山東省委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)審核指南

山東省委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)審核指南

一、制定目的為進(jìn)一步落實(shí)山東省內(nèi)委托生產(chǎn)的藥品上市許可持有人（以下簡(jiǎn)稱B證持有人）藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任，規(guī)范藥品委托生產(chǎn)，保障藥品全生命周期質(zhì)量安全，指導(dǎo)B證持有人對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)GMP的實(shí)施情況及藥品委托生產(chǎn)相關(guān)協(xié)議的履行能力進(jìn)行審核，確保B證持有人與受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量體系持續(xù)有效銜接，特制定本指南。本指南供山東省內(nèi)B證持有人審核受托生產(chǎn)企業(yè)參考用。二、制定依據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》《中華人民共和國(guó)疫苗管理法》《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品經(jīng)營(yíng)和使用質(zhì)量監(jiān)督管理辦法》《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）及其附錄、《藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范》《藥品記錄與數(shù)據(jù)管理要求（試行）》《藥品上市許可持有人落實(shí)藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》（2022年第126號(hào)）、《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于加強(qiáng)藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告》（2023年第132號(hào)）、《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南》（2020年版）、《藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查指南》及其他相關(guān)文件、技術(shù)規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)。三、基本要求（一）審核類型審核類型包括首次審核、定期審核、有因?qū)徍说?。首次審核為B證持有人在委托生產(chǎn)前，對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)能力、質(zhì)量保證及控制能力、風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別及防控能力、擬委托生產(chǎn)品種生產(chǎn)線或車間藥品生產(chǎn)許可及藥品GMP符合性檢查等方面進(jìn)行全面審核。定期審核為B證持有人基于季度風(fēng)險(xiǎn)研判結(jié)果和駐廠監(jiān)督受托生產(chǎn)情況，對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展的周期性審核。該審核以委托生產(chǎn)藥品為主線，圍繞藥品生產(chǎn)、質(zhì)量保證情況等重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行檢查。有因?qū)徍藶槲猩a(chǎn)藥品出現(xiàn)重大偏差、藥品不良反應(yīng)聚集性信號(hào)、重大質(zhì)量事故、監(jiān)管部門告誡、抽檢不合格或市場(chǎng)反饋問(wèn)題增多等情況時(shí)，對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展的針對(duì)性審核調(diào)查。（二）定期審核頻次B證持有人對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)的定期審核，對(duì)正常生產(chǎn)的已上市藥品，每年應(yīng)當(dāng)不少于一次。委托生產(chǎn)的藥品為中藥注射劑、生物制品、多組分生化藥及受托生產(chǎn)企業(yè)存在國(guó)家藥監(jiān)局規(guī)定不良信用記錄情形的，應(yīng)當(dāng)增加審核頻次。委托生產(chǎn)的藥品為無(wú)菌藥品等高風(fēng)險(xiǎn)品種，兒童用藥等重點(diǎn)品種的，應(yīng)當(dāng)增加審核頻次。（三）審核人員審核應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門會(huì)同生產(chǎn)管理部門等相關(guān)部門開(kāi)展，審核前根據(jù)委托生產(chǎn)藥品實(shí)際情況確定審核人員，審核人員至少2人，應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)的法規(guī)和委托生產(chǎn)藥品相關(guān)的專業(yè)知識(shí)、具有足夠的質(zhì)量評(píng)估和現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審核的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。（四）工作程序?qū)嵤徍饲?，B證持有人應(yīng)當(dāng)根據(jù)審核類型、委托品種特點(diǎn)及生產(chǎn)工藝、受托企業(yè)質(zhì)量體系運(yùn)行、雙方質(zhì)量協(xié)議的履行等情況，結(jié)合藥品安全風(fēng)險(xiǎn)警示信息以及既往檢查、檢驗(yàn)、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、投訴舉報(bào)等信息，確定對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)的審核類型、審核頻次及審核重點(diǎn)，制定審核方案，確保審核活動(dòng)覆蓋委托生產(chǎn)全過(guò)程。審核期間委托生產(chǎn)藥品宜為動(dòng)態(tài)生產(chǎn)。首次審核應(yīng)當(dāng)包括《山東省藥品上市許可持有人受托生產(chǎn)企業(yè)遴選指南》及以下審核要點(diǎn)的所有內(nèi)容。四、審核要點(diǎn)（一）企業(yè)合規(guī)性。B證持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)審核周期內(nèi)涉及受托生產(chǎn)線藥品生產(chǎn)許可及藥品GMP符合性檢查以及國(guó)內(nèi)外藥品監(jiān)管部門各類檢查的問(wèn)題、缺陷情況和采取的糾正預(yù)防措施進(jìn)行確認(rèn)?，F(xiàn)場(chǎng)審核時(shí)重點(diǎn)關(guān)注受托生產(chǎn)企業(yè)是否存在以下不良信用記錄情形：1.近一年內(nèi)存在兩批次產(chǎn)品抽檢不合格的；2.近三年內(nèi)監(jiān)督檢查結(jié)論存在不符合藥品GMP要求情況的；3.近五年內(nèi)存在嚴(yán)重違反藥品監(jiān)管法規(guī)行為或者關(guān)鍵崗位人員存在失信記錄的。如存在以上不良信用記錄情形，B證持有人應(yīng)當(dāng)向所在地區(qū)域檢查分局如實(shí)報(bào)告，并提交對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)藥品GMP符合情況的現(xiàn)場(chǎng)審核報(bào)告、對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)檢驗(yàn)?zāi)芰Φ脑u(píng)估報(bào)告以及對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)前期違法違規(guī)行為整改情況的評(píng)估報(bào)告。（二）機(jī)構(gòu)與人員受托生產(chǎn)企業(yè)是否建立了與受托生產(chǎn)藥品相適應(yīng)的管理機(jī)構(gòu)，是否有組織機(jī)構(gòu)圖，各管理機(jī)構(gòu)職責(zé)權(quán)限是否明晰；是否配備了與受托生產(chǎn)藥品生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的、足夠數(shù)量并具備相應(yīng)資質(zhì)能力（含學(xué)歷、培訓(xùn)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)）的人員。是否明確規(guī)定了每個(gè)崗位的職責(zé)，交叉的職責(zé)是否有明確規(guī)定，每個(gè)人承擔(dān)的職責(zé)是否適量；受托生產(chǎn)藥品相關(guān)人員是否明確并理解與各自職責(zé)相關(guān)的要求，是否接受了必要的培訓(xùn)。是否設(shè)置了獨(dú)立的質(zhì)量管理部門，質(zhì)量受權(quán)人是否獨(dú)立履行受托生產(chǎn)藥品出廠放行職責(zé)，不受企業(yè)負(fù)責(zé)人和其他人員的干擾；是否能確保每批出廠放行的委托生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)、檢驗(yàn)均符合相關(guān)法規(guī)、藥品注冊(cè)管理和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人的變更是否及時(shí)通知了B證持有人，是否按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》的要求進(jìn)行藥品許可證變更。（三）廠房、設(shè)施與設(shè)備受托生產(chǎn)企業(yè)廠房設(shè)施和設(shè)備等生產(chǎn)條件和能力是否持續(xù)滿足受托生產(chǎn)需要，確保受托生產(chǎn)藥品符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)、經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)工藝要求；是否按計(jì)劃對(duì)廠房設(shè)施和設(shè)備進(jìn)行維護(hù)，并結(jié)合受托生產(chǎn)藥品開(kāi)展必要的確認(rèn)和驗(yàn)證。是否在完成必要的確認(rèn)和驗(yàn)證（包括廠房設(shè)施、設(shè)備和公用系統(tǒng)等）并達(dá)到預(yù)期結(jié)果后，再進(jìn)行受托生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)工藝驗(yàn)證。受托生產(chǎn)企業(yè)是否依法按照藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的生產(chǎn)地址、生產(chǎn)線和生產(chǎn)范圍組織生產(chǎn)；受托生產(chǎn)企業(yè)是否根據(jù)受托產(chǎn)品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)的報(bào)告；是否根據(jù)《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南》制定可行的污染控制措施。受托生產(chǎn)車間、生產(chǎn)線新增共線產(chǎn)品或者非藥品等產(chǎn)品時(shí)，是否確認(rèn)廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多藥品共用的可行性，及時(shí)更新共線評(píng)估報(bào)告，并采取有效的控制措施；是否將共線評(píng)估報(bào)告及時(shí)通知B證持有人審核和批準(zhǔn)。（四）物料與產(chǎn)品是否將B證持有人提供的合格供應(yīng)商納入自身合格供應(yīng)商目錄，并用于相關(guān)物料入廠時(shí)的核對(duì)驗(yàn)收。如質(zhì)量協(xié)議規(guī)定了受托生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)物料的驗(yàn)收、取樣、留樣、檢驗(yàn)和放行、儲(chǔ)存，受托生產(chǎn)企業(yè)是否建立了物料的管理規(guī)程，確保物料的正確接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運(yùn)，防止污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)。物料的處理是否按照管理規(guī)程或工藝規(guī)程執(zhí)行，并有記錄。受托生產(chǎn)企業(yè)是否進(jìn)行了物料和產(chǎn)品檢驗(yàn)方法學(xué)的驗(yàn)證、轉(zhuǎn)移或者確認(rèn)，方案和報(bào)告并經(jīng)B證持有人審核批準(zhǔn)。物料和產(chǎn)品的檢驗(yàn)是否按照B證持有人轉(zhuǎn)移的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)操作規(guī)程進(jìn)行檢驗(yàn)。檢驗(yàn)報(bào)告書、物料放行審核單等文件原件或復(fù)印件的移交或共享是否按質(zhì)量協(xié)議執(zhí)行。物料和產(chǎn)品運(yùn)輸、倉(cāng)儲(chǔ)管理是否符合相應(yīng)質(zhì)量管理規(guī)范的要求，如發(fā)現(xiàn)異常情況，是否按照偏差或OOS管理進(jìn)行處理，并報(bào)告B證持有人。（五）確認(rèn)與驗(yàn)證受托生產(chǎn)企業(yè)對(duì)受托產(chǎn)品相關(guān)的設(shè)施、設(shè)備、儀器確認(rèn)與驗(yàn)證范圍、清潔方法是否覆蓋產(chǎn)品的需求；關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程是否定期進(jìn)行再驗(yàn)證，并達(dá)到預(yù)期效果；是否按照要求開(kāi)展持續(xù)工藝確認(rèn)。工藝驗(yàn)證和清潔驗(yàn)證的方案和報(bào)告是否經(jīng)雙方批準(zhǔn)。（六）文件管理是否根據(jù)B證持有人提供的文件資料，結(jié)合現(xiàn)有的生產(chǎn)技術(shù)條件和質(zhì)量管理情況制定相應(yīng)的受托生產(chǎn)技術(shù)文件，并經(jīng)雙方審核批準(zhǔn)。是否對(duì)受托生產(chǎn)藥品建立覆蓋全過(guò)程的藥品GMP文件體系；是否按藥品GMP要求保存所有與受托生產(chǎn)藥品直接相關(guān)的生產(chǎn)質(zhì)量文件和記錄，所有的文件和記錄可以隨時(shí)查詢。是否對(duì)受托生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)日期、產(chǎn)品批號(hào)、有效期的編制方法進(jìn)行規(guī)定；是否對(duì)受托產(chǎn)品的返工、重新加工制定針對(duì)性標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。（七）生產(chǎn)管理受托生產(chǎn)藥品執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、處方、生產(chǎn)工藝是否與注冊(cè)核準(zhǔn)一致；如有變更，是否按照協(xié)議規(guī)定通知B證持有人，經(jīng)批準(zhǔn)后方可實(shí)施。受托生產(chǎn)企業(yè)是否按照GMP要求進(jìn)行生產(chǎn)，是否具備有效的降低污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的措施；所有質(zhì)量文件和生產(chǎn)、檢驗(yàn)記錄是否真實(shí)、可靠、可追溯。受托生產(chǎn)藥品包裝標(biāo)簽、說(shuō)明書的存放、發(fā)放、使用及銷毀是否符合GMP的相關(guān)要求。受托生產(chǎn)企業(yè)是否按照規(guī)定賦予藥品各級(jí)銷售包裝單元追溯標(biāo)識(shí)，通過(guò)信息化手段實(shí)施藥品追溯，及時(shí)準(zhǔn)確記錄、保存藥品追溯數(shù)據(jù)。無(wú)菌藥品的無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程控制、人員無(wú)菌操作是否規(guī)范；無(wú)菌操作中所有干預(yù)操作是否進(jìn)行了記錄，是否都在無(wú)菌工藝模擬驗(yàn)證中進(jìn)行了模擬，滅菌的裝載方式是否與驗(yàn)證的一致。（八）質(zhì)量控制與質(zhì)量保證1.質(zhì)量檢驗(yàn)受托生產(chǎn)企業(yè)是否具備受托品種檢驗(yàn)所需要的儀器設(shè)備，是否根據(jù)藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的物料和產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，是否進(jìn)行了方法學(xué)的驗(yàn)證或確認(rèn)，驗(yàn)證或者確認(rèn)方案和報(bào)告是否經(jīng)持有人審核批準(zhǔn)。數(shù)據(jù)可靠性檢查，包括但不限于記錄填寫、計(jì)算機(jī)/PLC系統(tǒng)權(quán)限管理、審核追蹤、數(shù)據(jù)備份、檢驗(yàn)記錄電子圖譜核對(duì)等。檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)（OOS）和檢驗(yàn)結(jié)果超趨勢(shì)（OOT）是否按照程序進(jìn)行處理，是否及時(shí)通知B證持有人。2.物料和產(chǎn)品放行（如涉及）相關(guān)質(zhì)量文件和生產(chǎn)、檢驗(yàn)記錄是否真實(shí)、可靠、全面、可追溯。是否建立了相應(yīng)的物料和產(chǎn)品放行規(guī)程以及取樣檢驗(yàn)等質(zhì)量控制程序，放行前是否完成了必要檢驗(yàn)，是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求。檢驗(yàn)項(xiàng)目需要委托第三方檢驗(yàn)的，是否經(jīng)B證持有人審核批準(zhǔn)。所有物料和產(chǎn)品是否符合批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，物料是否檢驗(yàn)合格放行后用于生產(chǎn)。驗(yàn)收、檢驗(yàn)過(guò)程發(fā)現(xiàn)存在質(zhì)量問(wèn)題的，是否及時(shí)進(jìn)行調(diào)查處理并告知B證持有人，并啟動(dòng)調(diào)查程序。受托方物料或產(chǎn)品的留樣是否按照B證持有人批準(zhǔn)的數(shù)量、儲(chǔ)存條件和期限進(jìn)行，留樣過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的任何異常是否均進(jìn)行了記錄，并通知B證持有人。變更、偏差或存在異常趨勢(shì)數(shù)據(jù)批次的物料和產(chǎn)品的驗(yàn)收、使用、放行記錄及調(diào)差處理記錄是否符合要求。3.變更控制是否建立藥品變更控制體系，制定實(shí)施內(nèi)部變更分類原則、變更事項(xiàng)清單、工作程序和風(fēng)險(xiǎn)管理要求并認(rèn)真實(shí)施；是否配合B證持有人開(kāi)展相關(guān)研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證后，確定變更管理類別。涉及受托生產(chǎn)藥品處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、廠房、設(shè)施、設(shè)備等變更是否及時(shí)通知B證持有人，是否獲得B證持有人批準(zhǔn)后實(shí)施；所有變更的文件和記錄是否均已妥善保存。4.偏差處理和OOS受托產(chǎn)品相關(guān)的生產(chǎn)、檢驗(yàn)、儲(chǔ)存、發(fā)運(yùn)、穩(wěn)定性考察等生產(chǎn)質(zhì)量管理活動(dòng)中發(fā)生的偏差或者OOS/OOT，受托方是否按照相關(guān)程序進(jìn)行處理，并將擬采取的糾正預(yù)防措施告知B證持有人。對(duì)于可能影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的偏差和OOS，受托方是否在協(xié)議規(guī)定時(shí)間內(nèi)通知B證持有人。是否制定對(duì)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果和重要的異常趨勢(shì)的處理程序，并將處理過(guò)程中產(chǎn)生的文件記錄按質(zhì)量協(xié)議規(guī)定的方式移交B證持有人。5.穩(wěn)定性考察穩(wěn)定性考察是否按B證持有人審核批準(zhǔn)的考察方案執(zhí)行；是否有考察報(bào)告，并經(jīng)雙方審核批準(zhǔn)。穩(wěn)定性考察過(guò)程中的不良趨勢(shì)是否按“偏差和OOS/OOT”進(jìn)行分析和調(diào)查，并及時(shí)通知B證持有人。6.糾正和預(yù)防措施與受托生產(chǎn)藥品相關(guān)的偏差、檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)、投訴、變更和藥品質(zhì)量回顧分析、藥品監(jiān)管部門檢查發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題等是否進(jìn)行了調(diào)查并采取了必要的糾正和預(yù)防措施，并經(jīng)B證持有人審核批準(zhǔn)；受托生產(chǎn)企業(yè)對(duì)B證持有人上次審核缺陷采取的糾正和預(yù)防措施是否有效。7.投訴與不良反應(yīng)受托方收到受托生產(chǎn)藥品相關(guān)的投訴或不良反應(yīng)，是否進(jìn)行了記錄，是否及時(shí)通知B證持有人。8.藥品儲(chǔ)存與發(fā)運(yùn)藥品儲(chǔ)存、運(yùn)輸是否符合藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范和藥品的貯藏條件要求，履行委托協(xié)議約定的義務(wù)；委托運(yùn)輸?shù)模欠窠?jīng)B證持有人同意，并簽訂質(zhì)量保證協(xié)議，確保藥品運(yùn)輸過(guò)程符合要求。受托方是否根據(jù)藥品包裝、質(zhì)量特性、溫度控制等要求采取有效措施；對(duì)于冷藏冷凍藥品儲(chǔ)存、運(yùn)輸是否按要求配備冷藏冷凍設(shè)施設(shè)備，完成運(yùn)輸確認(rèn)，并按照規(guī)定做好監(jiān)測(cè)記錄。儲(chǔ)存、運(yùn)輸過(guò)程中是否存在重大質(zhì)量問(wèn)題，如存在，受托方是否立即通知B證持有人并向委托方所在地和受托方所在地藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告，并主動(dòng)采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施。9.自檢受托生產(chǎn)企業(yè)是否按照內(nèi)部程序定期自檢，自檢中發(fā)現(xiàn)的與受托生產(chǎn)藥品相關(guān)的缺陷和采取的糾正和預(yù)防措施是否及時(shí)報(bào)告B證持有人，并經(jīng)B證持有人審核批準(zhǔn)。10.計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)是否采取相應(yīng)的管理措施與技術(shù)手段，確保生成的信息真實(shí)、準(zhǔn)確、完整和可追溯；是否按照要求進(jìn)行了定期的驗(yàn)證及分級(jí)管理；計(jì)算機(jī)/PLC系統(tǒng)管理（權(quán)限分配、數(shù)據(jù)刪除/修改、時(shí)鐘/時(shí)區(qū)修改、配方/參數(shù)修改權(quán)限管理、審核追蹤、報(bào)警記錄、數(shù)據(jù)備份周期及記錄、配方/參數(shù)設(shè)置合理性等）是否合理、完善。11.記錄與數(shù)據(jù)管理受托生產(chǎn)企業(yè)的記錄和數(shù)據(jù)管理是否符合數(shù)據(jù)可靠性原則，紙質(zhì)及電子記錄滿足可歸屬性、易讀性、同時(shí)性、原始性、準(zhǔn)確性、完整性、一致性、持久性、可獲得性的原則。12.其他質(zhì)量協(xié)議中規(guī)定的其他內(nèi)容的實(shí)施情況。五、審核結(jié)果運(yùn)用B證持有人對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)的審核應(yīng)有記錄，并形成審核報(bào)告。B證持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)審核情況進(jìn)行分析匯總，綜合受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系運(yùn)行情況以及品種特性等因素，評(píng)估審核過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題造成危害的嚴(yán)重性及危害發(fā)生的可能性，作出審核結(jié)論，并采取相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。B證持有人審核人員應(yīng)當(dāng)將審核過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題及審核結(jié)論上報(bào)企業(yè)負(fù)責(zé)人，并提出風(fēng)險(xiǎn)控制措施建議。1.審核結(jié)論（1）未發(fā)現(xiàn)問(wèn)題或者問(wèn)題質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)輕微、質(zhì)量管理體系比較健全，能履行質(zhì)量協(xié)議規(guī)定義務(wù)的，為符合要求。（2）發(fā)現(xiàn)與GMP要求有偏離，有一定質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)，但質(zhì)量管理體系基本健全，基本可履行質(zhì)量協(xié)議規(guī)定義務(wù)的，但經(jīng)整改達(dá)到符合要求，為整改后符合要求。（3）發(fā)現(xiàn)與GMP要求有嚴(yán)重偏離，存在嚴(yán)重質(zhì)量安全