間質(zhì)性肺疾病：病情評(píng)估及分期系統(tǒng)

間質(zhì)性肺疾?。翰∏樵u(píng)估及分期系統(tǒng)在間質(zhì)性肺疾病（Interstitiallungdiseases，ILD）的評(píng)估過(guò)程中，臨床醫(yī)生需根據(jù)患者疾病的嚴(yán)重程度作出治療決策。對(duì)ILD疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行量化，找到一個(gè)可靠的預(yù)后評(píng)估方法，有至關(guān)重要的臨床意義。在過(guò)去的一個(gè)世紀(jì)，人們?cè)噲D在基線時(shí)對(duì)ILD患者的疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行量化，并在隨訪時(shí)對(duì)病情變化進(jìn)行監(jiān)測(cè)。但I(xiàn)LD疾病和患者特異性因素相關(guān)的異質(zhì)性，妨礙了這類(lèi)量化和監(jiān)測(cè)方法的開(kāi)發(fā)。此前，相關(guān)研究側(cè)重使用何種疾病嚴(yán)重程度閾值，來(lái)識(shí)別那些具有較高死亡風(fēng)險(xiǎn)的患者。而最近十年的研究，則集中于具有預(yù)后意義的復(fù)合生理指數(shù)（Complexphysiologicalindex，CPI）和分期系統(tǒng)方面。這些最新研究發(fā)現(xiàn)，與單變量指標(biāo)分析相比較，新的CPI和分期系統(tǒng)，可以更準(zhǔn)確地反映患者的疾病嚴(yán)重程度、混雜共存疾?。ㄈ绶胃哐獕?、肺氣腫）所起的作用，并能可靠預(yù)測(cè)患者的生存狀況。此外，最新研究還發(fā)現(xiàn)，一個(gè)適用于區(qū)分不同亞組ILD患者的多信息分級(jí)系統(tǒng)，或能在不久的將來(lái)，從根本上改變ILD目前的臨床實(shí)踐及其研究策略。IPF的多因素分期指數(shù)在所有的ILD中，特發(fā)性肺纖維化（Idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF

）具有最高的死亡率。多個(gè)獨(dú)立的因素已被確定為IPF的預(yù)后指標(biāo)，而且，有大量研究已經(jīng)提出，應(yīng)采用多因素指標(biāo)來(lái)實(shí)現(xiàn)其疾病過(guò)程的更精確預(yù)測(cè)。目前，有多種預(yù)后因素已被用作了多維評(píng)分系統(tǒng)的組成部分，其中包括年齡、性別、肺功能檢測(cè)（Pulmonary

function

test，PFT）指標(biāo)（包括縱向趨勢(shì)），

高分辨率CT（HRCT）上的疾病程度、運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)（6分鐘步行試驗(yàn)）和呼吸困難評(píng)分等。IPF分期促進(jìn)了疾病進(jìn)程預(yù)測(cè)的可靠性，并進(jìn)而使以下多種臨床決策得以規(guī)范和優(yōu)化，其中包括患者是否應(yīng)進(jìn)入IPF試驗(yàn)、未來(lái)的相關(guān)研究應(yīng)如何設(shè)計(jì)，以及何時(shí)推薦患者進(jìn)行肺移植等。King等提出了一種可用于預(yù)測(cè)新診斷IPF生存狀況的臨床-影像-生理學(xué)評(píng)分系統(tǒng)。但該方法中多個(gè)變量之間的共線性（如肺總?cè)萘亢虵VC）、相關(guān)評(píng)分的復(fù)雜性、以及需使用心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)等局限性，限制了該評(píng)分系統(tǒng)的臨床適用。隨后，Wells等根據(jù)肺功能指標(biāo)與HRCT顯示的疾病程度之間的關(guān)系，推導(dǎo)出一種CPI指數(shù)。他們利用多變量分析，將大量的PFT變量與HRCT上看到的疾病程度進(jìn)行了擬合，從而使該CPI只包含了肺活量和DLco指標(biāo)，并具有了簡(jiǎn)單易用的重要優(yōu)勢(shì)。該CPI指數(shù)的公式為：CT上的疾病程度=91－（0.65×DLco百分比預(yù)測(cè)值）－（0.53×FVC百分比預(yù)測(cè)值）＋（0.34×FEV1百分比預(yù)計(jì)值）。現(xiàn)已證明，與單純使用PFT變量（包括在最大運(yùn)動(dòng)時(shí)的氧減飽和度水平）或臨床-影像-生理評(píng)分（初始和修正版）相比較，該CPI指數(shù)在預(yù)測(cè)患者的死亡率方面更為準(zhǔn)確。而且，該CPI指數(shù)還有一個(gè)重要優(yōu)點(diǎn)，就是可用其評(píng)估IPF患者所并存的肺氣腫狀況。然而，PFT和復(fù)合指數(shù)仍然存在以下局限性。也就是在作為連續(xù)變量時(shí)，其不能區(qū)分具有較高和較低不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)的離散患者。所以，Egan等提出以39%DLco預(yù)測(cè)值的閾值，來(lái)區(qū)分ILD疾病的局限性和廣泛性。他們主張，低于該閾值的患者應(yīng)考慮接受肺移植。而當(dāng)DLco低于35%預(yù)測(cè)值時(shí)，IPF和纖維化性非特異性間質(zhì)性肺炎（Nonspecificinterstitialpneumonia，NSIP）的預(yù)后之間，即不存在差異。此外，DLco低于該閾值與患者在活檢時(shí)的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，而且這類(lèi)患者的活檢結(jié)果預(yù)后價(jià)值有限。盡管還沒(méi)有進(jìn)一步的證據(jù)可驗(yàn)證基于DLco和FVC所區(qū)分出的局限性和廣泛性ILD疾病之間的差異。但35%Dlco預(yù)測(cè)值和50%FVC預(yù)測(cè)值的閾值，仍廣泛用于IPF臨床試驗(yàn)的受試者排除標(biāo)準(zhǔn)。Ley等開(kāi)發(fā)了一個(gè)可預(yù)測(cè)IPF患者死亡率的多維評(píng)分和分級(jí)系統(tǒng)，并稱(chēng)之為GAP（性別、年齡、生理學(xué)指標(biāo)）。研究者將相關(guān)患者分為推導(dǎo)隊(duì)列（n=228）和2個(gè)驗(yàn)證隊(duì)列（n=330和325），并確定了四個(gè)用于預(yù)測(cè)患者生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素：年齡、性別、FVC占預(yù)計(jì)值百分比和Dlco占預(yù)計(jì)值百分比。隨后，他們使用這些變量開(kāi)發(fā)出了用于患者個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算和IPF分級(jí)的GAP系統(tǒng)（表1）。而該系統(tǒng)預(yù)測(cè)患者生存時(shí)的C-指數(shù)，在推導(dǎo)和驗(yàn)證隊(duì)列中分別為70.8和69.1。表1.多維GAP指數(shù)和分期系統(tǒng)

預(yù)測(cè)因子

得分G

性別

女性

0

男性

1A

年齡，歲

≤60

0

61-65

1

>65

2P

生理學(xué)指標(biāo)

FVC，%預(yù)計(jì)值

>75

0

50-75

1

<50

2

DLco，%預(yù)計(jì)值

>55

0

36-55

1

<35

2

不能進(jìn)行

3

最大總得分

8分期

Ⅰ

II

III得分

0-3

4-5

6-8死亡率1年

5.6

16.2

39.22年

10.9

29.9

62.13年

16.3

42.1

76.8總得分（范圍，0-8）為以下各變量之和：性別、年齡、兩肺的生理學(xué)變量（FVC和Dlco）。Dlco「無(wú)法進(jìn)行」類(lèi)別，包括了那些癥狀和肺功能不適合進(jìn)行Dlco檢查的患者。根據(jù)總評(píng)分，患者可分為I期（0-3分）、II期（4-5分）或III期（6-8分）。下方為GAP模型預(yù)測(cè)的1年、2年和3年死亡率。其他慢性ILD的多維分期指數(shù)對(duì)于非IPF慢性ILD而言，HRCT掃描與肺功能檢查聯(lián)合評(píng)估，已分別被用于結(jié)節(jié)病、系統(tǒng)性硬化癥和其他形式結(jié)締組織病所致ILD患者的分期。肺結(jié)節(jié)病是最常見(jiàn)的一種ILD，且大多為良性自限性病程。但一些患者也可表現(xiàn)為慢性過(guò)程，并有很高的致殘率和死亡率。一些研究已報(bào)告了與結(jié)節(jié)病相關(guān)的預(yù)后因素，如肺動(dòng)脈高血壓、FVC下降和影像學(xué)顯示存在肺纖維化等。雖然對(duì)于IPF的預(yù)后，已經(jīng)有了可靠的算法，但對(duì)于肺結(jié)節(jié)病，目前并沒(méi)有可靠的算法。由Walsh等推導(dǎo)（n=251）并外部驗(yàn)證（252名患者）的分期系統(tǒng)，是將CPI和兩個(gè)HRCT變量整合成為一個(gè)簡(jiǎn)單的分期系統(tǒng)。其可以為肺結(jié)節(jié)病患者提供預(yù)后方面的分析。在測(cè)試隊(duì)列中，CPI是最強(qiáng)的死亡率預(yù)測(cè)因子。他們認(rèn)定的CPI最優(yōu)閾值是40單位（CPI40）。通過(guò)聯(lián)合CPI40、主肺動(dòng)脈直徑與升主動(dòng)脈直徑比（MPAD/AAD）以及20%的纖維化程度閾值等3種指標(biāo)所形成的這種分期算法，與這些指標(biāo)單獨(dú)應(yīng)用相比較，對(duì)患者死亡率預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性明顯提高。因此，在臨床實(shí)踐和臨床試驗(yàn)的患者招募工作中，這種模型或是對(duì)結(jié)節(jié)病患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層時(shí)預(yù)測(cè)其預(yù)后的一種可靠方法。肺部疾病是系統(tǒng)性硬化癥（Systemicsclerosis，SSc）患者死亡的主要原因。此類(lèi)患者的肺部受累一般是通過(guò)肺功能檢查和HRCT評(píng)估。而準(zhǔn)確的預(yù)后評(píng)估，有助于選擇出那些可能受益于治療的更高風(fēng)險(xiǎn)患者。為了構(gòu)建一個(gè)便于使用的SSc相關(guān)性ILD（SSc-ILD）預(yù)后算法，Goh等整合了215例SSc-ILD患者的PFT和HRCT變量，并與其生存和系列PFT數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)照。隨后，他們計(jì)算出了一種簡(jiǎn)便實(shí)用的限制性/廣泛性SSC-ILD分期系統(tǒng)。對(duì)于那些在HRCT上病變程度為10%-30%的患者，70%FVC預(yù)測(cè)值的閾值是預(yù)測(cè)其預(yù)后的恰當(dāng)替代指標(biāo)。但這項(xiàng)研究存在一個(gè)局限性，就是其沒(méi)有關(guān)注應(yīng)開(kāi)始治療的程度閾值問(wèn)題。通常，盡管經(jīng)過(guò)了最佳治療，廣泛性疾病患者的預(yù)后仍然更差。但有限性疾病患者的治療方法則有很大的變異性，且會(huì)受到其他預(yù)后因素的影響，如觀察到的疾病進(jìn)展、以及與不良事件相關(guān)的停藥等。該研究的另一個(gè)重要局限性，是其半定量CT評(píng)分的可靠性問(wèn)題，因?yàn)槠渲饕Q于于操作者的評(píng)估水平。為了提高評(píng)估精度，一些研究人員已經(jīng)開(kāi)發(fā)出獨(dú)立于操作者的CT定量指數(shù)（QCTI，通過(guò)對(duì)全肺和肺實(shí)質(zhì)部分的單個(gè)體素單變量分析研究獲得）。由于計(jì)算這種指數(shù)的軟件程序可以確定患者胸部CT上的肺實(shí)質(zhì)或全肺（即肺實(shí)質(zhì)、血管、小氣道等）成分，所以其結(jié)果比較客觀。而近年來(lái)出現(xiàn)的OsiriX軟件，具有開(kāi)源、免費(fèi)、及易于在臨床實(shí)踐中應(yīng)用等特點(diǎn)，所以，目前已有人建議采用這種新的定量方法，來(lái)對(duì)繼發(fā)于SSc的ILD進(jìn)行評(píng)估。此外，Ariani等最近發(fā)現(xiàn)，采用QCTI評(píng)估SSc-ILD的效果，與基于胸部CT和/或肺功能檢查的評(píng)估效果相當(dāng)。結(jié)締組織病相關(guān)的肺間質(zhì)性疾?。–TD-ILD）最常表現(xiàn)為以下2種影像-組織病理學(xué)表型中的一種，即：普通型間質(zhì)性肺炎（Usualinterstitialpneumonitis，UIP）或NSIP。對(duì)于患有CTD且經(jīng)活檢證實(shí)為UIP的患者，其生存率很差。然而，由于大多數(shù)CTD-ILD患者并不進(jìn)行外科肺活檢，所以，在臨床實(shí)踐中，其他臨床指標(biāo)（如肺功能和HRCT檢查結(jié)果）常常是此類(lèi)患者做出治療決策時(shí)僅有的可用工具。Walsh等最近發(fā)現(xiàn)，對(duì)于經(jīng)活檢證實(shí)為UIP的CTD-ILD患者，放射學(xué)診斷對(duì)其生存有預(yù)測(cè)意義。包括牽引性支氣管擴(kuò)張的嚴(yán)重程度、蜂窩樣病變的增加程度，以及Dlco的減少程度等在內(nèi)的影像學(xué)參數(shù)，是與CTD-ILD患者死亡率增加獨(dú)立相關(guān)的因素。研究者巧妙地證實(shí)，蜂窩樣病變程度的增加以及牽引性支氣管擴(kuò)張的嚴(yán)重性，與CTD-ILD患者死亡率的增加獨(dú)立相關(guān)。與評(píng)估蜂窩樣病變相比較，當(dāng)以患者雙肺不存在/存在牽引性支氣管擴(kuò)張來(lái)評(píng)估時(shí)，可以提供更多有用的預(yù)后信息。此外，對(duì)于那些組織病理學(xué)診斷為UIP的患者而言，那些在HRCT上有或無(wú)UIP模式患者之間的生存率也存在差異；并以那些與HRCT上UIP模式一致患者的死亡率為最高。Walsh等探討了HRCT和肺功能檢查，在預(yù)測(cè)慢性纖維化性過(guò)敏性肺炎（Chronicfibrosishypersensitivitypneumonitis，CHP）患者預(yù)后方面的作用。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，他們共評(píng)估92例CHP患者的資料。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，牽引性支氣管擴(kuò)張嚴(yán)重程度增加是其最強(qiáng)的死亡率預(yù)測(cè)因子。很久以來(lái)，對(duì)非IPF慢性ILD患者有用的疾病嚴(yán)重性閾值，都是疾病特異性的。所以，其不太可能適用于ILD患者中的異質(zhì)性人群。而此前也沒(méi)有人研究過(guò)，可以對(duì)混合性非IPF慢性ILD患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的系統(tǒng)性方法。直到最近，Ryerson等在其他慢性ILD患者中測(cè)試了GAP模型的預(yù)測(cè)性能，并通過(guò)對(duì)患者特異性和疾病特異性變量的整合，推導(dǎo)出一種可優(yōu)化患者死亡率評(píng)估的改良GAP模型（表2）。該研究人群共包括了307例IPF、281例CTD-ILD、206例CHP、173例不可分類(lèi)的ILD和45例特發(fā)性NSIP患者。對(duì)原有GAP模型的改變限于非IPF診斷系數(shù)的增加（即，CTD-ILD、CHP等）。表2.ILD-GAP指數(shù)

預(yù)測(cè)因子

得分ILD

ILD亞型

IPF

0

不可分類(lèi)的ILD

0

CTD-ILD/特發(fā)性NSIP

-2

CHP

-2G

性別

女性

0

男性

1A

年齡，歲

≤60

0

61-65

1

>65

2P

生理學(xué)指標(biāo)

FVC，%預(yù)計(jì)值

>75

0

50-75

1

<50

2

DLco，%預(yù)計(jì)值

>55

0

36-55

1

<35

2

不能進(jìn)行

3

最大總得分

8

預(yù)測(cè)死亡率

ILD-GAP指數(shù)

1年

2年

3年0-1

3.1

6.6

10.22-3

8.8

18.0

26.94-5

18.2

35.0

49.2>5

33.5

58.4

74.8經(jīng)過(guò)合理的疾病嚴(yán)重程度校正后，該ILD-GAP評(píng)分系統(tǒng)對(duì)所有ILD亞型患者均有良好的預(yù)測(cè)性能，而且其預(yù)后鑒別