類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎間質(zhì)性肺疾病的診治

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎間質(zhì)性肺疾病的診治【關(guān)鍵詞】類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；間質(zhì)性肺疾?。辉\治；綜述

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoidarthritis，ra）是一組以對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性、系統(tǒng)性、自身免疫性疾病，我國(guó)ra的患病率為0.32%-0.36%。常伴有關(guān)節(jié)外的其他器官發(fā)生病變，其中肺部受累很常見(jiàn)，間質(zhì)性肺病變（interstitiallungdisease，ild）是最常見(jiàn)的肺病變，見(jiàn)于約30%的ra患者，少數(shù)出現(xiàn)慢性肺纖維性肺泡炎則預(yù)后較差。[1]早在1948年就有人報(bào)道了3例ra患者并肺臟病變的病例中，就有2例表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎。對(duì)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎引起肺間質(zhì)性肺疾病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前主要對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肺間質(zhì)性疾?。╮heumatoidarthritisinterstitiallungdisease，ra-ild）的診治進(jìn)行綜述，以期為能更好地診斷和治療ra及其并發(fā)癥，改善患者的預(yù)后，提高患者的生存質(zhì)量提供參考。

1類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎間質(zhì)性肺病變的發(fā)病機(jī)制

目前類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肺間質(zhì)病變的發(fā)病機(jī)制尚完全清楚。有研究報(bào)道結(jié)締組織的肺部病變既有免疫復(fù)合物對(duì)肺實(shí)質(zhì)和肺血管壁的損傷，又有淋巴因子對(duì)肺組織的破壞。也有研究表明部分患者與α1-蛋白抑制物及hla基因表達(dá)改變有關(guān)[2]。有部分患者對(duì)抗風(fēng)濕類藥物如金剛類制劑、細(xì)胞毒類制劑等均會(huì)產(chǎn)生肺部的病變[3]。藥物產(chǎn)生肺間質(zhì)纖維化可能是一種變態(tài)反應(yīng)，各種藥物以不同方式引起肺的損害，呈急性、亞急性、慢性經(jīng)過(guò)過(guò)程[4]，一般經(jīng)過(guò)給予停用相關(guān)藥物后患者癥狀有所緩解，但有時(shí)病情出現(xiàn)惡化，甚至死亡。

ra-ild的發(fā)生涉及到細(xì)胞、細(xì)胞因子及細(xì)胞外基質(zhì)等因素間的相互作用，是全身多個(gè)系統(tǒng)參與的緩慢復(fù)雜過(guò)程。如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（tgf-β）是最有效的細(xì)胞外基質(zhì)沉積的促進(jìn)劑[5]，有促進(jìn)血管外基質(zhì)的沉積，進(jìn)一步影響肺纖化；γ-干擾素可以減少成纖維細(xì)胞的膠原合成而減少纖維化產(chǎn)生。對(duì)于近來(lái)來(lái)研究較多的基質(zhì)金屬蛋白酶系統(tǒng)的組織抑制比例失調(diào)是增加肺纖維化發(fā)展的一個(gè)很重要因素[6]。

2類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎間質(zhì)性肺疾病生理學(xué)表現(xiàn)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肺間質(zhì)疾病的生理學(xué)表現(xiàn)主要為動(dòng)脈血?dú)夥治鲲@示：動(dòng)脈血氧分壓降低或接近正常，肺泡-動(dòng)脈血氧分壓差增大，運(yùn)動(dòng)時(shí)上述表現(xiàn)明顯。而二氧化碳分壓基本維持正常。

3類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎間質(zhì)性肺疾病肺功能改變

ra-ild的肺功能改變主要表現(xiàn)為彌散功能障礙和限制性通氣功能障礙，也可并存阻塞性通氣功能障礙，小氣道阻塞的比率較高[7]。而且ra病人肺功能的檢查出現(xiàn)異常改變有時(shí)要早于呼吸系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)及胸部x線異常[8]。所以ra患者如出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀，需及時(shí)做胸片和肺功能檢查，即使未出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀者有條件也應(yīng)行肺功能檢查，可早期發(fā)現(xiàn)ra患者對(duì)肺的損害，對(duì)早期診治有幫助。

4類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎間質(zhì)性肺疾病的影像學(xué)改變

ra-ild的胸部x線片：早期并無(wú)特別改變，中晚期可出現(xiàn)兩中下肺紋理增多、增粗、模糊、云霧狀、網(wǎng)格狀等表現(xiàn)，部分患者出現(xiàn)有結(jié)節(jié)狀陰影，有少部分患者并發(fā)有胸腔積液。

ra-ild的高分辨ct（highresolutioncomputedtomography，hrct）檢查：此檢查對(duì)ra-ild的診斷具有重要意義[9-10]。從hrct表現(xiàn)來(lái)看，ra-ild主要為對(duì)稱的肺中下磨玻璃樣改變，肺底斑片狀浸潤(rùn)影，病情進(jìn)展可出現(xiàn)網(wǎng)格狀、條索狀、網(wǎng)格結(jié)節(jié)狀陰影，終末期可出現(xiàn)多個(gè)肺大泡形成的蜂窩肺。終末期患者可出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓征像，出現(xiàn)肺心病，易并發(fā)呼吸衰竭，是此類病人的主要死因之一。

5ra-ild病理細(xì)胞學(xué)特點(diǎn)

間質(zhì)性肺疾病是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并發(fā)的肺部病變表現(xiàn)之一。目前將特發(fā)性間質(zhì)性肺疾病（idiopathicintersritialpneumonia，iip）分為7種臨床-放射學(xué)-病理學(xué)與之相對(duì)應(yīng)的組織學(xué)分型[11]：特發(fā)性肺纖維化（ipf）——普通型間質(zhì)性肺炎（uip），非特異性間質(zhì)性肺炎（nsip）——非特異性間質(zhì)性肺炎（nsip），隱源性機(jī)化性肺炎（cop）——機(jī)化性肺炎（op），急性間質(zhì)性肺炎（aip）——彌漫性肺泡損傷（dad），呼吸性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺?。╮bild）——呼吸性細(xì)支氣管炎（rb），脫屑性間質(zhì)性肺炎（dip）——脫屑性間質(zhì)性肺炎（dip），淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎（lip）——淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎（lip）。其中非特異性間質(zhì)性肺炎是風(fēng)濕免疫類間質(zhì)性肺疾病的主要病理類型，經(jīng)過(guò)肺活檢63%-73%的系統(tǒng)性硬化癥、多發(fā)性肌炎-皮肌炎、干燥綜合癥引起的間質(zhì)性肺病病理類型及組織學(xué)分類為非特異性間質(zhì)性肺炎。風(fēng)濕免疫類引起的間質(zhì)性肺疾病的另一個(gè)特點(diǎn)為可以合并有多種病理類型[12]。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎間質(zhì)肺疾病中，也已觀察到多種病理類型，主要的病理類型是非特異性間質(zhì)性肺炎及尋常型間質(zhì)性肺炎為多見(jiàn)，也可以是上述病理改變并存，這給病理診斷及組織學(xué)診斷帶來(lái)很大的難度，這也是與特發(fā)性肺纖維化區(qū)別的一個(gè)特點(diǎn)[12]。急性間質(zhì)性肺炎/彌漫性肺泡損傷、淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎、特發(fā)性肺纖維化/尋常型間質(zhì)性肺炎在臨床是比較少見(jiàn)。有部分研究認(rèn)為存在有α-平滑肌肌動(dòng)蛋白的成纖維細(xì)胞和s-100蛋白的樹突細(xì)胞用來(lái)鑒別特發(fā)性肺纖維化和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肺間質(zhì)性疾病。

特發(fā)性肺纖維化病變過(guò)程可以分為iv期[13]：i期：肺的實(shí)質(zhì)性細(xì)胞、血管受各種毒力的作用或通過(guò)炎性反應(yīng)或者免疫介導(dǎo)細(xì)胞系統(tǒng)的間接作用損害，并發(fā)急性肺泡炎，炎性增殖和免疫反應(yīng)細(xì)胞呈激化表現(xiàn)。第一期患者的肺沒(méi)有起到很大的實(shí)質(zhì)損害，如果能夠去除病因，病變可以恢復(fù)。ii期：急性肺泡炎轉(zhuǎn)變?yōu)槁?，肺泡的各類?xì)胞成分呈進(jìn)行性受損害。肺泡i型上皮細(xì)胞增生修復(fù)，肺泡組織結(jié)構(gòu)損傷破壞，成為不可逆現(xiàn)象。iii期：肺的間質(zhì)膠原纖維異常增生，產(chǎn)生大量纖維組織。膠原纖維斷裂，肺泡間隔斷裂形成囊性纖維化。此階段肺泡破壞已經(jīng)不能夠逆轉(zhuǎn)。iv期：為晚期。肺泡組織沒(méi)有原來(lái)的結(jié)構(gòu)，形成失去功能作用的彌漫性囊性纖維化。

6ra-ild臨床表現(xiàn)

ra-ild的發(fā)生率目前報(bào)道不一，有部分報(bào)道患者胸部的x線改變只發(fā)生于1%-5%，但是一氧化碳彌散功能下降明顯，可以達(dá)到41%，hrct發(fā)現(xiàn)肺部有異常改變的達(dá)到68%[14]。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以女性患者占大多數(shù)，但是ra-ild的患者以男性多見(jiàn)，男女之比約為1.5-2：1，多見(jiàn)于40-60歲的患者。ra-ild患者在早期臨床癥狀可以不典型，但是隨著患者的病情進(jìn)展，呈進(jìn)行性呼吸困難；如靜息或活動(dòng)后氣促，終末期出現(xiàn)靜息性呼吸因難、呼吸衰竭；有部分患者關(guān)節(jié)畸形，活動(dòng)功能障礙，可能沒(méi)有典型進(jìn)行性呼吸困難這一特點(diǎn)。但是隨著病情的發(fā)展，患者彌散功能下降，肺纖維明顯，可以出現(xiàn)發(fā)紺，肺動(dòng)脈高壓等表現(xiàn)。體檢可發(fā)現(xiàn)有杵狀指，呼吸困難，聽(tīng)診兩肺底或者病變部位可聞及爆裂音（veclo羅音）。

ra患者在活動(dòng)時(shí)期，rf滴度高時(shí)容易發(fā)生間質(zhì)性肺疾病[3]。ra-ild有約70%患者是出現(xiàn)在ra發(fā)作5年后表現(xiàn)肺部病變，約15%患者是ra出現(xiàn)前已經(jīng)有胸部影像學(xué)改變，另約15%患者是在關(guān)節(jié)炎后期才出現(xiàn)肺部的病變[15]。gabbay等[4]對(duì)病程在兩年內(nèi)的ra患者進(jìn)行研究，同時(shí)做肺功能、胸片、胸部高分辨率ct、肺泡灌洗液等，發(fā)現(xiàn)58%患者存在有一項(xiàng)或一項(xiàng)以上改變，這可以證明ra早期就存在肺間質(zhì)性病變了。

7ra-ild的診斷

ra-ild診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是肺活檢，由于ra-ild患者病變發(fā)展緩慢，成纖維細(xì)胞形成，可以在很長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)保持穩(wěn)定，且ra-ild患者多數(shù)臨床-放射學(xué)及組織病理學(xué)類型為uip/ipf，在hrct具有典型的征象，目前學(xué)者不主張常規(guī)行肺活檢，患者如果存在有典型的臨床癥狀體征和hrct征象，可診斷ra-ild[16]。但是，由于ra-ild患者有典型癥狀時(shí)再做hrct等檢查，容易失去了對(duì)ra-ild的早期診斷和治療。部分研究者認(rèn)為，在ra-ild病人早期有肺彌散功能的變化，不過(guò)彌散功能變化是否能夠作為對(duì)ra-ild患者早期診斷的特異性指標(biāo)各家觀點(diǎn)尚沒(méi)有統(tǒng)一。gabbay等研究在新近確診的ra患者中，有52%提示有支氣管肺泡灌洗液（balf）發(fā)現(xiàn)有肺泡炎樣改變[17]，低于hrct的70%-71%比例，可能與ild的發(fā)生、進(jìn)展規(guī)律是存在有不一致性。但是ra-ild是近來(lái)新近闡述的疾病，還有很多基礎(chǔ)研究尚未完善，可能存在有不一致性結(jié)果的產(chǎn)生，可能與不同研究的研究對(duì)象的選擇性各異有關(guān)。但也有研究者否定了balf在ra-ild診斷中的應(yīng)用，認(rèn)為balf與間質(zhì)性肺病hrct只存在中等相關(guān)性，沒(méi)有良好相關(guān)性是因?yàn)殚g質(zhì)性病變?cè)诜蝺?nèi)分布不均一性，在balf取樣過(guò)程中存在差異性。

8ra-ild的治療及預(yù)后

ra-ild其發(fā)病機(jī)制尚沒(méi)有完全闡明，涉及到多個(gè)環(huán)節(jié)及自身因素，治療方面有很大的難度，至今沒(méi)有治療ra-ild的特效藥，患者在治療過(guò)程中缺乏信心。目前在治療ra-ild的基本方法主要針對(duì)患者抗炎及抗纖維化使用免疫抑制劑和細(xì)胞因子拮抗藥物，包括五個(gè)方面：①去除致使患者肺纖維化原因；②控制可能影響肺纖維化的炎癥介質(zhì)；③抑制細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生細(xì)胞的增殖、活化和誘導(dǎo)其凋亡；④拮抗致纖維化的細(xì)胞因子及其受體；⑤調(diào)整細(xì)胞外基質(zhì)的合成及降解。糖皮質(zhì)激素可作為首選藥物，它除可以減少中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞向肺部聚集，也可以減少機(jī)體形成免疫復(fù)合物，抑制巨噬細(xì)胞的分泌及影響嗜中性粒細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞上的吸附，抑制炎癥反應(yīng)，阻止肺纖維化的進(jìn)程。糖皮質(zhì)激素只能部分改善肺的生理功能，對(duì)整個(gè)肺的基本病變沒(méi)有完全緩解的可能。免疫抑制劑如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺或細(xì)胞毒類藥甲氨喋呤、環(huán)胞霉素等在激素反應(yīng)不好時(shí)可以加用或改用。

細(xì)胞因子拮抗藥物在對(duì)治療肺的纖維化也起有很大的作用，目前針對(duì)影響肺泡巨噬細(xì)胞等分泌的細(xì)胞因子拮抗藥物，tnf-α拮抗劑等。但是vassallo報(bào)道[17]用糖皮質(zhì)激素在治療肺間質(zhì)纖維化仍有進(jìn)展，用tnf2α抑制劑infliximab來(lái)控制關(guān)節(jié)癥狀改善肺功能，在治療后回訪1年患者除關(guān)節(jié)癥狀改善外，呼吸困難、咳嗽等臨床表現(xiàn)及檢查肺功能有所好轉(zhuǎn)，提示infliximab對(duì)ra-ild的肺纖維化可能有一定的益處。

而中醫(yī)中藥是我國(guó)的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，在對(duì)治療肺纖維化上也有作用，肺纖化是包括許多不同的肺間質(zhì)疾病的最終結(jié)果，ra合并ild病變是引起肺纖維化的主要原因，在中醫(yī)里無(wú)“肺纖維化”這一病名，但在病程演變發(fā)展過(guò)程中，可以出現(xiàn)“肺痿”“肺脹”“短氣”“咳嗽”“喘證”等表現(xiàn)，可以應(yīng)用中醫(yī)博大精深的辨證論治，進(jìn)行綜合治療。王昌明，等[18]使用槲皮素治療大鼠肺纖維化，研究發(fā)現(xiàn)槲皮素對(duì)大鼠肺纖維化有作用，其作用機(jī)制可能包括：①槲皮素具有膜穩(wěn)定性，可以減少自由基對(duì)膜的損傷；②槲皮素是絡(luò)氨酸蛋白激酶（tpk）特異性抑制劑，可以影響生長(zhǎng)因子與細(xì)胞膜受體結(jié)合，抑制成纖維細(xì)胞活化、增殖；③抑制花生四烯酸的釋放，減少氧自由基的釋放，減少肺損傷。中醫(yī)中藥對(duì)肺纖化治療方面的研究可能為一個(gè)指導(dǎo)方向。

對(duì)于使用治療類風(fēng)濕類藥物引起的肺纖維，有研究人員認(rèn)為是一種變態(tài)反應(yīng)，藥物以各種方式引起肺的損傷，呈急性、亞急性、慢性過(guò)程，在停藥后患者有癥狀可能逐漸減緩，停用該藥物能起一定的作用。

ra-ild的患者大部分呈慢性過(guò)程，大部分病人在很長(zhǎng)時(shí)間的保持相奪穩(wěn)定，也有研究發(fā)現(xiàn)部分患者呈漸進(jìn)性惡化，甚至因呼吸衰竭而死。

近來(lái)ild的從基礎(chǔ)研究方面取得很大成效，hrct、tbla和內(nèi)科胸腔鏡甚至行開(kāi)胸肺活檢技術(shù)的綜合使用可以提高raild的診斷。ra是ild的病因之一，在ild的過(guò)程中是比較多見(jiàn)的，預(yù)防及治療ra-ild是我們風(fēng)濕免疫科及呼吸內(nèi)科醫(yī)師的共同責(zé)任。

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