有機硫醚催化的烯丙基磺酰胺不對稱分子間碘化雙官能化反應 - 副本

正文作為親電鹵化反應的一個重要分支，烯烴的親電碘化官能化反應在過去的幾十年里受到了特別的關(guān)注。一方面，這種轉(zhuǎn)化可通過在溫和條件下在烯烴雙鍵上同時引入碘原子和另一個官能團，以直接獲取官能化的烷基碘化分子。眾所周知，烷基碘化分子具有重要意義，不僅存在于海洋天然產(chǎn)物等活性分子中（Scheme1a），還可以很容易地被轉(zhuǎn)化為高價值的復雜分子。另一方面，這類由親電碘物種所引發(fā)的反應，為其他親電試劑難以實現(xiàn)的挑戰(zhàn)性轉(zhuǎn)化提供了可能。盡管具有眾多優(yōu)點，該領(lǐng)域中大部分研究關(guān)注于烯烴的分子內(nèi)環(huán)化反應，通過將外源親核試劑引入烯烴的分子間不對稱碘化反應的研究是很少的（Scheme1b），盡管該方法在構(gòu)建復雜手性化合物中更具前景。迄今為止，僅有通過金屬催化實現(xiàn)特定底物官能化的少數(shù)成功例子，其關(guān)鍵步驟依賴于底物控制或親核試劑控制，例如馮小明院士團隊通過共軛加成/α-碘化過程實現(xiàn)的α,β-不飽和羰基化合物的雙官能化反應（Scheme1c），以及Arai課題組通過金屬離子鍵、氫鍵、鹵鍵、π-π堆積共同作用實現(xiàn)的α-烷基苯乙烯的碘化酯化反應（Scheme1d）。Scheme1.CatalyticEnantioselectiveIodofunctionalizationofAlkenes近年來，不對稱Lewis堿性硫?qū)倩衔锎呋瘋涫荜P(guān)注，已成為不飽和化合物（尤其是烯烴）的不對稱親電官能化的強有力工具。中山大學趙曉丹教授課題組也一直在這一領(lǐng)域開展工作，并發(fā)展了基于茚骨架的手性硒硫醚催化劑，高效實現(xiàn)了烯烴的不對稱親電硫化和氯化反應。近日，該課題組使用他們所發(fā)展的基于茚骨架手性雙官能硫醚催化劑，通過親電碘物種控制的策略，實現(xiàn)了γ,γ-雙取代烯丙基磺酰胺和1,1-雙取代烯丙基磺酰胺的不對稱親電碘化雙官能化反應（Scheme1e），所得產(chǎn)物可轉(zhuǎn)化為高價值的α-芳基酮、手性二級胺、氮雜環(huán)丙烷等手性分子。考慮到對N-保護的烯丙基胺的直接官能化是構(gòu)建高價值的胺衍生物的簡便方法，作者認為N-保護的γ,γ-雙取代烯丙基胺可能是不對稱碘化雙官能化的理想底物。這類底物可以形成其他方法難以構(gòu)建的具有四級立體中心的手性碘代胺衍生物。此外，相比于1,2-二取代烯烴或單取代烯烴，該底物所形成的碘鎓離子可能相對更穩(wěn)定，從而減少手性中間體的消旋化。酚被用作親核試劑，盡管它們可能由于自身的競爭性直接鹵化反應而難以應用于烯烴的不對稱親電鹵化反應中。通過系統(tǒng)地條件優(yōu)化，作者發(fā)現(xiàn)，當使用手性硫醚C9為催化劑，二碘海因為親電碘試劑，酚作為親核試劑，甲磺酸或三異丙基硅基三氟甲磺酸酯為添加劑時，γ,γ-雙取代烯丙基胺可通過不對稱碘化芳氧基化反應順利轉(zhuǎn)化為手性碘化叔烷基醚衍生物（Scheme2）。值得一提的是，在這些反應中，酚并未發(fā)生進一步的碘化反應。Scheme2.AsymmetricIodoaryloxylationofγ,γ-DisubstitutedAllylicSulfonamides通過使用N-碘代糖精為親電碘試劑，該反應體系同樣適用于1,1-雙取代烯丙基磺酰胺的不對稱碘化芳氧基化反應（Scheme3）。有趣的是，產(chǎn)物的單晶結(jié)構(gòu)分析表明，由這類底物所形成的產(chǎn)物的叔烷基醚立體中心與γ,γ-雙取代烯丙基胺為底物所形成產(chǎn)物的立體中心的構(gòu)型是相反的。Scheme3.AsymmetricIodoaryloxylationof1,1-DisubstitutedAlkeneswithanAllylicSulfonamideUnit除了酚可被用作親核試劑外，醇、三乙胺氫氟酸鹽、疊氮基三甲基硅烷同樣可被用作氧、氟、氮中心親核試劑，實現(xiàn)烯丙基胺的不對稱碘化醚化、碘化氟化和碘化疊氮化反應（Scheme4）。值得一提的是，當使用二級醇如環(huán)己醇為親核試劑時，反應可以順利進行，并以高對映選擇性獲得現(xiàn)有其他方法難以構(gòu)建的大位阻手性二烷基醚類產(chǎn)物。該方法為二級醇的不對稱叔烷基化以構(gòu)建大位阻的手性二烷基醚衍生物提供了簡便高效的策略。此外，該體系首次實現(xiàn)了烯烴的催化不對稱碘化氟化反應和首次實現(xiàn)了三取代烯烴的的催化不對稱碘化疊氮化反應。Scheme4.AsymmetricIodinativeFunctionalizationofAllylicSulfonamideswithDifferentNucleophiles為了進一步證明所發(fā)展方法的實用性，作者進行了克級反應以及對產(chǎn)物進行進一步的衍生化，通過芳基遷移或胺基遷移構(gòu)建了一系列含氮手性化合物（Scheme5）。Scheme5.ConstructionofNitrogen-ContainingChiralMoleculesviaFurtherTransformationsoftheIodinatedProducts隨后，作者設(shè)計了一系列實驗來研究該反應的機理（Scheme6），包括但不限于底物和催化劑氫鍵效應的研究，不同條件下底物和酚和碘試劑的反應，酚和碘代苯酚的競爭性親核反應，產(chǎn)物產(chǎn)率與反應時間的關(guān)系，催化劑級數(shù)，以及非線性效應研究等實驗。根據(jù)文獻報道和相關(guān)的機理研究，作者推測反應機理如下（Scheme7）：首先，在甲磺酸的作用下，手性硫醚催化劑C9與二碘海因反應生成可能的中間體，硫醚捕獲的碘正離子I。根據(jù)觀測到的負非線性效應以及催化劑的分數(shù)級數(shù)，在反應中可能存在由單體I聚集形成的寡聚物II。隨后，I通過識別γ,γ-雙取代烯丙基胺的Si面，形成具有酸衍生的陰離子橋的碘鎓離子中間體III，其中底物的芳基遠離催化劑的芳基。若兩個芳基較為靠近時，由于二者的空間位阻，碘鎓中間體IV可能不利于形成。最后，酚對碘鎓中間體III的親核開環(huán)即可得到碘化手性叔烷基醚產(chǎn)物。不同的是，對于1,1-雙取代烯丙基磺酰胺為底物的反應，由于γ-位沒有較大位阻的基團，硫醚捕獲的碘正離子I可選擇性地識別底物的Re面，形成中間體V，其中的陰離子橋相比于識別Si面所形成的中間體VI的陰離子橋要更短。隨后中間體V被酚進攻即可得到叔烷基醚立體中心與γ,γ-雙取代烯丙基胺為底物所形成產(chǎn)物構(gòu)型相反的產(chǎn)物。Scheme6.MechanisticInsightsScheme7.ProposedMechanism總結(jié)課題組發(fā)展了一種高效的手性硫醚催化策略，實現(xiàn)了烯烴的對映選擇性分子間親電碘化雙