八種常見肺部耐藥菌感染的治療

八種常見肺部耐藥菌感染的治療近年來，隨著抗生素的廣泛應(yīng)用（包括人和動物）、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑應(yīng)用的增加以及老年患者的增多，肺部耐藥菌感染問題日益突出。這些耐藥菌常見的有耐青霉素肺炎鏈球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌、產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（extended-spectrumβ-lactamasesESBL）革蘭陰性菌、產(chǎn)I型β內(nèi)酰胺酶（AmpC酶）革蘭陰性菌、銅綠假單胞菌（pseudomonasaeruginosa）、不動桿菌屬（acinetobacterspecies）、嗜麥芽窄食單胞菌（stenotrophomonasmaltophilia）等。下面就上述耐藥菌肺部感染的治療對策分別加以介紹。

一、耐青霉素肺炎鏈球菌

該菌近年來的發(fā)生率呈上升趨勢，且國外高于國內(nèi)。如1996—1997年韓國PRSP占肺炎鏈球菌感染的79%，日本為65%.國內(nèi)王輝對北京、上海等5個地區(qū)2000—2003年呼吸道感染患者分離到的410株肺炎鏈球菌進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺炎鏈球菌對青霉素的耐藥率為22.7%，明顯高于既往文獻報道的耐藥率。在PRSP的治療上，美國胸科學(xué)會（ATS）建議：若肺炎鏈球菌對青霉素的最低抑菌濃度（MIC）≤2mg/L，可選用頭孢呋新、大劑量阿莫西林、阿莫西林/棒酸、頭孢噻肟、頭孢曲松或新喹諾酮類抗生素；如果MIC≥4mg/L，則建議應(yīng)用新喹諾酮類抗生素、萬古霉素或克林霉素治療。新喹諾酮類抗生素包括左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星等，其抗菌譜同時覆蓋革蘭陽性菌、陰性菌和非典型病原體，不僅對青霉素敏感的肺炎鏈球菌有效，對耐青霉素肺炎鏈球菌亦有較好的療效。

二、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌

自首株MRSA檢出以來的40余年，MRSA感染在世界各地一直呈上升趨勢，美國國家院內(nèi)感染監(jiān)測（NNIS）報道，1975年182所醫(yī)院MRSA占金葡菌感染總數(shù)的2.4%,1997年上升至24.8%.國內(nèi)90年代后京、滬等地大型醫(yī)院MRSA分離率均超過金葡菌感染總數(shù)的50%以上。MRSA具有多重耐藥性，對所有β內(nèi)酰胺類抗生素（包括含酶抑制劑）耐藥，并常對喹諾酮類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及克林霉素等耐藥。臨床證實，糖肽類抗生素（萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧）對MRSA敏感，目前已成為臨床上首選藥物。1997年日本發(fā)現(xiàn)對萬古霉素中度敏感的金黃色葡萄球菌（VISA），2002年美國發(fā)現(xiàn)耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌（VRSA），迄今為止，全世界已報道多例VISA及2例VRSA感染的病例。VISA感染可選用糖肽類與其他抗生素聯(lián)合治療，如利福平、阿米卡星/阿貝卡星等，亦可選用新型抗生素，如奎奴普丁/達福普丁（quinupristin/dolfopristin）、利奈唑胺（linezolid）等，VRSA感染可選用新型抗生素。

三、耐萬古霉素腸球菌

VRE的出現(xiàn)與萬古霉素的大量使用及不合理使用有關(guān)。1986年歐洲首次報道由質(zhì)粒介導(dǎo)的VRE，此后VRE迅速波及世界各地。美國NNIS資料表明，VRE引起的醫(yī)院感染已從1989年的0.3%上升為1993年的7.9%，個別醫(yī)院高達20%.國內(nèi)上海中山醫(yī)院769株腸球菌屬對常用抗生素的藥敏試驗結(jié)果表明，VRE占腸球菌屬總數(shù)的3.0%.臨床上VRE具有VanA、VanB、VanC、VanD、VanE5種表型。目前還沒有治療VRE感染的理想藥物，總的原則是檢測細菌對所有可獲得的抗生素的敏感度，確定何種藥物有效。一般來說，VanA型對萬古霉素和替考拉寧均耐藥，如菌株對青霉素和氨基糖甙類均呈一定敏感性，則可用氨芐西林與氨基糖苷類（慶大霉素等）合用；如菌株對青霉素耐藥，則可用頭孢曲松（或頭孢噻肟）合并氨基糖苷類或環(huán)丙沙星。VanB型對萬古霉素耐藥而對替考拉寧敏感，故可采用替考拉寧與氨基糖苷類或環(huán)丙沙星合用。另外，近年來國外研究開發(fā)出了一些新型抗生素，如利奈唑胺，初步發(fā)現(xiàn)該藥與已知抗生素?zé)o交叉耐藥性，對革蘭陽性菌特別是對糞/屎腸球菌（包括VRE）具有良好的抗菌活性，其MIC90為4mg/L.其他尚有達托霉素（daptomycin）、達福普丁/奎奴普丁等，據(jù)報道也可用于VRE的治療。

四、產(chǎn)ESBL革蘭陰性菌

ESBL是由質(zhì)粒介導(dǎo)的β內(nèi)酰胺酶，大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌是產(chǎn)ESBL最常見的細菌，陰溝腸桿菌等亦可產(chǎn)生。1999年劉又寧等研究發(fā)現(xiàn)，臨床分離克雷伯菌產(chǎn)ESBL為16.7%，大腸埃希菌產(chǎn)ESBL為12.4%.經(jīng)驗表明，ESBL可水解青霉素類、第1、2、3代頭孢菌素及單環(huán)類β內(nèi)酰胺抗生素，但對碳青霉烯類、頭霉素類抗生素?zé)o影響，酶抑制劑如棒酸、舒巴坦、他唑巴坦等對ESBL有抑制作用。因此臨床上可首選碳青霉烯類（亞胺培南、美羅培南、帕尼培南等）、頭霉素類（頭孢美唑、頭孢西丁等）抗生素。β內(nèi)酰胺抗生素/酶抑制劑，如頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等也可選擇。第4代頭孢菌素對產(chǎn)ESBL菌感染的療效尚有爭議。喹諾酮類、氨基糖苷類抗生素有一定耐藥性，需參照體外藥敏試驗選用。

五、產(chǎn)AmpC酶革蘭陰性菌

陰溝腸桿菌是最常見的產(chǎn)AmpC酶細菌，其他革蘭陰性菌如肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌屬等也可產(chǎn)生。歐洲1997—2000年的一項耐藥監(jiān)測顯示，產(chǎn)AmpC酶細菌（不包括銅綠假單胞菌）占臨床分離菌的12%.國內(nèi)劉又寧等對他們醫(yī)院1999—2001年分離的陰溝腸桿菌進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高產(chǎn)AmpC酶者占16%，高產(chǎn)AmpC酶合并ESBL者占13.2%.產(chǎn)AmpC酶細菌對青霉素類、1、2、3代頭孢菌素、頭霉素及酶抑制劑均耐藥，對碳青霉烯類及4代頭孢菌素敏感，臨床上宜作為首選藥物。非β內(nèi)酰胺類抗生素（喹諾酮類、氨基糖苷類）部分有效，需根據(jù)藥敏試驗選用。

六、銅綠假單胞菌

多項研究表明，銅綠假單胞菌是醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎，尤其是重癥監(jiān)護病房肺部感染的首位致病菌，該菌可通過產(chǎn)生ESBL、AmpC酶、主動泵出、形成生物被膜等對多種抗生素耐藥，治療上較為困難。一些研究顯示，近年來該菌對多種抗生素的敏感性都在下降，亞胺培南、頭孢他啶的敏感性從1994年的96%和92%分別降至2001年的75%和79%，頭孢吡肟、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星的敏感率在71%～83%.在體外，亞胺培南和阿米卡星聯(lián)用，耐藥率可降至7%，與環(huán)丙沙星聯(lián)用時可降至10%.因此嚴(yán)重銅綠假單胞菌感染時宜考慮上述藥物聯(lián)合應(yīng)用。最近美國感染疾病學(xué)會（IDSA）建議，對收入ICU的銅綠假單胞菌社區(qū)獲得性肺炎，首選抗銅綠假單胞菌藥物+環(huán)丙沙星，或抗銅綠假單胞菌藥物+氨基糖苷類+喹諾酮類/大環(huán)內(nèi)酯類。

七、不動桿菌屬

包括鮑曼不動桿菌、醋酸鈣不動桿菌、洛菲不動桿菌等，是重要的條件致病菌，近年來尤其引起的肺部感染逐漸增多。研究表明，不動桿菌主要通過產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶、菌膜通透性降低、青霉素結(jié)合蛋白的缺失和親和力下降等機制對多種抗生素耐藥。最近陳東科等對主要來自呼吸道標(biāo)本的215株不動桿菌體外藥敏進行分析，結(jié)果顯示不動桿菌對青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類、喹諾酮類抗生素等的平均耐藥率為89.8%，其中亞胺培南耐藥率最低，為3.3%，其次是頭孢哌酮/舒巴坦，為34.9%.上述資料提示臨床上治療這類細菌所致肺部感染時宜首選碳青霉烯類抗生素。

八、嗜麥芽窄食單胞菌

該菌廣泛存在于水、土壤和動物體內(nèi)，是重要的醫(yī)院內(nèi)肺部感染菌，近年來發(fā)病率呈上升趨勢，并對多種抗生素天然耐藥，給臨床治療帶來很大困難。蔡少華等前瞻性研究237例次呼吸機相關(guān)性肺炎（VAP）的病原體分布和耐藥狀況，發(fā)現(xiàn)革蘭陰性桿菌占重要地位（84.1%），其中嗜麥芽窄食單胞菌占4.4%.在嗜麥芽窄食單胞菌耐藥方面，發(fā)現(xiàn)該菌對氨基糖苷類、青霉素類、頭孢菌素類等抗生素均有一定抗藥性，亞胺培南/西司他丁、