Ⅰ期原發(fā)性肝癌三維適形放療的療效評(píng)價(jià)和預(yù)后多因素分析

1/1Ⅰ期原發(fā)性肝癌三維適形放療的療效評(píng)價(jià)和預(yù)后多因素分析Ⅰ期原發(fā)性肝癌三維適形放療的療效評(píng)價(jià)和預(yù)后多因素分析作者：

張洪波，陳龍華，吳德華，曹小飛【摘要】目的評(píng)價(jià)三維適形放療（3－dimensionalconformalradiationtherapy,3DCRT）對(duì)Ⅰ期原發(fā)性肝癌治療療效及其影響預(yù)后的因素分析。

方法對(duì)41例Ⅰ期原發(fā)性肝癌患者行三維適形放療，用kaplan－MEier統(tǒng)計(jì)累積生存率、COX回歸模型對(duì)預(yù)后進(jìn)行單、多因素分析。

結(jié)果1、2、3年累積生存率分別為95.1％、90.2％、80.5％。

平均生存時(shí)間49.5月。

中位生存時(shí)間56個(gè)月。

治療副反應(yīng)輕微。

多因素回歸分析顯示僅腫瘤數(shù)目對(duì)患者生存期的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。

結(jié)論三維適形放療對(duì)Ⅰ期原發(fā)性肝癌患者的治療是安全、有效的手段，腫瘤數(shù)目、腫瘤直徑是影響預(yù)后的主要因素。

【關(guān)鍵詞】原發(fā)性肝癌;三維適形放療;療效;多因素分析TherapeuticEffectsEvaluationofThreedimensionalConformalRadiotherapyforStageⅠPrimaryHepatocellularCarcinomaandMultifactorsAnalysisofthePrognosisAbstract：

ObjectiveToevaluatethetherapeuticeffectsof3dimensionalconformalradiationtherapyforsmallhepatocellularcarcinomaandanalyzetheprognosticfactors.MethodsFortyonecasesofsmallhepatocellularcarcinomaweretreatedwiththreedimensionalconformalradiotherphy,TheKaplanMEIerwasusedtoevaluatethesurvivalrates,andtheCOXregressionmodelwasusedtoanalysissingleandmultifactorsoftheprognosis.ResultsTheoverall1，2，3yearsurvivalratewere95.1％、90.2％、80.5％respectively.Meansurvivaltimewas49.5months,Mediasurvivaltimewas56months.Thesideeffectsofradiotherapycouldbetolerated.Multifactorsanalysisrevealedthatthenumberandthediameteroftumorwereindependentprognosticfactorsaffectingthepatientssurvival(P0.05).ConclusionTheresultssuggestthatthreedimensionalconformalradiotherapyforStageⅠhepatocellularcarcinomaisarelativelysafeandeffectivemethod.Thenumberandthediameteroftumorwereindependentprognosticfactorsaffectingthepatientssurvival.Keywords：

Primaryhepatocellularcarcinoma；3－dimensionalconformalradiationtherapy（3DCRT）;Therapeuticeffect;Multifactoranalysisoftheprognosis0引言小原發(fā)性肝癌（Smallhepatocellularcarcinoma,HCCs）目前在我國多采用手術(shù)切除或者肝移植手術(shù)。

對(duì)于中晚期肝癌和肝轉(zhuǎn)移癌的三維適形治療已經(jīng)被多家研究機(jī)構(gòu)證實(shí)是安全、可靠且有效的治療方法。

本文對(duì)我科采用三維適形放療的41例Ⅰ期原發(fā)性肝癌的臨床資料分析如下：

1資料與方法1．1臨床資料選擇XXXX年1月～XXXX年1月間我科收治的原發(fā)性肝癌患者。

入組患者選擇標(biāo)準(zhǔn)：

1、均經(jīng)病理或影像學(xué)和血清學(xué)檢查確診為原發(fā)性肝癌；2、接受治療的患者拒絕手術(shù)或者無手術(shù)適應(yīng)癥；3、血清AST、ALT100U/L;4、肝功能分級(jí)均為childA級(jí)；5、腫瘤分期均為Ⅰ(分期標(biāo)準(zhǔn)按照XXXX年9月在廣州召開的第八屆全國肝癌學(xué)術(shù)會(huì)議上通過的原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn))。

共選擇41例，男28例、女13例，中位年齡56.2歲（36～68歲）。

其中有乙、丙肝炎病史患者占85.3％（35/41）。

卡氏評(píng)分（KPS）70分。

其中Ⅰa期27例、Ⅰb期14例。

腫瘤直徑：

2cm8例，2cm＜直徑3cm13例，3cm＜直徑4cm12例，4cm直徑5cm8例。

AFP水平：

異常（400g/L）31例。

血小板水平:異常(3001012/L)10例。

腫瘤數(shù)目:單發(fā)灶29例,2個(gè)病灶8例,3個(gè)病灶4例。

放療劑量48～54Gy6例,54～60Gy20例,60Gy15例，平均照射劑量56.6Gy。

1．2三維適形放療的方法1．2．1體位與固定在CT模擬機(jī)上,患者仰臥于Fischer公司立體定位體架上,雙手交叉上舉置于前額部,采用負(fù)壓真空體模固定,在患者體表與體模、體模與治療床處標(biāo)記相對(duì)位置，減少治療擺位誤差。

1．2．2CT定位用PickerPQSCT模擬機(jī)掃描。

掃描方式：

口服造影劑150～XXXX年為復(fù)診時(shí)間，采用B超、CT/MRI、AFP及血生化指標(biāo)觀察病變變化情況。

按世界衛(wèi)生組織（WHO）腫瘤近期療效報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定近期療效，以3年內(nèi)生存率評(píng)價(jià)遠(yuǎn)期療效。

完全緩解（CR）：

可見病變完全消失，超過一月；部分緩解(PR)：

腫塊縮小50％以上，時(shí)間不少于4周；無變化（NC）：

腫塊縮小不及50％或增大未超過25％；進(jìn)展(PD)：

一個(gè)或多個(gè)病變增大25％以上或出現(xiàn)新病變。

1．4統(tǒng)計(jì)分析用SPSS10.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；累積生存率計(jì)算用Kaplan－Meier法，用COX回歸模型對(duì)年齡、性別、AFP值、腫瘤直徑、腫瘤數(shù)目、血小板水平、照射劑量等可能影響預(yù)后的因素進(jìn)行單、多因素分析；其余資料用2檢驗(yàn)。

2結(jié)果2.1近期療效本組病例均隨訪，隨訪時(shí)間5～76個(gè)月（平均49.5個(gè)月），41例患者治療3個(gè)月后，11例完全緩解、22例部分緩解、8例穩(wěn)定（以上均經(jīng)4個(gè)月后復(fù)查證實(shí)），腫瘤局部緩解率80.5％（33/41）。

隨訪3年，1、2、3年生存率分別為：

95.1％、90.2％、80.5％，中位生存時(shí)間56個(gè)月。

放療后1、2、3年內(nèi)分別有2、2、4例死亡，死亡原因?yàn)槟X出血（1/8）、門脈高壓大出血（1/8）、肝功能衰竭（3/8）、肝外轉(zhuǎn)移（2/8）、車禍（1/8）。

2.2治療反應(yīng)本組病例中全部按期完成治療，僅有2例患者治療后半年出現(xiàn)放射性肝損傷，經(jīng)予以保肝治療病情逐漸好轉(zhuǎn)。

1例肝左葉病變患者出現(xiàn)胃出血，經(jīng)予以止血、止酸、保護(hù)胃粘膜治療緩解。

接受治療的患者未出現(xiàn)放射性脊髓炎及骨髓抑制。

經(jīng)COX單因素預(yù)后分析顯示腫瘤分期、數(shù)目、直徑是影響患者生存期的主要因素。

經(jīng)對(duì)腫瘤分期、數(shù)目、直徑進(jìn)行COX多因素回歸分析顯示腫瘤直徑、數(shù)目對(duì)患者生存期的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）,見表1、2。

3討論原發(fā)性肝癌在我國較常見，占全部惡性腫瘤死亡的18.8%，居第2位[1]。

原發(fā)性肝癌傳統(tǒng)的治療觀點(diǎn)認(rèn)為手術(shù)是治療最主要的手段，但手術(shù)能切除的病例只占全部病例的5％～10％，大多數(shù)患者常常因病期晚、肝功能差、病變部位位置特殊等而喪失手術(shù)機(jī)會(huì)。

且手術(shù)過程中，因分離、擠壓腫瘤病灶，容易造成腫瘤細(xì)胞或癌栓脫落，導(dǎo)致遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

因此手術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。

Tobe等[2]報(bào)道21例直徑5cm的肝癌患者外科手術(shù)后1、2、3年生存率分別為86％、78％、49％，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)60％以上。

同時(shí)肝癌有多中心生長的特點(diǎn)，加上其他治療手段的療效不斷提高，手術(shù)的運(yùn)用受到一定的沖擊。

三維適形放療以其定位準(zhǔn)確、腫瘤邊緣劑量梯度大，射線高劑量區(qū)的劑量分布在三維方向上與靶區(qū)實(shí)際形狀相適配，可最大程度保護(hù)周圍正常組織，同時(shí)明顯提高腫瘤的放射劑量，明顯提高治療療效[3,4]。

基于上述特點(diǎn)，放射治療也成為治療原發(fā)性肝癌的重要手段之一。

表1Ⅰ期原發(fā)性肝癌三維適形放療單因素分析結(jié)果（略）表2Ⅰ期原發(fā)性肝癌三維適形放療多因素分析結(jié)果（略）3．1三維適形放療在原發(fā)性肝癌中的運(yùn)用Park等[5]報(bào)道59例放療(每次3Gy左右,總量30～55Gy),中位生存期10個(gè)月,3年生存率為14.5%。

另有報(bào)道放療總有效率80％，1、2年生存率分別為70％和43.1%（中位生存期20個(gè)月），1、2年無瘤生存率65％和32.5%。

全部患者沒有發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級(jí)毒性反應(yīng)[6]。

最近國外研究進(jìn)一步表明三維適行放療能為肝癌患者提供良好的生存質(zhì)量和延長總的生存期，是一項(xiàng)安全、有效的治療方式[7,8]。

本研究對(duì)41例原發(fā)性肝癌實(shí)行單純3DCRT治療后，1、2、3年生存率為95.1％、90.2％、80.5％，腫瘤局部緩解率80.5％（33/41）。

生存率明顯好于資料，考慮與腫瘤分期有關(guān)。

根據(jù)國內(nèi)外研究資料及筆者研究結(jié)果認(rèn)為，對(duì)于不能手術(shù)切除或者拒絕手術(shù)的原發(fā)性肝癌患者三維適形放療是一項(xiàng)安全、高效治療手段，療效肯定、創(chuàng)傷小、患者易于接受，可以作為無手術(shù)適應(yīng)癥及拒絕手術(shù)的早期原發(fā)性肝癌患者一種可供選擇的治療手段。

3.2腫瘤靶區(qū)的GTV、CTV及PTVKelsey研究表明對(duì)于原發(fā)性肝癌，81%CT/MRI圖像提供的腫瘤大小超過實(shí)際病理學(xué)結(jié)果，19％腫瘤術(shù)前圖像小于最終病理結(jié)果，因此筆者認(rèn)為放射治療在CT/MRI掃描圖象腫瘤邊緣放0.5～1.0cm的安全邊界就可以分別包繞全部腫瘤的95％～100％[9]。

Shimizu等[10]將高速M(fèi)RI應(yīng)用于觀察仰臥位患者的單個(gè)肝臟腫瘤的位移情況，結(jié)果顯示在正常呼吸狀態(tài)下上下、前后、左右的平均位移為21mm、8mm、9mm。

Shioyama等[11]研究在治療肺癌和肝癌患者運(yùn)用熱成型體模、真空墊、炭鋼平板固定后，第1次治療時(shí)在左右、前后、頭腳方向平均誤差分別是1.41.2、1.11.0和3.32.8mm。

在第2次和隨后治療過程中在左右、前后、頭腳方向平均誤差分別是2.40.5、1.41.8和3.72.6mm。

因此筆者在勾畫GTV后，臨床靶體積CTV在GTV的的基礎(chǔ)上向四周外擴(kuò)1.0cm，計(jì)劃靶區(qū)PTV在CTV的基礎(chǔ)上向上下外擴(kuò)1.5～2.0cm。

向左右外擴(kuò)1.0cm。

經(jīng)過上述標(biāo)準(zhǔn)制定放療計(jì)劃，這樣有效的減少受照射的正常肝組織體積，減少放射性肝炎的發(fā)生率。

筆者研究對(duì)象僅1例出現(xiàn)野邊緣殘存，考慮是患者體型瘦高、肝臟呼吸移動(dòng)度大于正常人，制定治療計(jì)劃時(shí)考慮不周導(dǎo)致。

3.3影響預(yù)后的因素現(xiàn)有的研究表明三維適形放療可以很好地保護(hù)正常肝組織，我們在實(shí)際工作也證實(shí)了上述結(jié)論。

因此我們在實(shí)際工作中根據(jù)腫瘤靶體積和患者肝功能調(diào)整劑量，單次6～9Gy，3次/周，筆者根據(jù)肝臟的放射敏感性及晚反應(yīng)的特性，對(duì)于肝癌的治療應(yīng)給予較大分割劑量和低分割次數(shù)的治療方式，筆者認(rèn)為采取這樣的治療模式，可以減少多分割會(huì)導(dǎo)致擺位誤差增大，又可以使乏氧細(xì)胞再氧合，增加放射治療療效。

國外研究表明血小板異常具有促進(jìn)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，但筆者研究結(jié)果未能顯示血小板升高是影響生存時(shí)間的主要因素，考慮為病例數(shù)有限。

擬進(jìn)行大樣本的晚期肝癌研究血小板對(duì)預(yù)后的影響。

國內(nèi)外多家研究單位研究證實(shí)對(duì)晚期原發(fā)性肝癌放射治療劑量是影響預(yù)后的重要因素。

Park等[12]分析158例原發(fā)性肝癌患者接受3DCRT后的劑量－效應(yīng)關(guān)系，結(jié)果顯示隨著劑量的增加，有效率明顯升高，多變量分析表明，照射劑量是唯一影響有效率的因素。

按照LQ模式中生物效應(yīng)劑量計(jì)算公式，取/值為10Gy,筆者研究對(duì)象單次給予劑量6～10Gy，總照射劑量48～63Gy(平均56.2Gy)約相當(dāng)于常規(guī)放療劑量64～100Gy，均達(dá)到或超過根治劑量，因此筆者多因素分析中并未顯示照射劑量是影響預(yù)后的主要因素。

Haratake等[13]發(fā)現(xiàn)單個(gè)癌結(jié)節(jié)、直徑2.0cm、無局部浸潤的小肝癌其預(yù)后好于多個(gè)癌結(jié)節(jié)、直徑＞2cm、有局部浸潤的肝癌。

筆者的研究結(jié)果顯示單個(gè)癌結(jié)節(jié)、直徑3cm，在局部控制率、3年生存率明顯好于多于2個(gè)癌灶、直徑3cm的。

筆者研究結(jié)果也顯示2個(gè)以上的癌結(jié)節(jié)及腫瘤直徑＞4cm的預(yù)后最差，本研究結(jié)果經(jīng)分析顯示腫瘤直徑和腫瘤數(shù)目是影響預(yù)后的主要因素。

本研究結(jié)果顯示三維適形放療治療Ⅰ期原發(fā)性肝癌是安全、有效、副作用低的治療手段，筆者認(rèn)為對(duì)于原發(fā)性肝癌的治療，今后需要研究劑量－分次模式、增加肝癌放射治療敏感性、結(jié)合TACE等其他治療手段上做進(jìn)一步研究。

筆者贊同Matsuzaki的觀點(diǎn)，即未來的肝癌放射治療將是安全、有效的治療,而且有根治的可能[14]。

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