耐萬古霉素腸球菌耐藥機(jī)制及感染狀況研究進(jìn)展

耐萬古霉素腸球菌耐藥機(jī)制及感染狀況研究進(jìn)展

摘要：腸球菌屬于人體腸道正常菌群，其具有條件致病性，屬革蘭陽性菌。較常見的有屎腸球菌和糞腸球菌，不僅具有天然耐藥性，而且容易誘導(dǎo)產(chǎn)生新的耐藥性。臨床上出現(xiàn)的耐萬古霉素腸球菌（VRE）在治療上十分困難，常引起致死性感染。關(guān)鍵詞：萬古霉素腸球菌耐藥性近年來，臨床上出現(xiàn)由革蘭陽性菌引起的感染發(fā)生率已經(jīng)遠(yuǎn)超過革蘭陰性菌、其他細(xì)菌及念珠菌屬引發(fā)的感染，其中較主要的引發(fā)多重耐藥的腸球菌。在療效和安全性方面，萬古霉素作為可以治療革蘭陽性菌的氨基糖肽類抗生素，已經(jīng)得到驗(yàn)證。大約在臨床大量引進(jìn)萬古霉素治療的后30年，VRE（VancomycinresistantEnterococcus）在1986年，在英國倫敦的Dulwich醫(yī)院被首次報(bào)道，至1989年，腸球菌已經(jīng)成為醫(yī)院感染的原第二大病菌[1]，其中腸球菌占12%。腸球菌是重要的條件致病菌，可引起全身系統(tǒng)的感染，其中尿路感染較為常見[2]，重者可導(dǎo)致敗血癥，致死率高，VRE引發(fā)的感染尤為難治，至今仍是臨床上研究和關(guān)注的焦點(diǎn)[3]。1.耐萬古霉素腸球菌的起源萬古霉素屬于糖肽類抗生素，可與革蘭陽性菌的細(xì)胞壁肽聚糖前體五肽中的D-丙氨酸-D-丙氨酸末端結(jié)合，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁蛋白合成。臨床上出現(xiàn)的大多數(shù)革蘭陽性菌，均對(duì)萬古霉素敏感，且萬古霉素對(duì)敏感菌的最低抑菌濃度（MIC）通常在0.5~4mg/L[4]。由于這種特殊作用機(jī)制，自1958年起就應(yīng)用于臨床的抗生素并未見耐藥株，這也是在當(dāng)時(shí)治療MRSA引起的臨床感染最敏感有效的抗生素。1988年，由質(zhì)粒介導(dǎo)的VRE由英國和法國首次報(bào)道。2014年，我國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)分離出的101株VRE中，主要為VanA及VanB類型，分別為37.6%和39.6%[5]。2.耐萬古霉素腸球菌的耐藥機(jī)制萬古霉素是一種糖肽類抗生素，一些腸球菌對(duì)糖肽類抗生素天然耐藥[6]。腸球菌對(duì)萬古霉素耐藥主要由于細(xì)菌的粘肽鏈末端組分發(fā)生改變，這種改變是由一組基因決定的，使腸球菌對(duì)萬古霉素的敏感性降低。目前認(rèn)為腸球菌的表現(xiàn)型主要有VanA和VanB，其他表現(xiàn)型有VanC、VanD、VanE和VanG。VanA和VanB的耐藥機(jī)制相似，VanA型可被萬古霉素和替考拉寧誘導(dǎo)且對(duì)兩者高水平耐藥，絕大多數(shù)VRE屬于此型；VanB型只能被萬古霉素誘導(dǎo)對(duì)萬古霉素低水平耐藥，而對(duì)替考拉寧敏感，耐藥基因存在于染色體和質(zhì)粒上，可被轉(zhuǎn)移；VanC型對(duì)萬古霉素和替考拉寧均天然耐藥，這種耐藥性不能被誘導(dǎo)和轉(zhuǎn)移[7]；VanD型相對(duì)來說較少見，由于其基因合成的肽聚糖前體的末端為D-乳酸[8]替代了D-Ala-D-Ala，使其與萬古霉素的親和力減低而引起的耐藥；VanE型是一種機(jī)制尚未清楚的獲得性糖肽類耐藥表型，具有提水平的萬古霉素耐藥性，MIC通常在164mg/L，并對(duì)替考拉寧敏感，MIC通常在0.5mg/L[9]。至目前研究，VanG僅在糞腸球菌中出現(xiàn)，對(duì)替考拉寧敏感，萬古霉素低水平耐藥，可誘導(dǎo)合成以D-丙氨酸-D-絲氨酸為末端的肽聚糖前體[10]。3.VRE的流行病學(xué)特征及感染現(xiàn)狀VRE的流行病學(xué)：人與人之間的傳播和抗生素的選擇使用的限制。2015年，全國耐藥監(jiān)測顯示，屎腸球菌對(duì)萬古霉素耐藥率為2.9%。糞腸球菌對(duì)萬古霉素耐藥率為0.8%[11]，VRE可存在于患者的口腔、陰道，主要在腸道中定植，存在于VRE感染者的糞便、血液、尿液及其他分泌物中，未消毒干凈的醫(yī)療器械也可以成為傳染源（劉坤）。VRE的主要傳播途徑是接觸傳播。在醫(yī)療操作過程中，手消毒尤為重要，酒精和雙氯苯雙烷可有效消毒VRE[7]。4.VRE的危險(xiǎn)因素研究表明，接受侵入性治療是VRE感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，住院時(shí)間延長，使病人長期暴露于易感環(huán)境而引發(fā)的醫(yī)院內(nèi)感染。免疫力低下的病人，如長期使用多種抗生素和體內(nèi)有留置管的病人易發(fā)生VRE。重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）、移植病房、惡性腫瘤病房及抗生素的濫用。另外，在分離VRE的15d前使用萬古霉素/去甲萬古霉素治療也是VRE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，為保證腸球菌對(duì)萬古霉素的高度敏感性，在臨床上嚴(yán)格掌握萬古霉素使用的適應(yīng)癥，盡量避免萬古霉素的不合理使用，如常規(guī)手術(shù)感染的預(yù)防、凝固酶陰性的葡萄球菌的感染治療、與抗菌藥物相關(guān)的結(jié)腸炎的治療、非耐β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染的治療及體內(nèi)留置導(dǎo)尿管患者預(yù)防尿路感染等[1]。5.展望VRE引發(fā)的感染在治療上十分困難，對(duì)多種抗菌藥物耐藥，且極易發(fā)生耐藥性的誘導(dǎo)和轉(zhuǎn)移。目前，瓊脂稀釋法是CLSI（美國實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)）推薦檢測VRE的標(biāo)準(zhǔn)方法；臨床最常用的是簡便快捷的PCR法，可檢測VRE的全部耐藥基因[12]；膠體金常用于臨床疾病的快速診斷，是國內(nèi)常用的方法。未來，在建立快速、準(zhǔn)確確診VRE的方法的基礎(chǔ)上，要控制傳染源和切斷VRE的傳播途徑，阻止VRE的流行，預(yù)防醫(yī)院內(nèi)交叉感染和傳播。參考文獻(xiàn)：[1]劉坤，李有信，杜曉玲耐萬古霉素腸球菌醫(yī)院感染危險(xiǎn)因素分析．2007，08:1005-4549．[2]張玉，侯鐵英，劉偉江，等.耐萬古霉素腸球菌醫(yī)院感染流行特征與危險(xiǎn)因素分析.2016，03:1005-4529.[3]李六億，陳美戀，吳安華，等.耐萬古霉素腸球菌感染流行病學(xué)多中心研究.2015，08：1671-9638.[4]FrenchGL.Enterococciandvancomycinresistance[J].ClininfectDis,1998,27（suppl1）:S75-S83.[5]胡付品，朱德林，汪復(fù)，等.2014年CHINET中國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測[J].中國感染與化療雜志，2015，15（5）：401-410.[6]BariePS.Antibiotic-resistantgram-positivecocci:imlicationsforsurgicalpractice{J}.WorldJSurg1998,22（2）：118-126.[7]Husni.R,Raad.l.Treatmentandpreventionodvancomycinresistantenterococcus{J}.CurrentopionininfectiousDisease1997,10:431.[8]PerichonB,ReynoldsP,CourvalinP.VanD-typeglycopeptide-resistantEnterococcusfaeciumBM4339{J}.AntimicrobAgentsChemother1997,102:284.[9]FinesM,PerichonB,ReynldsP,etal.VanE,anewtypeofacquiredglycoppeptideresistantinEnterococcusfaecalisbBM4405{J}.AntimicrobAgentsChemother1999,43（9）：2161.[10]DepardieuF.BonoraMG.ReynoldsPE.etal.ThevanGglycopeptideresistanceoperonfromEnterococcusfaecalis