得出現(xiàn)新大于匯報程度雜質。

化學藥品雜質譜研究和控制第32頁5、確定合理雜質程度化學藥品雜質譜研究和控制第33頁5、確定合理雜質程度關鍵是雜質安全性相關技術指導標準要求（決議樹）論證雜質安全性相關文件資料雜質安全性研究資料上市產品中雜質量不能超出進行安全性研究樣品中雜質量被仿藥品質量標準，雜質種類和水平（仿制藥）雜質程度確實定指導標準要求被仿品質量標準（該質量標準是否完善）被仿品實測結果（雜質種類、雜質含量）試制樣品研究結果（雜質種類、雜質含量）相關文件資料化學藥品雜質譜研究和控制第34頁5、確定合理雜質程度程度確實定標準1）除理化常數(shù)例外，其它項目程度確實定首先考慮安全性數(shù)據(jù)、臨床研究數(shù)據(jù)、人體耐受性。2）適度考慮生產可行性和質量波動、藥品穩(wěn)定性、分析方法誤差及檢測能力等。3）注意規(guī)?；a產品與進行安全性、有效性研究樣品質量一致性。實際生產產品質量不能低于進行安全性和有效性試驗樣品質量，不然要重新進行安全性和有效性評價?；瘜W藥品雜質譜研究和控制第35頁5、確定合理雜質程度化學藥品雜質譜研究和控制第36頁5、確定合理雜質程度化學藥品雜質譜研究和控制第37頁6、超出目標程度時考慮采取辦法降低雜質至目標程度以下（首選）完善精制方法優(yōu)化合成工藝控制原料及中間體純度變更合成路線完善包裝及貯藏條件（針對降解產物）完善制劑處方工藝（針對降解產物）進行雜質安全性研究采取含有雜質原料藥或制劑采取分離雜質單體化學藥品雜質譜研究和控制第38頁6、超出目標程度時考慮化學藥品雜質譜研究和控制第39頁7、仿制藥雜質研究特點參考信息：被仿產品相關信息（質量標準、實測結果等）目標：雜質水平不超出被仿產品雜質對比研究：主要研究伎倆前提：被仿品雜質已得到充分研究，安全性已得到論證雜質對比研究結果分析雜質譜與被仿品一致或雜質種類較被仿品少，無超出判定程度新雜質；各雜質含量不超出被仿品——試制品雜質控制到達了研究目標雜質譜與被仿品一致或雜質種類較被仿品少，無超出判定程度新雜質；但已知雜質含量超出了被仿品——改進工藝，降低雜質含量雜質譜與被仿品不一致，有超出判定程度新雜質；但已知雜質含量不超出被仿品——判定新雜質結構——分析其產生原因，改進工藝，降低雜質含量至判定程度以下——若經過改進工藝，雜質含量不能降低至判定程度以下，應依據(jù)雜質研究決議樹，進行后續(xù)研究。雜質譜與被仿品不一致，有超出判定程度新雜質；且已知雜質含量亦超出被仿品——改進工藝，降低雜質水平工藝路線：起始原料，中間體質量控制；反應條件控制；精制方法等?；瘜W藥品雜質譜研究和控制第40頁8、雜質研究與其它研究工作關系與原料藥制備工藝研究制備工藝決定雜質水平（雜質種類、雜質含量）雜質研究結果驗證制備工藝可行性雜質結構結果為優(yōu)化制備工藝提供主要信息雜質檢驗方法驗證需制備工藝相關信息支持與制劑處方工藝研究處方工藝對雜質水平有主要影響

在原料藥符合要求前提下，制劑處方工藝實際上決定了產品雜質水平是否可接收雜質研究是評價處方工藝合理可行性主要依據(jù)雜質結構結果為優(yōu)化制備工藝提供主要信息若制劑中雜質水平超出預期目標，應改進完善處方工藝化學藥品雜質譜研究和控制第41頁8、雜質研究與其它研究工作關系與穩(wěn)定性研究關系雜質研究（降解路徑、降解產物）是穩(wěn)定性研究主要內容是貯藏條件選擇主要依據(jù)穩(wěn)定性研究中雜質考查結果是評價制劑處方工藝合理可行性主要依據(jù)雜質程度需要結合穩(wěn)定性考查結果確定（在符合安全性要求前提下）化學藥品雜質譜研究和控制第42頁化學藥品雜質譜研究和控制第43頁化學藥品雜質譜研究和控制第44頁化學藥品雜質譜研究和控制第45頁化學藥品雜質譜研究和控制第46頁化學藥品雜質譜研究和控制第47頁化學藥品雜質譜研究和控制第48頁化學藥品雜質譜研究和控制第49頁化學藥品雜質譜研究和控制第50頁化學藥品雜質譜研究和控制第51頁化學藥品雜質譜研究和控制第52頁四、雜質對照品使用貫通研發(fā)整個過程，涵蓋注冊標準、統(tǒng)一標準和藥典標準。質量標準中是否采取已知雜質對照品應慎重選擇，并不是在標準中引入已知雜質對照品就意味著標準質量提升。在國家藥品標準中引入雜質對照品應滿足下述條件之一。1、色譜系統(tǒng)適用性試驗需要，即分離度需要?？商钛a只要求理論板數(shù)不足，既能夠是已知“相關物質”，也能夠是與主成份或“已知雜質”結構相近指示性物質。2、該雜質與主成份相對響應因子差異較大（超出0.5～2.0）時，加校正因子本身對照法怕不夠準確反應雜質真實含量。尤其是響應因子較小雜質，怕低估其雜質含量。3、該雜質毒性較大，需要專門嚴格控制。4、雜質定位需要?；瘜W藥品雜質譜研究和控制第53頁五、藥品質量標準中雜質命名1、通用名稱：假如該雜質也是一個藥品，可能已經有藥品通用名稱，應直接采取該藥品通用名稱（比如氯乙酰左卡尼汀一個已知雜質為左卡尼汀，在質量標準中該雜質名稱即為“左卡尼汀”）2、化學名稱：普通情況，雜質沒有藥品通用名稱，但假如化學名稱比較簡單，可依據(jù)《有機化學命名標準》直接采取化學名稱。（如鹽酸乙胺丁醇中雜質（＋）-2-氨基丁醇）3、“某某雜質A、某某雜質B”命名方式（如格列本脲兩個雜質在質量標準中分別命名為格列本脲雜質A、格列本脲雜質B，這種命名方式需要在標準后提供詳細結構式和化學名稱）化學藥品雜質譜研究和控制第54頁4、注意：4-1、當只有一個已知雜質時，需要尤其強調是當只有一個已知雜質時，依然應該以“某某雜質A”命名，不能只是“某某雜質”，不然，當未來標準中需要增加已知雜質時，命名會出現(xiàn)困難或混亂。4-2、“某某（待測藥品活性組分）雜質*（如A）對照品格列本脲雜質A”給出雜質對照品全稱，在同一質量標準中再次提到該雜質名稱時可簡稱雜質A。4-3、某某（待測藥品活性組分）雜質*（如A）對照品：以鹽酸比哌立登為例，在其質量標準中，其雜質對照品名稱是“比哌立登雜質A對照品，而不是“鹽酸比哌立登雜質A對照品”。酸基亦然。4-4、假如B品種中采取化學對照品在A品種中已經出現(xiàn)，應使用A品種中已經出現(xiàn)對照品全稱，同時，還應在括號中給出該雜質在B品種中命名。如甲氧氯普胺雜質E和硫必利雜質C是同一物質，在鹽酸硫必利雜質C檢驗項下“取20.0mg甲氧氯普胺雜質E對照品（硫必利雜質C），用……溶解”4-5、假如一個品種項下有多個雜質，而且除了取代基團差異外，這些雜質都有共同母核或化學結構，能夠用一個通用化學結構表述，取代基用R1、R2…表示4-6、假如該雜質有CAS號話，可給出CAS號。化學藥品雜質譜研究和控制第55頁六、復方制劑雜質控制思索內容（一）首要研究對象確實定（二）復方制劑雜質起源歸屬研究化學藥品雜質譜研究和控制第56頁（一）首要研究對象確實定1、復方制劑中各藥品穩(wěn)定性均很好，但含量相差較大，可主要針對含量較大藥品進行雜質研究（不推薦采?。２扇≡摲椒ㄑ芯繎忻鞔_文件支持小組分不會產生毒性雜質，如產生毒性雜質，應對該毒性雜質進行定性研究并制訂合理程度給予控制。2、復方制劑中各藥品結構差異可能較大，其穩(wěn)定性亦不盡相同，穩(wěn)定性相差較大時，在經過嚴格試驗驗證或有明確文件資料支持下，可主要針對不穩(wěn)定藥品雜質進行研究。3、復方制劑中各藥品穩(wěn)定性均較差，或者各藥品含量相近、穩(wěn)定性亦相近復方制劑，提議均進行對應雜質研究?；瘜W藥品雜質譜研究和控制第57頁（一）首要研究對象確實定4、對組分較多復方制劑，如復方氨基酸，各種維生素等復方制劑，應詳細分析各組分穩(wěn)定性情況，有針對性地進行雜質研究。5、其它情況，如對雙層或多層片但不一樣片層僅含單一組分復方片劑，或各種色澤/形狀顆粒且不一樣色澤/形狀顆粒僅含單一組分膠囊/顆粒劑等固體復方制劑，如能采取物理伎倆（如小心切開、分揀等）將不一樣藥品組分簡單地分離，可參考各藥品單方制劑雜質檢驗方法分別進行研究。這些特殊劑型采取該方法時應注意藥品之間有沒有遷移現(xiàn)象?；瘜W藥品雜質譜研究和控制第58頁（二）復方制劑雜質起源歸屬研究復方制劑雜質研究，必定是在對對應原料藥及各自單方制劑研究已經有基礎上，所以，自然要借鑒已經有雜質研究結果。假如已經有雜質研究結果不充分，那么首先應研究其各自雜質起源和特點。復方中雜質結構差異較大時，應注意不一樣原理分析方法間相互補充與驗證因為復方制劑雜質數(shù)目多及起源多樣性，HPLC法應該是最慣用或者說是首選雜質檢驗方法。在采取紫外檢測器時，使用二極管陣列檢測器有著主要意義，經過該檢測器可取得各雜質紫外光譜信息，有利于判斷雜質檢測波長選擇合理性，防止雜質漏檢，同時還能夠進行峰純度檢驗?；瘜W藥品雜質譜研究和控制第59頁（二）復方制劑雜質起源歸屬研究建立了初步色譜方法，對復方制劑中各藥品、雜質、輔料能夠有效分離檢出之后，可采取以下方法對雜質進行分步歸屬研究：1、確定各自原料帶入雜質在復方制劑測定方法中歸屬，方法為分別測定各原料藥、原料藥按處方百分比混合物、輔料、原輔料混合物、制劑樣品在確定雜質檢驗色譜條件下HPLC圖譜，對上述圖譜進行對比研究，以確定制劑色譜圖中輔料峰、由各原料藥引入雜質峰。另外，可經過比較各原料藥HPLC圖譜與原料藥混合物HPLC圖譜初步確定原料藥之間是否有相互作用；經過比較原料藥混合物HPLC圖譜、輔料HPLC圖譜以及原輔料混合物HPLC圖譜，可初步確定原輔料之間是否有相互作用；經過比較原輔料混合物HPLC圖譜與制劑HPLC圖譜，可初步確定制劑過程是否引發(fā)主藥降解和雜質增加。（電子刊物，化學藥品復方制劑雜質起源歸屬研究基本思緒，張玉琥）化學藥品雜質譜研究和控制第60頁（二）復方制劑雜質起源歸屬研究2、確定制劑工藝中新增雜質歸屬，確定是輔料峰還是制劑過程分解產物，方法為對各原料藥、原料藥按處方百分比混合物、輔料、原輔料混合物、制劑分別進行光、熱、濕影響原因試驗，測定試驗前后樣品HPLC圖譜并進行比較分析，可明確制劑中各藥品在強光、高溫、高濕條件下主要降解產物，對復方制劑中降解產物進行歸屬，并可經過上述比較研究，基本確定藥品與藥品之間、藥品與輔料之間在猛烈條件下是否存在相互作用，是否產生新雜質?；瘜W藥品雜質譜研究和控制第61頁（二）復方制劑雜質起源歸屬研究3、貯藏期（或加速試驗）新增雜質歸屬。方法為對各原料藥、原料藥混合物、輔料、原輔料混合物、制劑分別進行穩(wěn)定性加速試驗，測定不一樣時間樣品HPLC圖譜并進行比較分析，并與制劑長久留樣試驗樣品測定結果進行比較。經過這些研究工作，可深入明確復方制劑中各雜質歸屬，明確各藥品在加速試驗條件下及普通貯藏條件下主要降解產物，為確定貯藏條件及質量控制重點建立基礎。4、各種分析方法（幾個色譜方式）、各種檢測伎倆（包含各種檢測器、多波長），尤其是HPLC-MS聯(lián)用技術在雜質研究和歸屬方面以及色譜峰中有沒有疊加方面能起主要作用。化學藥品雜質譜研究和控制第62頁復方制劑雜質研究方法

a.復方制劑中已知雜質，宜采取雜質對照品法進行檢驗。

b.復方制劑中各雜質結構相近時，在確保方法專屬性前提下，可采取一個色譜條件進行雜質研究。

c.復方制劑中各雜質結構差異較大時，可采取不一樣檢測方法進行研究。d.復方制劑中各主藥穩(wěn)定性相差較大時，可針對不穩(wěn)定主藥雜質進行研究。e.復方制劑中各主藥含量相差較大，但穩(wěn)定性均很好，可主要針對含量較大主藥進行雜質研究?；瘜W藥品雜質譜研究和控制第63頁

f.復方制劑中各主藥穩(wěn)定性均較差，或者各主藥含量相近、穩(wěn)定性亦相近復方制劑，提議均進行對應雜質研究。

g.對組分較多復方制劑，如復方氨基酸，各種維生素等復方制劑，應詳細分析各組分穩(wěn)定性情況，有針對性地進行雜質研究。此時更應關注檢測方法專屬性。

h.其它情況：對（雙）多層片但不一樣片層僅含單一組分復方片劑，或各種色澤/形狀顆粒且不一樣色澤/形狀顆粒僅含單一組分膠囊/顆粒劑等固體復方制劑，如能采取物理伎倆（如小心切開、分揀等）將不一樣主藥組分簡單地分離，可參考各主藥單方制劑雜質檢驗方法分別進行研究。這些特殊劑型采取該方法時應注意主藥之間有沒有遷移現(xiàn)象。

化學藥品雜質譜研究和控制第64頁七、化學藥品雜質藥理毒理問題1、新藥申報所需毒理研究資料2、雜質毒性及研究方法3、毒理資料起源及利用4、雜質基本認可得到合理控制標準