耐多粘菌素鮑曼不動桿菌：行動迫在眉睫

耐多粘菌素鮑曼不動桿菌：行動迫在眉睫2009年，美國傳染病學(xué)會（IDSA）創(chuàng)造了ESKAPE這個詞，由對患者安全和公眾健康威脅最大的病原菌的首字母組成。其中一個就是鮑曼不動桿菌。鮑曼不動桿菌是一種非常棘手的病原菌，有著很高的耐藥性，而且用常用的手段很難在環(huán)境中消滅它。目前認為，碳青霉烯類抗菌藥物是治療鮑曼不動桿菌感染的一線藥物，因此，由于耐碳青霉烯類的病原菌引起的感染逐漸增多，引起了廣泛的關(guān)注。當分離的細菌對所有的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性時，患者的結(jié)局會明顯惡化。另外，對碳青霉烯類抗菌藥物產(chǎn)生耐藥的分離株通常只對一種或兩種藥物敏感，根據(jù)定義，他們稱為“泛耐藥（XDR）”。泛耐藥鮑曼不動桿菌引起的感染正在持續(xù)增加。對于泛耐藥性鮑曼不動桿菌引起的嚴重感染，通常使用多粘菌素，并被大多數(shù)人作為首選。在《臨床感染性疾病》中，Qureshi等人研究了一系列感染耐多粘菌素、耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌的病例。在作者描述的一些案例中，分離株對所有試驗的抗菌藥物都有顯著的耐藥性，表現(xiàn)為“全耐藥（PDR）”。這些感染代表了現(xiàn)代醫(yī)療保健中，醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)獲得的嚴重的醫(yī)源性并發(fā)癥，而我們對此束手無策。

對于泛耐鮑曼不動桿菌侵入性感染，我們應(yīng)該怎么做？

對于泛耐藥鮑曼不動桿菌侵襲性感染，通常使用多粘菌素治療。由于耐藥或毒性等原因不適用多粘菌素時，最有效的替代藥品是替加環(huán)素，但由于藥代動力學(xué)不理想，使得目前推薦的劑量在血液及肺上皮襯液層（epithelialliningfluid）中分布濃度欠佳，這影響了它在治療血液和呼吸道感染中的效果。米諾環(huán)素在抵御泛耐藥鮑曼不動桿菌上有很好的體外活性，并能達到更適宜的血液濃度，然而臨床經(jīng)驗有限。選擇氨基糖苷類抗菌藥物雖然也能保持活性，但是單用時，對于治療除泌尿道感染以外的其他感染，尚有爭議，而且目前的證據(jù)也不支持使用此類藥物。有趣的是，即使在泛耐藥的鮑曼不動桿菌中，舒巴坦能保持活力。但遺憾的是，舒巴坦的最佳用法與劑量還不清楚，在很多醫(yī)療機構(gòu)中，舒巴坦無法獲得，也無法測試。這個案例系列中，唯一一個病患用舒巴坦作為單一療法，雖然產(chǎn)生體外敏感性，但依舊死了。

耐多粘菌素鮑曼不動桿菌感染的流行病學(xué)意義

臨床發(fā)現(xiàn)，造成的感染的其他耐多粘菌素革蘭陰性菌，還包括腸桿菌科細菌及銅綠假單胞菌?，F(xiàn)在美國Qureshi等這一有關(guān)耐多粘菌素鮑曼不動桿菌的研究對過去的相關(guān)研究是一種補充。大多數(shù)病例研究分析發(fā)現(xiàn)，年老、住院時間長、抵抗力低下的患者人群更容易感染。然而，在Qureshi等人的研究報告中還一致指出了一個非常突出的固定的風(fēng)險因素—近期多粘菌素暴露史。此項研究中，20個病患中有19個之前都使用過多粘菌素，這一點必須引起注意。雖然作者并沒有描述多粘菌素是如何給藥的（例如：劑量、療程、是單用或是聯(lián)合使用），這種藥物的不當使用可能加劇了病原菌的耐藥性的發(fā)展，因此，迫切需要能證明多粘菌素的最佳使用方法方面的數(shù)據(jù)。這項研究和其他研究中表現(xiàn)出的明顯關(guān)聯(lián)表明應(yīng)立即采取措施遏制多粘菌素的不恰當使用。對于無臨床癥狀的耐碳青霉烯類腸桿菌科病原菌（CRE）帶菌者，不應(yīng)使用多粘菌進行治療，或用于選擇性口腔/消化道凈化。即便是腸道外經(jīng)驗給藥，也應(yīng)遵守嚴格的規(guī)定。在患者患病期間，在有必要使用多粘菌素的情況下（作為泛耐藥革蘭陰性菌感染的唯一恰當治療手段），多粘菌素的使用常常有延遲，平均晚了5天以上，針對這一情況，應(yīng)權(quán)衡以上建議。因為這個延遲對于病患的轉(zhuǎn)歸非常不利，治療的時機是嚴重敗血癥引起的死亡的最強的獨立預(yù)測因子。鮑曼不動桿菌是如何產(chǎn)生對多粘菌素耐藥性的？

多粘菌素作用于鮑曼不動桿菌的外膜，它通過多粘菌素分子殘基的正電荷和脂多糖（LPS）類脂A上磷酸基負電荷之間的靜電作用產(chǎn)生影響。鮑曼不動桿菌的多粘菌素耐藥機制通常是通過改變類脂A的成分來完成的。目前已報道了通過滅活部分生物合成基因（如，lpxA、lpxC、lpxD）或者插入某些序列（ISAba11）來完全去除脂多糖的機制。在?；愔珹中加入磷酸乙醇胺（Phosphoethanolamine）也能直接導(dǎo)致多粘菌素耐藥。以上所有導(dǎo)致多粘菌素耐藥的機制，都是通過減少外膜的凈負電荷來減少多粘菌素和細菌表面的親和力來完成。在Qureshi等人論文中，被磷酸乙醇胺修改的類脂A，存在于所有的耐多粘菌素鮑曼不動桿菌中。

能否出現(xiàn)曙光？

用于治療泛耐藥革蘭陰性菌新產(chǎn)品出現(xiàn)的機會很渺茫，抗鮑曼不動桿菌的藥物更是如此。令人欣慰的是：

2009年在IDSA的倡議和影響下，新型抗革蘭陰性菌藥物大量涌現(xiàn)，已經(jīng)進入第2階段甚至更高的階段的臨床試驗。

2012年，奧巴馬總統(tǒng)簽署了《立即建立抗菌素激勵機制法案（GAIN）》，使可治療耐藥菌感染的抗菌藥物被定為“合格傳染病產(chǎn)品”（QIDPs）。這使得新藥品享有研究階段快速通道、審批階段優(yōu)先審評，以及5年市場獨占權(quán)。這項法案剛出臺就獲得了成功，已經(jīng)批準了2種治療革蘭陰性菌的抗菌藥物。第一種，ceftolozane-tazobactam（第三代頭孢菌素，主要對銅綠假單胞菌起作用。譯者注），最近已經(jīng)得到了了美國食品和藥品監(jiān)督管理局的批準，

2015年第一季度，ceftazidime-avibactam也有望通過審批。

雖然這些藥物對于泛耐藥銅綠假單胞菌和耐碳青霉烯類腸桿菌的治療來說是個很大的進步，但對于耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌并沒有顯著的作用。另兩種藥品plazomicin和carbavance（碳青霉烯抗生素（RPX2003）與另一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（RPX7009）組合的復(fù)方藥），正處于第3階段臨床試驗，也著重于CRE的治療。盡管對于鮑曼不動桿菌來說，plazomicin相比其他氨基糖苷類抗菌藥物更有效，但50%最小抑制濃度（MIC50）和90%最小抑制濃度（MIC90）仍然很高，（分別為：8和16mg/L），正如之前所說，單用氨基糖苷類抗菌藥物用于全身感染治療仍然具有爭議。RPX7009是一種新型的硼酸抑制劑，可強有力的抑制A類（青霉素酶。譯者注）和C類（頭孢菌素酶。譯者注）β-內(nèi)酰胺酶。然而，耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌中D類—苯唑西林酶（oxacillinases）是主要的耐藥機制，RPX7009并沒有重建其中碳青霉烯類抗菌藥物的活性。另外，與亞胺培南-西司他汀聯(lián)合的relebactam最近獲得了QIDPS認證，預(yù)計2015年初，第三階段臨床試驗即將展開。但是，relebactam這個藥物并不能重建碳青霉烯類對鮑曼不動桿菌的活性。

新型的fluorocycline（含氟四環(huán)素類衍生物，譯者注）、eravacycline（全合成四環(huán)素。譯者注）目前正在進行第三階段臨床試驗，體外實驗表明，抵御耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌有效，其中，MIC50和MIC90與替加環(huán)素相比稍低（分別為0.5和2μg/mlVS2和8μg/ml）。有限的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)表明，eravacycline對上皮襯液層（epithelialliningfluid）滲透作用較強，但它治療侵襲性鮑曼不動桿菌感染的能力還有待觀察。此外，S-649266是一種含鐵細胞的頭孢菌素，在作用于鮑曼不動桿菌時顯示活性，其中也包括耐碳青霉烯類菌株。數(shù)據(jù)顯示，S-649266用于102株鮑曼不動桿菌，即使設(shè)定美羅培南MIC50數(shù)值＞16μg/ml的情況下，S-649266的MIC50和MIC90分別為0.125mg/l和2mg/l。

結(jié)論

Qureshi等人嚴謹?shù)呐鋵Ψ治鎏崾疚覀儜?yīng)該密切關(guān)注耐多粘菌素、耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌引起的感染及傳播。因為目前還沒有非常有效的替代療法，近來也不會出現(xiàn)，目前通常使用不同的藥物組合來治療此類感染，而這些組合的使用方法并沒有足夠的數(shù)據(jù)來支撐。Qureshi等報道的20例患者中，這些由全耐藥（PDR）病原菌感染的患者，死亡率“僅有”30%，其中15%為定植，并不是真正的感染。這可能與這些菌株的毒性和適應(yīng)度有關(guān)。不管怎樣，由多粘菌素使用不當造成的選擇壓力，應(yīng)該