AOP臨床治療探討()

AOP臨床治療探討-咖啡因中國治療經(jīng)歷浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院施麗萍早產(chǎn)兒呼吸暫?！睞OP〕：呼吸停頓≥20s或缺乏20秒但伴有心動過緩(心率<100次/分)及發(fā)紺(SpO2≤80%)，持續(xù)≥4s，目前主要通過心電監(jiān)護/血氧儀作出診斷周期性呼吸：呼吸形式的變化，呼吸及呼吸停頓交替出現(xiàn)且呼吸停頓≥３次/分，持續(xù)時間＞3s，一般無心率和皮膚顏色的改變最新.2AOP的類型中樞性呼吸暫停：呼吸運動和氣流均停頓10-25%阻塞性呼吸暫停：存在呼吸運動，但氣流停頓10-25%混合性呼吸暫停：在同一次呼吸暫停發(fā)作中，出現(xiàn)中樞性和阻塞性呼吸暫停的表現(xiàn)；或者在一段時間內(nèi)，多導(dǎo)睡眠圖先后記錄到中樞性呼吸暫停發(fā)作和阻塞性呼吸暫停發(fā)作50-75%Apneaofprematurity:fromcausetotreatmentEurJPediatr(2021)170:1097–1105最新.3最新.4AOP的發(fā)生率與胎齡密切相關(guān)國外報告胎齡34周以下的早產(chǎn)兒發(fā)病率高達85%，胎齡越小發(fā)生比例越高國內(nèi)近年來報告AOP發(fā)病率約為23%，在極低出生體重兒發(fā)病率高達90%胎齡越小,，AOP消失需要的時間越長Henderson-SmartDJetal,Methylxanthinetreatmentforapneainpreterminfants.CochraneDatabaseSystRev2001;3.趙婧等,早產(chǎn)兒呼吸暫停診治進展。臨床兒科雜志，2021；30,〔3〕:291-294最新.5胎齡越小的AOP發(fā)生率越高.不同胎齡早產(chǎn)兒呼吸暫停發(fā)生率最新.6AOP的終止時間與胎齡呈負相關(guān)ScottA.Lorch,etal.EpidemiologyofApneaandBradycardiaResolutioninPrematureInfants.Pediatrics.2021;128(2):e366-e373胎齡<34周呼吸暫停足月時消失〔37-40周〕胎齡<28周糾正胎齡足月后仍可持續(xù)〔43周〕n=1403最新.7反復(fù)發(fā)作的AOP的不良預(yù)后毛健,早產(chǎn)兒呼吸暫停與間歇性缺氧。中國小兒急救醫(yī)學(xué)，2021；21(10)：617-621.孫眉月,極低出生體重兒并發(fā)呼吸暫停。小兒急救醫(yī)學(xué)，2002；9(1)：1-2最新.8內(nèi)容目錄呼吸中樞發(fā)育和AOP的相關(guān)性AOP的監(jiān)測和治療咖啡因在AOP治療中的更多獲益咖啡因中國上市臨床問題總結(jié)最新.9中樞神經(jīng)是產(chǎn)生和調(diào)節(jié)呼吸運動的核心延髓：自主無意識的呼吸根本節(jié)律腦橋：呼吸調(diào)節(jié)中樞,調(diào)節(jié)呼吸的頻率和時間機體的多種感受器的傳入沖動可以通過反射影響呼吸運動，如條件性反射和化學(xué)性反射丁東杰,呼吸中樞與呼吸調(diào)節(jié)。中華結(jié)核和呼吸雜志,2000；23〔9〕：527-530最新.10神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的過程胎齡神經(jīng)發(fā)育3-4周起始10-20周胚胎生發(fā)層基質(zhì)〔GM〕神經(jīng)細胞發(fā)源地，分化為各種功能神經(jīng)元24周逐漸出現(xiàn)成熟少突膠質(zhì)細胞24-32周胚胎生發(fā)層基質(zhì)提供成膠質(zhì)細胞，并分化成少膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞最新.11早產(chǎn)兒存在呼吸中樞調(diào)節(jié)障礙早產(chǎn)兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)構(gòu)造和功能發(fā)育不全，中樞化學(xué)感受器敏感性低，對CO2升高的反響性降低，并抑制肺牽張反射低氧下外周化學(xué)感受器對呼吸中樞的興奮作用缺乏以抑制低氧對中樞的直接抑制作用田欣等,早產(chǎn)兒呼吸暫停發(fā)病機制的研究進展。重慶醫(yī)學(xué)，2021;39(17):2387-2389.延髓的中樞化學(xué)感受器最新.12早產(chǎn)兒呼吸特點呼吸淺快且節(jié)律不規(guī)那么，主要是膈肌運動腹式呼吸快速動眼睡眠(REM)時，呼吸不規(guī)那么加重對低氧的反響表現(xiàn)為雙期性，短暫通氣頻率增加后出現(xiàn)較長時間的通氣下降對高碳酸血癥的反響表現(xiàn)為延長呼氣時間，而非增加呼吸頻率或潮氣量，最終使每分通氣量下降存在喉黏膜反射，刺激早產(chǎn)兒喉粘膜會導(dǎo)致呼吸暫停、心動過緩及低血壓趙婧等,早產(chǎn)兒呼吸暫停診治進展。臨床兒科雜志，2021；30,〔3〕:291-294最新.13興奮呼吸中樞是控制AOP的核心AOP發(fā)生的中樞機制主要包括：中樞化學(xué)敏感性降低缺氧對通氣反響的抑制抑制性神經(jīng)遞質(zhì)上調(diào)(GABA，腺苷)及星形膠質(zhì)發(fā)育不成熟等毛健,早產(chǎn)兒呼吸暫停與間歇性缺氧。中國小兒急救醫(yī)學(xué)，2021；21(10)：617-621刺激呼吸中樞是AOP治療的根底環(huán)節(jié)最新.14內(nèi)容目錄呼吸中樞發(fā)育和AOP的相關(guān)性AOP的監(jiān)測和治療咖啡因在AOP治療中的更多獲益咖啡因中國上市臨床問題總結(jié)最新.15AOP監(jiān)測心肺監(jiān)護儀：梗阻性AOP表現(xiàn)心動過緩脈搏血氧儀：單純呼吸暫停不伴有SpO2下降和心動過緩難以監(jiān)測StevenMS,BestPractice&ResearchClinicalAnaesthesiology24(2021)323–336過濾胸阻抗技術(shù)：監(jiān)測中樞性呼吸暫停，更早發(fā)現(xiàn)AOPHoshikLee，etal.Anewalgorithmfordetectingcentralapneainneonates.IOPPublishing.202133:1-17最新.16傳統(tǒng)的監(jiān)測方式與過濾胸阻抗技術(shù)HoshikLee，etal.Anewalgorithmfordetectingcentralapneainneonates.IOPPublishing.202133:1-17ABD：伴隨著心動過緩和氧飽和度下降的AOPAOP的臨床監(jiān)測中，心率、氧飽和度等指標可能存在滯后于AOP的實際發(fā)生時間國外研究利用胸部阻抗技術(shù)(CI)來監(jiān)測AOP，過濾胸阻抗(filteredCI)消除心臟血流信號的影響，監(jiān)測更準確最新.17AOP的治療CFPoets，ActaP?diatricaISSN0803–5253最新.18單純的CPAP對中樞刺激作用不明顯CPAP對于存在呼吸道阻塞的早產(chǎn)兒具有一定緩解AOP的作用，但對中樞性效果并不是十分有效CPAP可以在藥物治療效果不夠理想的時候聯(lián)合使用OPMathew.Apneaofprematurity:pathogenesisandmanagementstrategies,JournalofPerinatology.2021,31:302–310G.Moriette,etal.Apneaofprematurity:what'snew?Archivesdepédiatrie,2021,17:186–190藥物治療是根底，單純的輔助通氣不能代替藥物最新.19藥物治療AOP治療的根底甲基黃嘌呤類藥物的作用機制為：透過血腦屏障，與腺苷受體A1、A2、A2a、A2b和A3結(jié)合發(fā)揮作用增加中樞對CO2的敏感性，刺激呼吸

AOP↓增加膈肌收縮力降低由低氧引起的呼吸抑制毛健,早產(chǎn)兒呼吸暫停與間歇性缺氧。中國小兒急救醫(yī)學(xué)，2021；21(10)：617-621OPMathew.Apneaofprematurity:pathogenesisandmanagementstrategies,JournalofPerinatology.2021,31:302–310最新.20AOP嚴重度評分及治療指針CFPoets，ActaP?diatricaISSN0803–5253最新.21AOP根據(jù)嚴重程度采取分級治療推薦CFPoets.Interventionsforapnoeaofprematurity:apersonalview,ActaPediatrica202199:172–177病癥如未緩解病癥持續(xù)存在，在藥物的根底上聯(lián)合CPAP病癥持續(xù)存在，在藥物的根底上聯(lián)合機械通氣最新.22內(nèi)容目錄呼吸中樞發(fā)育和AOP的相關(guān)性AOP的監(jiān)測和治療咖啡因在AOP治療中的更多獲益咖啡因中國上市臨床問題總結(jié)最新.232006年短期研究結(jié)果發(fā)表2007年中期研究結(jié)果發(fā)表18~21個月2021年長期研究結(jié)果發(fā)表5年2021年亞組分析結(jié)果BarbaraSchmidt,etal.CaffeineTherapyforApneaofPrematurity.Thenewenglandjournalofmedicine,2006:2112-2121.BarbaraSchmidt,etal.Long-TermEffectsofCaffeineTherapyforApneaofPrematurity.Thenewenglandjournalofmedicine,2007:1893-1902PeterG.Davis,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTrial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2021,56(3):382-387BarbaraSchmidt,etal.SurvivalWithoutDisabilitytoAge5YearsAfterNeonatalCaffeineTherapyforApneaofPrematurity.JAMA,January,2021;307(3):275-282里程碑研究

CAP研究

發(fā)現(xiàn)咖啡因治療的更多獲益CAP研究對入組的同一批AOP患兒追蹤5年，獲得一系列咖啡因治療的獲益最新.24入排條件入選標準：出生體重在500～1250g年齡在生后1－10天應(yīng)用指針：治療或預(yù)防AOP、輔助撤離呼吸機排除標準：有可能對預(yù)期壽命或神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生負面影響的先天性畸形或疾病很可能無法承受長期隨訪的入選前曾承受過甲基黃嘌呤類藥物治療SchmidtB.etal.NEJM.2006;354:2112-2121最新.25BarbaraSchmidt,etal.CaffeineTherapyforApneaofPrematurity.Thenewenglandjournalofmedicine,2006:2112-2121.BarbaraSchmidt,etal.Long-TermEffectsofCaffeineTherapyforApneaofPrematurity.Thenewenglandjournalofmedicine,2007:1893-1902CAP研究試驗設(shè)計主要研究終點為出生后18-21個月時，死亡率、腦癱、認知功能發(fā)育緩慢、耳聾以及失明發(fā)生率；次要研究終點為BPD、PDA、超聲提示腦損傷、NEC、ROP及出生后5年，死亡率、1項或多項運動障礙、認知功能障礙、安康狀況不佳、耳聾以及失明發(fā)生率最新.26最新.27最新.28CAP研究的亞組分析CAP研究中不同亞組：治療組、預(yù)防組以及上機〔拔管〕組三個不同亞組分析吸氧、CPAP和MV三個不同輔助通氣組分析早期治療〔<3天〕和延遲治療〔≥3天〕分析PeterG.Davis,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTrial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2021,56(3):382-387最新.29PeterG.Davis,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTrial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2021,56(3):382-387上機組采用咖啡因治療全面獲益支持咖啡因支持撫慰劑最新.3022.PeterG.Davis,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTrial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2021,56(3):382-387咖啡因CPAP組、上機組所有終點均獲益支持咖啡因支持撫慰劑最新.31預(yù)防組BPD和PDA風(fēng)險降低0.10.20.512510支持咖啡因支持撫慰劑PeterG.Davis,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTrial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2021,56(3):382-387最新.32BPD的降低可能源于撤機時間的提前-4-2024支持咖啡因支持撫慰劑22.PeterG.Davis,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTrial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2021,56(3):382-387最新.33最新.343天內(nèi)早期治療組優(yōu)勢更明顯支持咖啡因支持撫慰劑腦癱22.PeterG.Davis,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTrial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2021,56(3):382-387最新.35CAP研究總結(jié)平均3天開場承受咖啡因治療，如AOP反復(fù)可采用輔助通氣，3天內(nèi)早期治療組優(yōu)勢更明顯兩組用藥停頓時間平均為糾正胎齡34周，平均使用咖啡因時間為37天咖啡因顯著降低BPD、PDA，BPD的降低可能源于撤機時間的提前咖啡因?qū)ι窠?jīng)發(fā)育具有保護功能，遠期獲益CPAP組、上機組使用咖啡因同樣全面獲益咖啡因治療AOP平安有效最新.36內(nèi)容目錄呼吸中樞發(fā)育和AOP的相關(guān)性AOP的監(jiān)測和治療咖啡因在AOP治療中的更多獲益咖啡因中國上市臨床問題總結(jié)最新.37咖啡因臨床問題總結(jié)咖啡因使用適應(yīng)癥治療方案療效判斷使用時間使用本卷須知及副作用最新.38早產(chǎn)兒咖啡因使用適應(yīng)癥早產(chǎn)兒呼吸暫停頻繁發(fā)作〔每小時發(fā)作2～3次以上者〕每次發(fā)作需皮囊加壓呼吸才能恢復(fù)者，必需立即開場治療孫眉月,極低出生體重兒并發(fā)呼吸暫停。小兒急救醫(yī)學(xué)，2002；9(1)：1-2幫助早產(chǎn)兒撤離呼吸機〔撤機前應(yīng)用〕早期應(yīng)用〔生后3天內(nèi)〕降低早產(chǎn)兒并發(fā)癥最新.39咖啡因協(xié)同呼吸機治療上機的患兒同樣應(yīng)盡早給與咖啡因的治療，可幫助患兒提前撤機，以降低BPD的發(fā)生率使用咖啡因以后，患兒可能存在自主呼吸，需根據(jù)實際情況調(diào)整呼吸機參數(shù)BarbaraSchmidt,etal.CaffeineTherapyforApneaofPrematurity.Thenewenglandjournalofmedicine,2006:2112-2121.最新.40NRDS歐洲指南最新.41咖啡因推薦治療方案使用方法：口服或靜脈給藥〔0.5-2h達峰濃度〕+=24小時后最新.42高劑量可能具有更好的有效性？比較三種不同負荷量咖啡因〔30mg,/kg15mg/kg,3mg/kg〕，發(fā)現(xiàn)二組高劑量組呼吸暫停明顯減少〔與低劑量組比較〕SteerPA,FlenadyVJ,ShearmanAetal(2003)Peri-extubationcaffeineinpretermneonates:arandomizeddoseresponsetrial.JPaediatrChildHealth39(7):511–515比較高劑量40mg/kgcaffeine(followedby20mg/kgevery24h)與標準劑量10mg/kg(followedby5mg/kgevery24h)，高劑量組撤機失敗率低，機械通氣時間縮短，撤機后呼吸暫停發(fā)生率低SteerPA,FlenadyV,ShearmanAetal(2004)Highdosecaffeinecitrateforextubationofpreterminfants:arandomizedcontrolledtrial.ArchDisChildFetalNeonatalEd89(6):499–503最新.43治療AOP療效判斷用藥2-7天后AOP發(fā)作次數(shù)減少或消失

CochraneDatabaseofSystematicReviews2001.CD000140Erenburg研究設(shè)計以AOP發(fā)作次數(shù)減少50%以上或消失為有效ErenburgA.etal.Pharmacotherapy.2000;20(6):644-652最新.44呼吸暫停AOP最新.45咖啡因治療AOP需同時糾正繼發(fā)因素StevenMichaelSale,etal.Neonatalapnea.BestPractice&ResearchclinicalAnaesthesiology.2021;24:323-336JingZhao，etal.Apneaofprematurity:fromcausetotreatment.EurJPediatr.2021;170:1097-1105最新.46咖啡因持續(xù)使用時間推薦使用至少至糾正胎齡34周或用藥后5-7天未發(fā)生呼吸暫停〔CAP研究〕早期及近期研究提示：大多數(shù)早產(chǎn)兒在糾正胎齡37-40周呼吸暫停和心動過緩消失，對超低兒可能延長到糾正胎齡43周DarnallRA，Pediatrics.1997;100(5):795–801，Henderson-SmartDJ，PaediatrJ.1981;17(4):273–276RamanathanRetal，JAMA.2001;285(17):2199–2207，Bakewell-SachsS,Pediatrics.2021;123(5〕最新.47使用本卷須知及副作用咖啡因通過CYP1A2代謝，早產(chǎn)兒體內(nèi)的細胞色素P450系統(tǒng)尚不成熟，咖啡因的代謝和排泄都很慢，主要以原型經(jīng)腎臟排泄，半衰期長達100h，嚴重腎功能受損應(yīng)減量；隨著糾正胎齡的增加，代謝能力增強，咖啡因的半衰期逐漸縮短治療的有效血濃度與出現(xiàn)毒付作用濃度相差大，無需監(jiān)測血濃度最新.48使用本卷須知及副作用早產(chǎn)兒中茶堿的代謝途徑包括N-去甲基化反響，約10%的茶堿在肝臟內(nèi)代謝