雌激素致乳腺癌機(jī)制探究進(jìn)展

1/1雌激素致乳腺癌機(jī)制探究進(jìn)展1雌激素致乳腺癌機(jī)制探究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】雌激素乳腺癌致癌機(jī)制0引言乳腺癌是最常見的上皮細(xì)胞腫瘤之一，嚴(yán)重危害女性的健康。

據(jù)統(tǒng)計(jì)全世界每年大約有120萬女性發(fā)病，50萬人死亡，且發(fā)病率呈逐年增高趨勢，在原發(fā)病率較低的亞洲增高趨勢更加明顯[1]。

病因?qū)W研究顯示乳腺癌的發(fā)生可能與遺傳、環(huán)境、飲食等多因素有關(guān)，而雌激素可能是這些因素背后直接與乳腺癌相關(guān)的一個(gè)因子。

大量流行病學(xué)資料表明如早潮提前、絕經(jīng)期滯后、激素替代治療等導(dǎo)致的雌激素長期暴露會增加乳腺癌發(fā)生的機(jī)會[2]，而實(shí)驗(yàn)動物雌激素暴露導(dǎo)致的乳腺癌更進(jìn)一步證明了雌激素與乳腺癌的相關(guān)性[3]。

但是一直以來人們對雌激素致乳腺癌機(jī)制的認(rèn)識還很模糊，目前有兩個(gè)假設(shè)用以解釋雌激素致乳腺癌的過程：

（1）雌激素受體（ER）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，即雌激素通過與ER結(jié)合刺激乳腺細(xì)胞不斷增殖，從而增加了DNA復(fù)制過程中錯(cuò)誤的機(jī)會，而產(chǎn)生基因突變最終導(dǎo)致癌的發(fā)生；（2）代謝物致DNA損傷機(jī)制，即雌激素代謝過程中產(chǎn)生帶活性基團(tuán)的代謝物造成DNA損傷而導(dǎo)2致癌的發(fā)生。

本文主要就這兩個(gè)假設(shè)對近年來雌激素致乳腺癌機(jī)制的研究做一介紹。

1雌激素受體介導(dǎo)機(jī)制雌激素是所有脊椎動物中存在的一類重要的性激素，對機(jī)體的生長發(fā)育和多系統(tǒng)的功能維持起重要作用，尤其在生殖系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)中扮演重要角色。

雌激素主要由卵巢分泌，絕經(jīng)后由一些外周組織分泌。

一般認(rèn)為，雌激素通過ER信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮生理作用，即雌激素與ER結(jié)合使ER二聚體化，二聚體繼而與靶基因的雌激素反應(yīng)元件（ERE）結(jié)合，從而激活或抑制靶基因的表達(dá)而引發(fā)一系列的生物學(xué)效應(yīng)。

雌激素/ER除通過ERE發(fā)揮作用外，還可以與AAA1或Sp1等轉(zhuǎn)錄因子作用而影響靶基因的表達(dá)。

雌激素/ER信號轉(zhuǎn)導(dǎo)致癌機(jī)制的假設(shè)建立在這一理論之上，即雌激素通過刺激乳腺細(xì)胞不斷增殖而增加了DNA復(fù)制錯(cuò)誤的機(jī)會，從而產(chǎn)生基因損傷和基因突變，并使生長因子積累。

當(dāng)這些突變涉及DNA修復(fù)、凋亡等關(guān)鍵的環(huán)節(jié)時(shí)，就有可能引發(fā)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化并最終導(dǎo)致腫瘤[4]。

這個(gè)假設(shè)從理論上講是可能的，目前已得到一些研究結(jié)果的支持。

作為生長因子，雌激素通過ER促進(jìn)正常乳腺細(xì)胞和癌細(xì)胞增殖[5]，敲除ER基因乳腺不能正常發(fā)育[6]。

乳腺癌中有60%的是雌激素依賴性的，癌細(xì)胞表達(dá)ER基因并合成ER3蛋白。

ER的過度表達(dá)刺激乳腺的癌前變化并最終導(dǎo)致癌的發(fā)生[5]。

這些資料提示雌激素的致癌性可能與ER相關(guān)。

人們很早就開始用抗雌激素治療ER陽性乳腺癌，而激素療法對ER陰性乳腺癌無效。

這個(gè)事實(shí)證明雌激素受體途徑存在于乳腺癌的發(fā)展過程中，同時(shí)一定程度也支持了此途徑可能存在于乳腺癌的發(fā)生過程中。

但是乳腺癌的發(fā)生與發(fā)展過程可能并不完全相同，所以在乳腺癌的發(fā)生過程中是否存在雌激素受體途徑還需進(jìn)一步證明。

最近雌激素受體多態(tài)性與乳腺癌相關(guān)性的研究也為ER信號轉(zhuǎn)導(dǎo)致癌機(jī)制的假設(shè)提供了間接的證據(jù)。

人ER基因包括8個(gè)外顯子，研究發(fā)現(xiàn)某些位點(diǎn)的變化與乳腺癌發(fā)生相關(guān)[7]，推測這些多態(tài)性位點(diǎn)可能會改變組織對雌激素的反應(yīng)性。

ER基因敲除（ERKO）大鼠模型為研究ER在乳腺癌發(fā)生過程中的作用提供了一個(gè)平臺，但目前研究者的注意多集中在轉(zhuǎn)癌基因誘導(dǎo)的ERKO大鼠乳腺癌上[8]，而忽略了雌激素的參與。

所以這些結(jié)果只能揭示ER是否參與了癌癥發(fā)生，但不能直接證明雌激素致癌過程中ER信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制起了作用。

最近Tekmal等[9]使用轉(zhuǎn)芳香化酶ERKO大鼠，揭示芳香化酶導(dǎo)致的乳腺癌變是由ER介導(dǎo)的，而芳香化酶的作用是提高雌激素的水平，所以這項(xiàng)研究可能暗示了由ER介導(dǎo)發(fā)生的乳腺癌前變化是雌激素導(dǎo)致的，也就是說它為了ER信號轉(zhuǎn)導(dǎo)致癌機(jī)制的假設(shè)提供了一個(gè)間接的支持。

但總的來看，4目前ER信號轉(zhuǎn)導(dǎo)致癌機(jī)制的假設(shè)還十分缺乏體內(nèi)模型動物研究的支持。

2代謝物致癌代謝物致乳腺癌機(jī)制的假設(shè)認(rèn)為，雌激素代謝過程中產(chǎn)生帶活性基團(tuán)的代謝物造成DNA損傷而引發(fā)癌癥的發(fā)生。

這個(gè)假設(shè)的機(jī)制實(shí)際分三個(gè)環(huán)節(jié)：

即（1）雌激素代謝成有活性基團(tuán)的代謝物；（2）雌激素代謝物造成DNA損傷；（3）DNA損傷致基因突變并最終引發(fā)乳腺癌的發(fā)生。

對第一個(gè)環(huán)節(jié)雌激素代謝的認(rèn)識似乎已比較清楚：

雌激素（主要是雌二醇E2雌酮E1）在細(xì)胞色素酶A450的作用下羥基化的成4AO4AE、2AO4AE和16AO4AE，這些代謝物再轉(zhuǎn)化成半醌和醌。

羥基化的雌激素可在甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）、磺基轉(zhuǎn)移酶(SULT1A1)等的作用下脫離形成醌的代謝途徑。

醌在谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶的作用下失活或被還原酶還原成羥基化雌激素。

代謝物致乳腺癌機(jī)制的假設(shè)以此代謝過程為前提，即認(rèn)為半醌和醌能損傷乳腺細(xì)胞的DNA并最終導(dǎo)致癌癥。

但實(shí)際上現(xiàn)有的雌激素代謝的知識絕大部分來自血液或尿液的檢測和肝微粒體、體外培養(yǎng)細(xì)胞或肝組織的研究，可能并不能完全代表雌激素在乳腺組織中的代謝，尤其是絕經(jīng)后卵巢停止分泌雌激素后雌激素在乳腺組織的代謝。

所以，代謝物致乳腺癌機(jī)制中默認(rèn)的這個(gè)雌激素代謝過程在乳腺組織中是否真實(shí)，還需要大量的研究去證實(shí)。

5關(guān)于第二、三個(gè)環(huán)節(jié)，大量無細(xì)胞體系、體外培養(yǎng)細(xì)胞和實(shí)驗(yàn)動物研究已充分證實(shí)雌激素代謝物可造成DNA損傷和基因突變。

Chakravarti的研究組在雌激素A醌的代謝物與DNA的體外反應(yīng)體系中發(fā)現(xiàn)，醌與嘌呤共價(jià)結(jié)合形成加合物（4AO4AEA1AN3A44AO4AEA1AN74），并很快從DNA上釋放下來，造成DNA上產(chǎn)生異堿基位點(diǎn)[10，11]。

當(dāng)4AO4AE和EA344AE注射到雌性ACI小鼠乳腺中，1小時(shí)后在乳腺中發(fā)現(xiàn)4AO4AEA1AN3A和4AO4AEA1AN74，并占所有加合物的99%[11]。

通過DNA修復(fù)，這些異堿基位點(diǎn)形成點(diǎn)突變，而成為潛在惡性轉(zhuǎn)化的引發(fā)子[12]。

另外代謝過程中產(chǎn)生的活性氧也會造成DNA損傷[13]。

雌激素通過代謝物介導(dǎo)的基因突變在VA79細(xì)胞致癌性試驗(yàn)中非常明顯，低劑量E2使突變增加3.8～7.2倍[14]。

體外培養(yǎng)的乳腺細(xì)胞在雌激素及代謝物的作用下發(fā)生的惡性轉(zhuǎn)化有力地支持了代謝物致乳腺癌的假設(shè)[15]。

流行病學(xué)研究顯示低COMT活性人群中乳腺癌發(fā)生率高于普通人群[16]。

多態(tài)性分析顯示使羥基雌激素脫基因毒性的COMT、SULT1A1等幾種酶與乳腺癌的發(fā)生密切相關(guān)[17]。

這些資料為雌激素代謝物致癌機(jī)制假設(shè)提供了間接證據(jù)。

盡管有以上資料的支持，但比較而言模型動物的體內(nèi)研究更能真實(shí)地反映雌激素致乳腺癌的過程。

大鼠和小鼠都可用于雌激素誘導(dǎo)乳腺癌的研究，尤其ACI小鼠是一個(gè)對雌激6素十分敏感的模型，它能被雌激素誘導(dǎo)100%發(fā)生乳腺癌。

但是，除了二十世紀(jì)七十年代Rudali[18]和Noble[19]曾分別報(bào)道過16AO4AE誘導(dǎo)大鼠和小鼠發(fā)生乳腺癌外，目前有關(guān)雌激素代謝產(chǎn)物是否導(dǎo)致乳腺癌的研究卻很少。

最近Turan等使用ACI小鼠研究了雌激素及代謝物的致癌性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)除E2預(yù)期誘導(dǎo)了乳腺癌外，所有代謝物2AO4AE2、4AO4AE2、16AO4AE2和4AO4AE1無一例外的都沒誘導(dǎo)癌的發(fā)生[20]。

由此看來，為回答體外可疑的雌激素代謝物是否能在體內(nèi)誘導(dǎo)乳腺癌的問題，相關(guān)動物模型的工作還需進(jìn)一步研究。

除以上兩種假設(shè)的雌激素致乳腺癌的機(jī)制外，近來又有觀點(diǎn)認(rèn)為雌激素能導(dǎo)致紡錘體異常形成異倍體，最終引發(fā)乳腺癌的發(fā)生[21]。

因?yàn)槟壳斑@方面的資料較少，所以這里不再詳細(xì)敘述。

另外需要指出的是，ER信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制和代謝物致癌機(jī)制在雌激素的致癌過程中可能并不是完全割裂的，相反它們可能是共同作用最終導(dǎo)致癌的發(fā)生。

3展望通過以上的介紹可以看出，關(guān)于雌激素致乳腺癌機(jī)制的研究近年來有了較大的進(jìn)展，但是同時(shí)還存在一些問題，諸如：

（1）雌激素在乳腺組織中是如何代謝的，哪些酶參與了代謝；（2）在癌前組織和早期癌組織中是否存在高于正常組7織的代謝物和DNA損傷；（3）雌激素代謝物是否能夠使實(shí)驗(yàn)動物發(fā)生乳腺癌；（4）ER在正常乳腺組織和癌組織中的表達(dá)的變化如何，雌激素對ERKO實(shí)驗(yàn)動物或ER過度表達(dá)的實(shí)驗(yàn)動物發(fā)生乳腺癌會有怎樣的影響。

這些問題的研究可能會有助于從根本上認(rèn)識雌激素致乳腺癌的機(jī)制。

【參考文獻(xiàn)】［1］AerssonI.Estrogensinthecausationofbreast4endometrialandovariancancersevidenceandhypothesesfromepidemiologicalfindings\[J\].JSteroidBiochemMolBiol，2000，74(5)：

357A364.\[2\]KeyT4ApplebyA4BarnesI4etal.Endogenous4ormonesandBreastCancerCollaborative4roup.Endogenoussexhormonesandbreastcancerinpostmenopausalwomen:reanalysisofnineprospectivestudies\[J\].JNatlCancerInst42002，94（8）：

606A616.\[3\]Leung44TsaoS]4]ong]C.SexhormoneAinducedmammarycarcinogenesisinfemaleNoblerats:detectionofdifferentiallyexpressedgenes\[J\].BreastCancerResTreat，2003477(1):49A63.8\[4\]4ahn]C4]einbergRA.Rulesformakingtumorcells\[J\].NEnglJMed，20024347(20):1593A1603.\[5\]ShokerBS4JarvisC4SibsonDR4etal.OestrogenreceptorexpressioninthenormalandpreAcancerousbreast\[J\].JAathol419994188(3):237A244.\[6\]Bocchinfuso]A4JonathanK44ewittSC4etal.InductiongofmammaryglanddevelopmentinestrogenreceptorAknockoutmice\[J\].Endocrinology，20004141(8):2982A2994.\[7\]Curran4JE4LeaRA4RutherfordS4etal.Associationofestrogenreceptorandglucocorticoidreceptorgenepolymorphismswithsporadicbreastcancer\[J\].IntJCancer42001495(4):271A275.\[8\]4ewittSC4Bocchinfuso]A4ZhaiJ4etal.LackofductaldevelopmentintheabsenceoffunctionalestrogenreceptoralphadelaysmammarytumorformationinducedbytransgenicexpressionofErbB2/neu\[J\].CancerRes42002462(10):2798A2805.9\[9\]TekmalRR4Liu]44Nair4B4etal.Estrogenreceptoralphaisrequiredformammarydevelopmentandtheinductionofmammaryhyperplasiaandepigeneticalterationsinthearomatasetransgenicmice\[J\].JSteroidBiochemMolBiol42005，95(1A5):9A15.\[10\]CavalieriEL4RoganE4.Aunifiedmechanismintheinitiationofcancer\[J\].AnnN]AcadSci42002（4）4959:341A354.\[11\]LiKM4TodorovicR4DevanesanA4etal.MetabolismandDNAbindingstudiesof4AhydroxyestradiolandestradiolA344AquinoneinvitroandinfemaleACIratmammaryglandinvivo\[J\].Carcinogenesis42004425(2):289A297.\[12\]ChakravartiD4MailanderAC4LiKM4etal.EvidencethataburstofDNAdepurinationinSENCARmouseskininduceserrorApronerepairandformsmutationsinthe4Arasgene\[J\].Oncogene42001420(55):7945A7953.10\[13\]RussoJ4LareefM44Balogh44etal.Estrogenanditsmetabolitesarecarcinogenicagentsinhumanbreastepithelialcells\[J\].JSteroidBiochemMolBiol42003487(1):1A25.\[14\]KongL]4SzaniszloA4AlbrechtT4etal.FrequencyandmolecularanalysisofhprtmutationsinducedbyestradiolinChinesehamsterV79cells\[J\].IntJOncol42000417(6):1141A1149.\[15\]LareefM444arberJ4RussoAA4etal.TheestrogenantagonistICIA182A780doesnotinhibitthetransformationphenotypesinducedby17AbetaAestradioland4AO4estradiolinhumanbreastepithelialcells\[J\].IntJOncol42005426(2):423A429.\[16\]BergmanAJungestromM4]ingrenS.CatecholAOAmethyltransferase(COMT)genepolymorphismandbreastcancerriskinyoungwomen\[J\].BrJCancer42001485(6):859A862.11\[17\]ChengTAC4ChenSAT44uangCAS4etal.BreastcancerriskassociatedwithgenotypepolymorphismofthecatecholestrogenAmetabolizinggenes:amultigenicstudyoncancersusceptibility\[J\].IntJCancer42