2024從指南看醛糖還原酶抑制劑的臨床應(yīng)用

從指南看醛糖還原酶抑制劑的臨床應(yīng)用《中國2型糖尿病防治指南(2020版)》Partl在中華醫(yī)學會糖尿病學分會第24次全國學術(shù)會議(2020年11月26日)

上

，《中國2型糖尿病防治指南(2020版)》正式發(fā)布；2021年4月19日CDS官方發(fā)布，并于《中華糖尿病雜志》和《中華內(nèi)分泌代謝雜志》同步發(fā)表。3《中國2型糖尿病防治指南(2020版)》重磅發(fā)布·

將糖化血

紅蛋白

(HbA?

c)納入糖尿

病診斷標準·

新增個體

化HbA?

c控

制目標設(shè)

定的主要

影響因素·

納入新型

治療藥物，更新糖尿病治療路徑·

增加部分

章節(jié)：如2型糖尿病

患者的體

重管理·

將葡萄糖

目標范圍內(nèi)時間(TIR)納入血糖控制目標·

更新CKD

進展風險及就診頻

率建議瓜42020版CDS

指南的一些更新要點參考文獻見下方備注欄◆一項針對糖尿病神經(jīng)病變篩查的全國多中心研究發(fā)現(xiàn)我

國DSPN患病率為53.0%1◆同時，DSPN可見于10%~30%的糖尿病前期或代

謝綜合征患者2糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病常見并發(fā)癥，

且糖尿病前期即可發(fā)生T1DM,1型糖尿病；T2DM,2型糖尿?。籇SPN,

遠端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變；CAN,

心臟自主神經(jīng)病變

5參考文獻見下方備注欄◆一項納入2048例糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)：我國TIDM和T2DM患者CAN患病率分別為61.6%和62.6%3所

有T2DM患者確診時和TIDM

患者診斷5年后，應(yīng)進行糖尿病神經(jīng)病變篩查。隨后至少每年篩查1次(B)評估DSPN應(yīng)包括詳細病史、檢查溫度覺、

針刺覺(小纖維功能)、踝反射、壓力

就和震動覺(大纖維功能)(B)良好的血糖控制可以延緩糖尿病神經(jīng)病

變的進展(B)普瑞巴林、加巴噴丁或度洛西汀可作為

糖尿病痛性神經(jīng)病變的初始治療藥物(A)62020版CDS指南關(guān)于糖尿病神經(jīng)病變(DN)的

更新要點所有2型糖尿病患者確診時和1型糖

尿病患者診斷5年后，應(yīng)進行糖尿病神經(jīng)病變篩查。隨后至少每年篩查一次(B)評估遠端對稱性多神經(jīng)病變應(yīng)包括

詳細病史、溫度覺、針刺覺(小纖

維功能)、壓力覺和震動覺(大纖

維功能)。所有糖尿病患者應(yīng)進行

10g尼龍絲檢查以明確足潰瘍和截肢

的風險(B)良好的血糖控制可以延緩糖尿病神經(jīng)病變的進展(B)03020304022020版指南2017版指南參考文獻見下方備注欄·

糾正高血糖、·

神經(jīng)修復、·

改善微循環(huán)等·

抗氧化應(yīng)激·

醛糖還原酶抑制劑(依帕司他)應(yīng)針對糖尿病神經(jīng)病變(DN)進行綜合治療病因治療針對發(fā)病機制治療·

抗驚厥藥·

抗抑郁藥·

其他如阿片類藥物等疼痛管理參考文獻見下方備注欄7血糖等代謝紊亂是糖尿病神經(jīng)病變發(fā)生發(fā)展的主要危險因素◆

目前認為糖尿病神經(jīng)病變主要與高血糖、脂代謝紊亂以及胰島素信號通路異常所導致的一系列病理生理變化相關(guān)◆

其中包括多元醇途徑、糖酵解途徑、己糖胺途徑、晚期糖基化終末產(chǎn)物途徑、Toll

樣受體4信號轉(zhuǎn)導通路、

氧化低密度脂蛋白受體1信號通路等TIDMT2DMTIDM&T2DM1胰島素+C肽胰島素抵抗缺氧微循環(huán)障礙注：oxLDL:

人氧化低密度脂蛋

白

；HDL:高密度脂蛋白；FFA:

游離脂肪酸；T1DM:1型糖尿

病

；T2DM:2

型糖尿病；RAGE:

晚期糖基化終末產(chǎn)物受

體；LOX1:

凝集素樣氧化低密

度脂蛋白受體1;TLR4:toll

樣受

體

4;P13-K:

磷脂酰肌醇3-

激

酶

；Akt:

蛋白激酶B;ROS:活性氧；DNA:

脫氧核糖核酸山梨醇蓄積高血糖血糖蛋白氧化RAGE己糖胺途徑血糖糖酵解oxLDL↓TLR4FFAs膽固醇羥固醇促凋亡神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細胞、血管內(nèi)皮細胞等細胞損傷糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病機制Na+-K+-ATP酶

!DNA損傷內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激線粒體

功能障礙血脂異常

甘油三酯

TLDLIHDLTFFA胰島素脂質(zhì)氧化wLOX1↓炎癥信號個NADPH氧化酶電子滲透壓★

傳導超載ROS)Akt炎癥信號1或炎癥因子個參考文獻見下方備注欄胰島素

信號多磷酸肌醇」PI3-K8多元醇通路與醛糖還原酶抑制劑◆醛糖還原酶(AR)廣泛存在于腎、晶狀體、視網(wǎng)膜和神經(jīng)等組織中，是多元醇通路的限速

酶

；◆高血糖狀態(tài)下，AR異常激活，葡萄糖通過AR轉(zhuǎn)化為山梨醇，多元醇通路被異常激活；◆除山梨醇蓄積增多，同時導致肌醇耗竭、氧化應(yīng)激增強等代謝變化，導致神經(jīng)功能和結(jié)構(gòu)改

變。NAD

NADH

甘油醛-3-磷酸鹽神經(jīng)組織磷脂酸個血管組織

二酰基甘油個PKC(β

亞型)個Na+-K+-ATI酶

活

性神經(jīng)病變膜內(nèi)側(cè)血管外膜葡萄糖

醛糖還原酶GSH↓—NADPH↓NADPNO

∠磷

酸

醇二?；视蚉kc

(a亞型)+多元醇通路導致神經(jīng)病變的作用機制膜內(nèi)側(cè)sr果糖參考文獻見下方備注欄

10血管外膜山梨醇脫氫酶山梨醇個R④

山梨醇脫氫酶葡萄糖

山梨醇

果糖

(多元醇代謝通路)NADPH

NADP+

NAD+

NADH

紊亂NADP+

NADPH6-磷果糖

CO?+H?O+

能量正常細胞

高糖細胞AR(醛糖還原酶)是多元醇通路的限速酶，參與糖代謝糖酵解95%

三羧酸循環(huán)呼吸氧化磷酸化山梨醇一

→果糖參考文獻見下方備注欄

11糖酵解三羧酸循環(huán)

呼吸氧化磷酸化葡萄糖30%萄萄糖5%山梨

醇

—

→

果

糖

70%醛糖還原酶除參與糖代謝以外的其它功能◆發(fā)揮促炎作用◆參與氧化應(yīng)激◆調(diào)節(jié)滲透壓，干擾細胞正常生理活動◆具有一定的解毒功能◆激活蛋白激酶C(PKC)無高血糖刺激時，AR

仍可在體內(nèi)參與多種細胞的增生、凋亡過程，這

表明在AR

參與的某些病理變化過程中并不一定需要高血糖狀態(tài)存在。參考文獻見下方備注欄

12醛糖還原酶抑制劑(ARI)及其發(fā)展歷程◆

ARI主要是利用與AR

三維口袋之間的極性與非極性作用來尋找與酶的最佳結(jié)

合位點，產(chǎn)生AR

抑制活性A◆目前開發(fā)的ARI

大都屬于非競爭性抑制劑1978年開發(fā)了索比尼

爾

；1992年依帕司他

在日本上市，目前臨

床應(yīng)用最廣泛索比尼爾、阿司他丁、泊那司他、折那

司他和托瑞司他均因

毒性大逐漸退出研究來源于植物和微生物的

ARIs正處開發(fā)階段相對合成類ARI而言對

AR的抑制活性較弱1965年第一次報道

ARIs許多ARIs僅在動物實

驗中得到研究參考文獻見下方備注欄1350不給予依帕司他40·給予依帕司他30vs.

不給予依帕司他，*

P<0.0520依帕司他2-0-

-3030

60

90120

180時間(min)依帕司他可顯著減少人紅細胞內(nèi)山梨醇含量，

有效抑制多元醇通路紊亂◆

11例飲食治療的2型糖尿病(T2DM)

患者進行了2次75g口服葡萄糖耐量試驗(OGT),

分別在試驗前30min不給

予或給予依帕司他，評估高血糖時依帕司他對人紅細胞山梨醇的短期效應(yīng)參考文獻見下方備注欄

14紅細胞山梨醇(nmollgHb)*

*(

μ

g/ml)帕司他血漿水4.*21.510.50對照組◆

一項體外研究，調(diào)查了葡萄糖對正常人中性粒細胞多元醇通路和肌醇代謝的影響，以及高血糖時依帕司他和非達司

他的療效依帕司他顯著降低山梨醇水平，升高肌醇水平54310對照組40mmol葡萄糖40mmol葡萄糖+依帕司他40mmol葡萄糖+非達司他P<0.05P<0.05P<0.05P<0.05肌醇

(n

molx106細胞

)山

梨

醇

濃

度(

nm

o

l

x1

0

6

細

胞

)+依帕司他+非達司他40mmol

葡萄糖40mmol

葡萄糖40mmol

葡萄糖參考文獻見下方備注欄15◆一項系列病例分析，納入21例T2DM

患者，評估基線和依帕司他治療3個月后紅細胞中各種氧化應(yīng)激標記物和抗氧化

劑(血漿硫代巴比妥酸反應(yīng)物質(zhì)、丙二醛修飾的低密度脂蛋白、維生素E

、β-胡蘿卜素和脂質(zhì)過氧化物)的水平依帕司他降低脂質(zhì)過氧化物水平，減輕氧化應(yīng)激參考文獻見下方備注欄

16熒光

對照組強度/脂質(zhì)熒光強度/脂質(zhì)依帕司他治療組■非糖尿病患者(n=12)■未治療T2DM(n=38)■依帕司他治療T2DM(n=16)3020100山梨醇依帕司他有效抑制非酶糖基化，減少AGEs

(

糖

基化終末產(chǎn)物)形成◆一項病例對照研究，分為三個組，分別采集血液樣本后，未經(jīng)治療T2DM組中14例接受了依帕司他150mg/

天治療2個

月，分析依帕司他對紅細胞中Nε-羧甲基賴氨酸

(CML)

和3-脫氧葡萄糖醛酮(3-DG)

水平的影響參考文獻見下方備注欄

17水

平(

n

m

o

l

/

g

Hb))水

平(

u

/

g

p

r

o

t

e

i

n

)P<0.05

P<0.05P<0.01

P<0.053-DGCML40空白對照組糖尿病對照組糖尿病+ARI治療組**#**250-0C

D

D+ARI注：**:與對照組P<0.01;

#:與未治療糖尿病組P<0.05正常生物體內(nèi)NAD/NADH

比率始終處于一個動態(tài)平衡的狀態(tài)，這個比率是一個可以反映出細胞的氧化還原狀態(tài)的非常重要的指標，由此可判定一個細胞的新陳代謝活性和細胞的健康與否。在

健康的哺乳動物組織中，NAD/NADH

的比率大約為700。醛糖還原酶抑制劑能夠有效延緩大鼠體內(nèi)

NAD+/NADH

比值下降，從而使細胞新陳

代謝維持在相對正常水平。ARI可改善糖尿病鼠神經(jīng)細胞能量供應(yīng)ARI糾

正NAD+/NADH

比值失衡NAD+:煙酰胺腺嘌呤二核苷酸NADH:NADH

由NAD+加H

還原得到，NAD+由NADH

氧化而來C

y

t

:

細

胞

質(zhì)參考文獻見下方備注欄

18士

亡750

500-1000NADH*P<0.05;**P<0.01(pix)80060020010DM+ARI

DM+ARI

DM+ARIK252aBSONGFControl

ARI

DM

DM+ARIcontrol:非糖尿病組；DM:

糖尿病組；ARI:

依帕司他治療的非糖尿病組；DM+ARI:

依帕司他治療的糖尿病組◆

依帕司他顯著增加糖尿病大鼠神經(jīng)生長因子(NGF)

表達，在DM+ARI

組加入2種NGF

抑制劑后發(fā)現(xiàn)，NGF

在依帕司他

改善糖尿病傷口愈合的機制中起作用K252a、BSO

NGF抑制劑依帕司他可通過增加NGF

(神經(jīng)生長因子)表達

改善糖尿病相關(guān)的傷口愈合參考文獻見下方備注欄

19Wound

areaDM400).01350130252015Tg

Tg+ARI

TgDMTgDM+ARIARI使病變神經(jīng)纖維增生、變粗高表達AR

轉(zhuǎn)基因鼠AR

轉(zhuǎn)基因鼠+ARIAR轉(zhuǎn)基因糖尿病鼠AR

轉(zhuǎn)基因糖尿病鼠+ARI有髓纖維尺寸(um2參考文獻見下方備注欄20改善微循環(huán)功能障礙改善能量代謝障礙，提高Na+-K+-ATP酶活性修復神經(jīng)組織的直接損傷抑制氧化應(yīng)激、炎癥與凋亡小結(jié)：ARI治療糖尿病神經(jīng)病變21當前臨床應(yīng)用最廣泛的醛糖還原酶抑制劑

——依帕司他一項前瞻性、非盲、隨機對照研究僅糖尿病常規(guī)治療N=305594例糖尿病神經(jīng)病變患者50mg/

次，tid,

po,用藥3年N=289治療1年、2年、3年后檢測正中神經(jīng)運動傳導速

度

(MCV)

并對相關(guān)影響因素進行分層分析

主要研究終點：正中神經(jīng)運動傳導速度(MCV)

次要研究終點：患者主觀癥狀(上肢及下肢麻木、感覺異常/減退、抽筋等)依帕司他對DPN運動傳導速度的長期影響研究依帕司他組糖

尿

病

常

規(guī)

治

療參考文獻見下方備注欄對照組23圖c

7%<HbA1c<9%患者(n=240)

圖d

HbA1c>9%患者(n=67)◆一項前膽性、非盲、病例對照研究，604例糖尿病性神經(jīng)病變患者，其中305名患者僅常規(guī)控制血糖治療，289名患者在常規(guī)糖

尿病治療基礎(chǔ)上服用依帕司他150mg/

日，在治療1年、2年、3年后監(jiān)測正中神經(jīng)運動傳導速度(MCV)、

主觀癥狀。1(n=36)0--1—2—基線值

1年后270-1-2基線值

1

年

后(n=181)***

)(n=215)2年后

3年后依帕司他對不同糖化水平患者均有效(n=31)**

)(n=36)1年后

2年后3年后0-—1—至?—3—基線值**Q(

n=127)1年后

2

年

后

3年后參考文獻見下方備注欄

24O

一

依帕司他組對照組P<0.05

P<0.01***P<0.001**圖a

所有患者(n=396)

圖b

HbA1c<7%患

者(n=87)—2—基線值MCV變化量(m/s)2年后

3年后2+0-MCV變化量

(m

/s)MCV變化量MCV變化量(n=113)(n=51)工J圖2b

糖尿病病程>10年患者1047104★★102n=66100In=82In=133基線值1年后

2年后

3年后

圖3b胰島素治療的患者依帕司他防止MCV

(正中運動傳導速度)惡化不

依賴年齡、病程和常規(guī)治療類型104

圖1b年齡>65患者★★10210098-96

基線值

1年后

2年后◆一項前瞻性、非盲、病例對照研究，604例糖尿病性神經(jīng)病變患者，其中305名患者僅常規(guī)控制血糖治療，289名患者在常規(guī)糖尿病治療基

礎(chǔ)上服用依帕司他150mg/日，在治療1年、2年、3年后監(jiān)測正中神經(jīng)運動傳導速度(MCV)、主觀癥狀。參考文獻見下方備注欄

25★★1年后

2年后104-1021009896104102-100-9896基線值

1年后

2年后圖3a僅口服降糖藥患者fn=115In=128

3年后★★n=77n=823年后n=82n=613年后MCV變化率MCV變化率104-1021009896基線值

1年后

2年后基線值

1年后

2年后n=1333年后圖2a糖尿病病程<10年患者0一依帕司他組

對照組圖1a年齡<65患者★★n=140MCV變化率MCV變化率MCV變化率MCV變化率P<0.05P<0.01In=115基線值3年后***P<0.00198★**102-100-98-96-96k*70%P=0.030P=0.04260%P=0.01550%40%30%20%10%0%感覺異常/減退◆一項前瞻性、非盲、病例對照研究，604例糖尿病性神經(jīng)病變患者，其中305名患者僅常規(guī)控制血糖治療，289名患者在常

規(guī)糖尿病治療基礎(chǔ)上服用依帕司他150mg/日，在治療1年、2年、3年后監(jiān)測正中神經(jīng)運動傳導速度(MCV)

、主觀癥狀。依帕司他可改善神經(jīng)病變的主觀癥狀參考文獻見下方備注欄

26主觀癥狀改善率■依帕司他組

對照組上肢麻木下肢麻木P=0.024痙攣血糖控制波動值

HbA?

c(%)基礎(chǔ)值第1年第2年第3年對照組(n=214)7.1±1.07.2±1.17.3±1.37.2±1.3依帕司他組(n=180)7.2±1.17.2±1.17.3±1.27.3±1.3在

任何

時

間

點兩

組

間

都

沒

有顯

著

差

異依帕司他長期服用對血糖水平無顯著影響參考文獻見下方備注欄

27一項多中心、自身前后對照研究5249例DPN

患者(DM

病程>10年)N=2580依帕司他改善DPN神經(jīng)功能及主觀癥狀的

大樣本研究主要研究終點：腓腸神經(jīng)功能(運動傳導速度、感覺傳導速度、感覺閾值)次要研究終點：患者主觀癥狀(麻木、減退、冷感、上下肢自發(fā)性疼痛)檢測入組時、治療3個月、6個月后腓腸神經(jīng)功能及主觀癥狀。參考文獻見下方備注欄

28依帕司他，

50mg/次，

tid

,po3個月N=4628糖尿病常規(guī)治療6個月P<0.018-76基線依帕司他治療3個月42P<0.054038-36-依帕司他治療3個月一項多中心、自身前后對照日本研究，治療組依帕司他150mg/d治療6個月，監(jiān)測治療前、3個月后、6個月后

腓腸神經(jīng)運動傳導速度、感覺傳導速度、振動覺閾值和患者主觀癥狀。基線：糖尿病常規(guī)治療患者依帕司他可明顯改善患者的神經(jīng)功能參考文獻見下方備注欄

29運

動

神

經(jīng)

傳

導

速

度

m

/

s

e

c(

n

=

2

1

9

)感

覺

神

經(jīng)

傳

導

速

度

m

/

s

e

c(

n

=

1

4

8

)振

動

覺閾

值

(

s

e

c

)

(

n

=

6

7

8

)治療3個月基

線20406080100★★★★★*20406080100★★★★大★依帕司他可改善痛性DPN上肢自發(fā)性疼痛發(fā)生率(%)(n=2055)一項多中心、自身前后對照日本研究，治療組依帕司他150mg/d治療6個月，監(jiān)測治療前、3個月后、6個月后

腓腸神經(jīng)運動傳導速度、感覺傳導速度、振動覺閾值和患者主觀癥狀。0基線值3個月后6個月后■

嚴

重一

般輕

微無癥狀基線值3個月后

6個月后下肢自發(fā)性疼痛發(fā)生率(%)(n=2571)參考文獻見下方備注欄300=2538)20

40

60

80100%★★★★★★大★2040

6080

100%*

★★★★★★大依帕司他可改善DPN感覺異常麻木發(fā)生率(%)(n

=2542)20

40

60

80100%★★大★★★★★一項多中心、自身前后對照日本研究，治療組依帕司他150mg/d治療6個月，監(jiān)測治療前、3個月后、6個月后

腓腸神經(jīng)運動傳導速度、感覺傳導速度、振動覺閾值和患者主觀癥狀。參考文獻見下方備注欄

310基線值

3個月后

6個月后0基線值3個月后

6個月后0基線值3個月后

6個月后嚴重

■

一般輕微無癥狀一項病例對照研究不接受依帕司他治療N=57109例ARI-糖尿病并發(fā)癥試驗結(jié)束時神經(jīng)功能檢查、視網(wǎng)膜結(jié)果和腎病評價數(shù)據(jù)可獲取者口服依帕司他50mg/

次，3次/dN=52ARI-糖尿病并發(fā)癥試驗：一項為期3年的多中心臨床試驗，比較依帕司他治療和常規(guī)治療日本輕度糖尿病神經(jīng)病變患者依帕司他對其它微血管并發(fā)癥進展

的長期療效研究設(shè)計◆主要終點：糖尿病視網(wǎng)膜病變/腎臟病變的進展依帕司他組參考文獻見下方備注欄對照組分

組32因

素范

圍0校正

后

O

R

(

9

5

%

C

I

)

P

值2

3

4

5

6年齡

(年)糖

尿

病

病

程

(

年

)BMI(kg/m2)基

線

H

b

A

1

ommoI/mol(%)Hb

A1c變化mmol/mol(%)高血壓高血脂糖

尿

病

神

經(jīng)

病

變的

標

準

嚴

重

程

度≥60<70vs.<60270

ys.<60210

ys.<10≥25

ys.<25257(7.4)vs.<57(7.4)

257(7.4)-<79(9.4)vs,

≥79(9.4)v8.<57(7.4)是

y

s

.

否是

v

s

.

否從

輕

微

到

輕

度

、

中

度<57(7.4)和

重

度0.742(0.271-2.030)0.812(0.223-2.951)1.245(0480-3.233)0.983(0.403-2.402)1.637(0.578-4.042)0.558(0.147-2.1120.855(0.128-5.705)1.063(0.791-4.388)

0.818(0.320-2.092)2.131(1.102-4.122)P=0.674p-0.920P=0.652P=0.971P=0.354p=0.298p=0.861P=0.155P=0.674P=0.025依

帕

司

他

治

療是

v

s

.

否0.323(0.132-0.703)P=0.014多元回歸分析顯示，依帕司他可預防DPN

患者中

糖尿病視網(wǎng)膜病變/糖尿病腎病的發(fā)生/進展依帕司他療效和患者基線情況對糖尿病視網(wǎng)膜病變/腎病的影響◆

一項基于ARI-糖尿病并發(fā)癥試驗結(jié)果進行的分析，納入109例研究試驗結(jié)束時數(shù)據(jù)可用給的患者，分為對照組(n=57)和依帕

司他組(n=52),評估依帕司他對糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病腎病進展的影響參考文獻見下方備注欄33依帕司他總不良反應(yīng)率僅1.4%摘自日本“依帕司他——醫(yī)藥品會談記錄表”2007年6月修訂版IF(醫(yī)療用醫(yī)藥品附帶的文件等信息的補充)報道的依帕司他上

市前后臨床調(diào)查中副作用發(fā)生率數(shù)據(jù)參考文獻見下方備注欄

34不良反應(yīng)發(fā)生率依帕司他為國內(nèi)外權(quán)威指南/共識推薦的糖尿病神經(jīng)病變針對發(fā)病