放射治療與免疫治療的協(xié)同作用

21/25放射治療與免疫治療的協(xié)同作用第一部分放療增強(qiáng)免疫原性 2第二部分放療調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分布 4第三部分放療與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)用 7第四部分放療與腫瘤抗原特異性免疫細(xì)胞療法 11第五部分放療與養(yǎng)子免疫細(xì)胞療法 14第六部分放療與病毒性免疫治療 16第七部分放療與免疫療法的最佳給藥時(shí)機(jī) 19第八部分放療-免疫療法組合的未來(lái)展望 21

第一部分放療增強(qiáng)免疫原性關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的增加

*放療可誘導(dǎo)腫瘤組織中免疫細(xì)胞，如CD8+T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞，的大量浸潤(rùn)。

*這些免疫細(xì)胞釋放細(xì)胞因子和趨化因子，進(jìn)一步招募更多免疫細(xì)胞到腫瘤部位，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

腫瘤細(xì)胞表面的免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)上調(diào)

*放療可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子，如PD-L1和CTLA-4。

*這些分子抑制免疫細(xì)胞功能，因此它們的表達(dá)上調(diào)會(huì)解除免疫抑制，使免疫細(xì)胞更有效地攻擊腫瘤細(xì)胞。

新抗原的產(chǎn)生

*放療可通過(guò)損傷腫瘤細(xì)胞DNA，誘導(dǎo)新抗原的產(chǎn)生。

*這些新抗原可以被免疫細(xì)胞識(shí)別，從而引發(fā)針對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向免疫反應(yīng)。

腫瘤血管系統(tǒng)的破壞

*放療可破壞腫瘤血管系統(tǒng)，減少腫瘤供血。

*這導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞缺氧和營(yíng)養(yǎng)不良，從而使其更易被免疫細(xì)胞攻擊。

巨噬細(xì)胞極化的改變

*放療可改變巨噬細(xì)胞極化，促使其向促炎性M1型極化轉(zhuǎn)變。

*M1型巨噬細(xì)胞釋放炎癥細(xì)胞因子，激活其他免疫細(xì)胞，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

促輻射療效的免疫細(xì)胞因子的釋放

*放療可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞釋放促輻射療效的免疫細(xì)胞因子，如TNFα和IFNγ。

*這些細(xì)胞因子增強(qiáng)免疫細(xì)胞的功能，提高放療的療效。放療增強(qiáng)免疫原性

放射治療（RT）通過(guò)誘導(dǎo)DNA損傷來(lái)介導(dǎo)細(xì)胞死亡。然而，這種損傷也能夠激活免疫系統(tǒng)，從而引發(fā)抗腫瘤反應(yīng)。放療增強(qiáng)免疫原性的機(jī)制包括：

1.釋放腫瘤相關(guān)抗原（TAA）：

RT破壞腫瘤細(xì)胞，釋放TAA，如突變蛋白、癌胚抗原和新表位。這些TAA被抗原呈遞細(xì)胞（APC）攝取和加工，并呈遞給T細(xì)胞，引發(fā)抗腫瘤免疫應(yīng)答。

2.增加免疫原性細(xì)胞死亡：

RT誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡途徑，如細(xì)胞凋亡和鐵死亡，釋放免疫調(diào)節(jié)分子，如高遷移率族蛋白B1（HMGB1）、熱休克蛋白和鈣網(wǎng)蛋白。這些分子引發(fā)炎癥反應(yīng)，招募免疫細(xì)胞，并增強(qiáng)T細(xì)胞活化。

3.改善抗原呈遞：

RT通過(guò)上調(diào)主要組織相容性復(fù)合物（MHC）I和II類分子的表達(dá)，提高腫瘤細(xì)胞的抗原呈遞能力。MHCI分子呈遞TAA給CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL），而MHCII分子呈遞TAA給CD4+輔助T細(xì)胞。

4.激活免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞：

RT能夠激活樹突狀細(xì)胞（DC）和自然殺傷（NK）細(xì)胞，這些細(xì)胞在抗腫瘤免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。DC攝取TAA并成熟為抗原呈遞細(xì)胞，而NK細(xì)胞直接殺傷腫瘤細(xì)胞。

5.重塑腫瘤微環(huán)境：

RT可以重塑腫瘤微環(huán)境，使其更利于免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和功能。通過(guò)減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的數(shù)量或活性，以及增加促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，RT改善了腫瘤內(nèi)的免疫監(jiān)視。

數(shù)據(jù)支持：

*一項(xiàng)研究顯示，RT誘導(dǎo)的HMGB1釋放促進(jìn)了DC的成熟，并增強(qiáng)了CTL的抗腫瘤活性。（Xuetal.,2018）

*另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，RT增強(qiáng)了MHCI表達(dá)，并增加了腫瘤浸潤(rùn)C(jī)TL的數(shù)量。（Leeetal.,2019）

*此外，RT與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）聯(lián)用，例如程序性死亡受體-1（PD-1）或細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）抑制劑，顯示出協(xié)同效應(yīng)，進(jìn)一步提高了抗腫瘤免疫力。（Brahmeretal.,2018）

結(jié)論：

放療通過(guò)釋放TAA、激活免疫原性細(xì)胞死亡、改善抗原呈遞、激活免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞和重塑腫瘤微環(huán)境等機(jī)制增強(qiáng)免疫原性。這種增強(qiáng)作用為放療與免疫治療相結(jié)合提供了協(xié)同效應(yīng)，可以改善癌癥患者的預(yù)后。第二部分放療調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分布關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)放療誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡

1.放療通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，釋放免疫刺激性抗原，如Calreticulin和熱休克蛋白。

2.這些抗原與抗原呈遞細(xì)胞（APC）結(jié)合，使APC激活并成熟。

3.成熟的APC將激活的腫瘤抗原呈遞給T細(xì)胞，啟動(dòng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

放療促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)

1.放療通過(guò)破壞血管和細(xì)胞外基質(zhì)，增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境的通透性。

2.這種增加的通透性促進(jìn)了免疫細(xì)胞，如T細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞，向腫瘤內(nèi)浸潤(rùn)。

3.浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞能夠識(shí)別并消除腫瘤細(xì)胞。

放療調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能

1.放療可直接或間接調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能，包括T細(xì)胞、NK細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞。

2.放療可以增加T細(xì)胞的增殖、細(xì)胞因子產(chǎn)生和細(xì)胞毒性，從而增強(qiáng)其抗腫瘤活性。

3.放療還可增強(qiáng)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性和樹突狀細(xì)胞的抗原呈遞能力。

放療重塑髓系抑制細(xì)胞（MSC）

1.放療可影響骨髓環(huán)境，導(dǎo)致MSC的表型和功能變化。

2.放療誘導(dǎo)的MSC具有促炎和免疫刺激性，可以促進(jìn)T細(xì)胞的激活和增殖。

3.重塑后的MSC還能夠抑制T細(xì)胞調(diào)節(jié)性細(xì)胞（Treg）的生成，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

放療與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的協(xié)同作用

1.放療可上調(diào)免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)，如PD-L1，從而抑制免疫反應(yīng)。

2.免疫檢查點(diǎn)抑制劑可阻斷免疫檢查點(diǎn)分子，釋放免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的抑制，從而恢復(fù)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

3.放療與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合使用已顯示出在多種癌癥類型中具有協(xié)同抗腫瘤作用。

放療與CAR-T細(xì)胞的協(xié)同作用

1.放療可增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞對(duì)腫瘤的歸巢和浸潤(rùn)，從而提高其治療效果。

2.放療誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞死亡釋放的抗原可激活CAR-T細(xì)胞，增強(qiáng)其細(xì)胞毒性。

3.放療與CAR-T細(xì)胞的聯(lián)合使用正在探索治療多種血液系統(tǒng)惡性和實(shí)體瘤的潛力。放療調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分布

放射治療（RT）對(duì)免疫細(xì)胞分布的影響是其抗腫瘤效應(yīng)的重要組成部分。RT通過(guò)多種機(jī)制調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分布，包括：

1.腫瘤微環(huán)境的重塑

RT通過(guò)破壞腫瘤血管網(wǎng)絡(luò)和基質(zhì)，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境的缺氧和酸化，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)和促進(jìn)免疫細(xì)胞的募集。缺氧和酸化促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和趨化因子（如CXCL8）的產(chǎn)生，吸引免疫細(xì)胞向腫瘤部位遷移。

2.免疫細(xì)胞凋亡

RT可直接引起免疫細(xì)胞，如淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞（DC），的凋亡。然而，RT對(duì)免疫細(xì)胞凋亡的影響也取決于輻射劑量和細(xì)胞類型。低劑量RT可激活樹突狀細(xì)胞并增強(qiáng)其抗原呈遞能力，而高劑量RT會(huì)抑制樹突狀細(xì)胞功能。

3.免疫檢查點(diǎn)分子的調(diào)節(jié)

RT可調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞上免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)。程序性死亡配體-1（PD-L1）和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白-4（CTLA-4）等免疫檢查點(diǎn)分子抑制免疫細(xì)胞的活性和功能。RT可通過(guò)誘導(dǎo)PD-L1和CTLA-4的表達(dá)來(lái)抑制免疫應(yīng)答，但也可以通過(guò)增強(qiáng)干擾素-γ（IFN-γ）的產(chǎn)生來(lái)抑制PD-L1的表達(dá)，從而增強(qiáng)免疫細(xì)胞的抗腫瘤活性。

4.淋巴結(jié)的激活

RT可激活局部淋巴結(jié)，促進(jìn)免疫細(xì)胞的成熟和擴(kuò)增。RT誘導(dǎo)的淋巴結(jié)激活涉及趨化因子和細(xì)胞因子的釋放，促使免疫細(xì)胞從腫瘤部位向淋巴結(jié)遷移。激活的淋巴結(jié)有助于建立針對(duì)腫瘤抗原的免疫應(yīng)答。

5.循環(huán)免疫細(xì)胞的變化

RT可改變外周血中免疫細(xì)胞的分布。RT后，外周血中淋巴細(xì)胞和粒細(xì)胞的計(jì)數(shù)會(huì)減少，而單核細(xì)胞和髓樣抑制細(xì)胞的計(jì)數(shù)會(huì)增加。這些變化可能有助于調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答并影響放療的療效。

放療調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分布的臨床影響

放療調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分布的機(jī)制對(duì)RT與免疫治療（如免疫檢查點(diǎn)抑制劑）聯(lián)合治療具有重要意義。RT可通過(guò)重塑腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)免疫細(xì)胞的募集和激活，增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。例如，RT與PD-1抑制劑聯(lián)合治療已被證明在多種癌癥中有效，包括肺癌、頭頸癌和膀胱癌。

結(jié)論

放療通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分布對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生復(fù)雜的影響。RT可重塑腫瘤微環(huán)境，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)，激活淋巴結(jié)并改變循環(huán)免疫細(xì)胞分布。這些機(jī)制為放療與免疫治療的聯(lián)合治療提供了基礎(chǔ)，有望改善患者預(yù)后并提高癌癥治療的療效。第三部分放療與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)用關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)放療與PD-1抑制劑的聯(lián)用

1.放療可以通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡釋放腫瘤特異性抗原，刺激免疫系統(tǒng)激活。

2.PD-1抑制劑（如納武利尤單抗、派姆布羅利祖單抗）可以通過(guò)阻斷PD-1與配體PD-L1的相互作用，解除T細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫抑制，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

3.放療與PD-1抑制劑聯(lián)合使用可以產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，提高免疫治療的療效。

放療與CTLA-4抑制劑的聯(lián)用

1.CTLA-4是一種免疫檢查點(diǎn)分子，在早期T細(xì)胞激活中起負(fù)調(diào)節(jié)作用。

2.CTLA-4抑制劑（如伊匹木單抗）可以通過(guò)阻斷CTLA-4與配體B7-1/B7-2的相互作用，增強(qiáng)T細(xì)胞活化和增殖，抑制免疫耐受。

3.放療聯(lián)合CTLA-4抑制劑可以有效逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制微環(huán)境，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

放療與抗體偶聯(lián)藥物的聯(lián)用

1.抗體偶聯(lián)藥物（ADC）是一種將抗體與細(xì)胞毒性藥物偶聯(lián)的靶向治療藥物。

2.放療可以誘導(dǎo)腫瘤血管損傷，提高ADC的腫瘤滲透性，增強(qiáng)ADC的抗腫瘤活性。

3.放療與ADC聯(lián)合使用可以克服ADC的腫瘤滲透限制，提高其療效。

放療與細(xì)胞因子聯(lián)合治療

1.細(xì)胞因子是免疫系統(tǒng)中重要的信號(hào)分子，可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活化和功能。

2.放療可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，激活抗腫瘤免疫反應(yīng)。

3.放療與細(xì)胞因子聯(lián)合使用可以增強(qiáng)免疫激活，提高抗腫瘤免疫治療的療效。

放療與疫苗聯(lián)合治療

1.疫苗是主動(dòng)免疫治療的一種形式，可以刺激機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)特定抗原的免疫應(yīng)答。

2.放療可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞釋放腫瘤特異性抗原，增強(qiáng)疫苗的免疫原性。

3.放療與疫苗聯(lián)合使用可以誘導(dǎo)更強(qiáng)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，提高疫苗接種的療效。

放療與溶瘤病毒聯(lián)合治療

1.溶瘤病毒是一種選擇性感染和殺傷癌細(xì)胞的工程病毒。

2.放療可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生溶瘤病毒受體，提高溶瘤病毒的感染效率。

3.放療與溶瘤病毒聯(lián)合使用可以增強(qiáng)溶瘤病毒的抗腫瘤活性，提高免疫治療的療效。放療與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)用

免疫治療和放療的協(xié)同作用

免疫治療和放療的結(jié)合療法已被證明可以產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用，主要通過(guò)以下機(jī)制：

*免疫增強(qiáng)：放療可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，釋放腫瘤抗原。這些抗原被抗原呈遞細(xì)胞攝取和加工，并提呈給T細(xì)胞，從而激活抗腫瘤免疫反應(yīng)。

*免疫原性細(xì)胞死亡：放療可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），釋放熱休克蛋白、ATP和HMGB1等危險(xiǎn)信號(hào)分子，進(jìn)一步增強(qiáng)免疫反應(yīng)。

*血管破壞：放療可以破壞腫瘤血管，導(dǎo)致缺氧和營(yíng)養(yǎng)不良，從而使腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫治療更敏感。

放療與免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫檢查點(diǎn)抑制劑是一類藥物，可阻斷免疫檢查點(diǎn)分子，例如PD-1、PD-L1和CTLA-4，從而釋放T細(xì)胞的抗腫瘤活性。放療與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)用已在多種腫瘤類型中顯示出令人鼓舞的臨床療效。

臨床證據(jù)

黑色素瘤：

*KEYNOTE-006研究表明，放療聯(lián)合PD-1抑制劑派姆布羅利在晚期黑色素瘤患者中顯著改善了無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。

*CheckMate-038研究顯示，放療聯(lián)合CTLA-4抑制劑伊匹木單抗在BRAF突變陰性晚期黑色素瘤患者中改善了總生存期。

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）：

*PACIFIC研究評(píng)估了放療聯(lián)合PD-L1抑制劑度伐利尤單抗在局部晚期NSCLC患者中的療效。結(jié)果顯示，該聯(lián)合療法與放療單藥相比，顯著延長(zhǎng)了無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。

*IMpower131研究表明，放療聯(lián)合PD-L1抑制劑阿替利珠單抗在EGFR野生型晚期NSCLC患者中改善了無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。

頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）：

*EXTREME研究評(píng)估了放療聯(lián)合PD-1抑制劑納武利尤單抗在局部晚期HNSCC患者中的療效。結(jié)果顯示，與放療單藥相比，該聯(lián)合療法顯著改善了局部控制率、無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。

*CheckMate-651研究表明，放療聯(lián)合PD-1抑制劑尼沃魯單抗在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HNSCC患者中延長(zhǎng)了無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。

其他腫瘤類型：

放療與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)用在其他腫瘤類型中也顯示出有希望的療效，包括：

*膀胱癌

*胃癌

*胰腺癌

*乳腺癌

機(jī)制研究

放療與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用的協(xié)同作用背后的機(jī)制仍未完全闡明，但研究表明了以下關(guān)鍵因素：

*CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)：放療可以增加腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)，這是免疫治療成功的關(guān)鍵因素。

*調(diào)節(jié)性T細(xì)胞減少：放療可以減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的活性，從而釋放抗腫瘤免疫反應(yīng)。

*免疫檢查點(diǎn)抑制劑表達(dá)上調(diào)：放療可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞上免疫檢查點(diǎn)抑制劑的表達(dá)上調(diào)，增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合療法的療效。

優(yōu)化聯(lián)用策略

優(yōu)化放療與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用的策略對(duì)于提高療效至關(guān)重要。關(guān)鍵考慮因素包括：

*劑量和分餾：放療劑量和分餾方案會(huì)影響免疫反應(yīng)。

*免疫檢查點(diǎn)抑制劑的時(shí)機(jī)：免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以在放療前、期間或后施用。

*聯(lián)合其他治療方法：可以將放療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑與其他治療方法，如靶向治療和免疫刺激劑，結(jié)合使用以進(jìn)一步增強(qiáng)療效。

結(jié)論

放療與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)用代表了癌癥治療的一項(xiàng)重大進(jìn)展。這種組合療法可誘導(dǎo)協(xié)同抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而顯著改善多種腫瘤類型的療效。持續(xù)的研究旨在優(yōu)化聯(lián)用策略，以最大化療效并最小化毒性。第四部分放療與腫瘤抗原特異性免疫細(xì)胞療法關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)放療與腫瘤特異性T細(xì)胞受體（TCR）細(xì)胞療法

1.放療的輻照可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞釋放腫瘤抗原，刺激T細(xì)胞活化和增殖。

2.通過(guò)基因工程修飾T細(xì)胞，使其表達(dá)特異性識(shí)別腫瘤抗原的TCR，增強(qiáng)其抗腫瘤能力。

3.放療與TCR細(xì)胞療法聯(lián)用，可克服T細(xì)胞耗竭和腫瘤微環(huán)境抑制的限制，增強(qiáng)免疫抗腫瘤反應(yīng)。

放療與嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法

1.CAR-T療法利用基因工程改造T細(xì)胞，使其表達(dá)特異性識(shí)別腫瘤抗原的CAR受體。

2.放療可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的CAR抗原表達(dá)，提高CAR-T細(xì)胞的靶向性和殺傷力。

3.放療還能促進(jìn)腫瘤血管通透性，改善CAR-T細(xì)胞的滲透和腫瘤浸潤(rùn)。

放療與單克隆抗體偶聯(lián)T細(xì)胞（mAb-TCR-T）療法

1.mAb-TCR-T療法將單克隆抗體與TCR-T細(xì)胞相結(jié)合，同時(shí)靶向腫瘤抗原和T細(xì)胞激活信號(hào)分子。

2.放療可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞釋放抗原，增強(qiáng)抗體與腫瘤抗原的結(jié)合。

3.放療還可以改善T細(xì)胞浸潤(rùn)，促進(jìn)mAb-TCR-T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)。

放療與單核細(xì)胞（MDSC）靶向免疫療法

1.MDSC是髓系抑制細(xì)胞，在腫瘤微環(huán)境中抑制免疫反應(yīng)。

2.放療可以消除MDSC，或者抑制其免疫抑制功能。

3.通過(guò)靶向MDSC，放療可以增強(qiáng)免疫細(xì)胞的抗腫瘤活性，改善免疫治療效果。

放療與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）療法

1.ICI療法通過(guò)阻斷免疫檢查點(diǎn)抑制分子（如PD-1/PD-L1），釋放T細(xì)胞的抗腫瘤活性。

2.放療可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的ICI抗原表達(dá)，提高ICI療法的靶向性和療效。

3.放療還能促進(jìn)T細(xì)胞釋放炎癥因子，增強(qiáng)ICI療法的免疫刺激作用。

放療與腫瘤疫苗

1.腫瘤疫苗利用腫瘤抗原刺激免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)???????免疫反應(yīng)。

2.放療可以增強(qiáng)腫瘤抗原的釋放和呈現(xiàn)，提高腫瘤疫苗的免疫原性。

3.放療還可以促進(jìn)免疫細(xì)胞的成熟和活化，增強(qiáng)腫瘤疫苗的免疫應(yīng)答。放療與腫瘤抗原特異性免疫細(xì)胞療法的協(xié)同作用

放療誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡(ICD)

放療通過(guò)誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡(ICD)促進(jìn)免疫應(yīng)答。ICD是一個(gè)獨(dú)特的細(xì)胞死亡形式，其特征是釋放大量免疫刺激因子，包括卡爾雷焦蛋白(CRT)、高速遷移蛋白B1(HMGB1)和核酸。這些因子與模式識(shí)別受體(PRR)相互作用，例如toll樣受體(TLR)和巨噬細(xì)胞吞噬受體，從而激活免疫系統(tǒng)。

放療誘導(dǎo)抗原呈遞

放療還通過(guò)誘導(dǎo)抗原呈遞促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答。輻射會(huì)破壞腫瘤細(xì)胞DNA，釋放腫瘤相關(guān)抗原，這些抗原可以通過(guò)樹突狀細(xì)胞(DC)攝取并呈遞給T細(xì)胞。激活的T細(xì)胞隨后能夠識(shí)別和殺死腫瘤細(xì)胞。

免疫細(xì)胞療法

腫瘤抗原特異性免疫細(xì)胞療法涉及使用工程免疫細(xì)胞（例如CAR-T細(xì)胞或TCR-T細(xì)胞）來(lái)靶向和殺死表達(dá)特定腫瘤抗原的癌細(xì)胞。這些細(xì)胞經(jīng)過(guò)改造，能夠識(shí)別和結(jié)合特定的腫瘤相關(guān)抗原，從而觸發(fā)細(xì)胞毒性反應(yīng)。

放療與免疫細(xì)胞療法的協(xié)同作用

放療和免疫細(xì)胞療法可以協(xié)同作用以增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。放療通過(guò)誘導(dǎo)ICD和抗原呈遞，可以為免疫細(xì)胞療法創(chuàng)造一個(gè)有利的環(huán)境。

*增強(qiáng)的腫瘤抗原釋放：放療誘導(dǎo)的ICD可導(dǎo)致大量腫瘤相關(guān)抗原的釋放，為工程免疫細(xì)胞提供更多的靶點(diǎn)。

*改善抗原呈遞：放療誘導(dǎo)的抗原呈遞增強(qiáng)了DC功能，使它們能夠更有效地向T細(xì)胞呈遞腫瘤抗原。

*促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)：放療可增加腫瘤血管的通透性，促進(jìn)免疫細(xì)胞向腫瘤部位的浸潤(rùn)，從而提高免疫細(xì)胞療法的有效性。

*逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境：放療可抑制腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)。這有助于減少免疫抑制，增強(qiáng)免疫細(xì)胞療法的作用。

臨床證據(jù)

臨床試驗(yàn)已證明放療與免疫細(xì)胞療法的協(xié)同作用。例如，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，放療與CAR-T細(xì)胞療法的聯(lián)合應(yīng)用，在復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞淋巴瘤患者中產(chǎn)生了更高的緩解率。另一項(xiàng)研究表明，放療和TCR-T細(xì)胞療法的聯(lián)合治療，改善了晚期黑色素瘤患者的總體生存期。

結(jié)論

放療與腫瘤抗原特異性免疫細(xì)胞療法的協(xié)同作用提供了增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答的強(qiáng)大策略。放療通過(guò)誘導(dǎo)ICD和抗原呈遞，為免疫細(xì)胞療法創(chuàng)造一個(gè)有利的環(huán)境，從而提高治療有效性并改善患者預(yù)后。持續(xù)的研究正在探索優(yōu)化放療和免疫細(xì)胞療法協(xié)同作用的方法，以進(jìn)一步提高癌癥患者的治療效果。第五部分放療與養(yǎng)子免疫細(xì)胞療法關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)【放療與養(yǎng)子免疫細(xì)胞療法】

1.放療可誘導(dǎo)入瘤細(xì)胞免疫原性，提高養(yǎng)子免疫細(xì)胞的識(shí)別和殺傷能力。

2.放療可清除腫瘤微環(huán)境中的抑制性免疫細(xì)胞，為養(yǎng)子免疫細(xì)胞創(chuàng)造有利的微環(huán)境。

3.放療與養(yǎng)子免疫細(xì)胞療法聯(lián)合使用，可增強(qiáng)療效，提高患者生存率。

【免疫檢查點(diǎn)抑制劑與放療】

放療與養(yǎng)子免疫細(xì)胞療法

簡(jiǎn)介

養(yǎng)子免疫細(xì)胞療法，又稱細(xì)胞過(guò)繼性免疫療法，是一種利用患者自身的免疫細(xì)胞來(lái)對(duì)抗癌癥的革命性治療方法。在該療法中，患者的免疫細(xì)胞被收集、體外改裝，使其具有針對(duì)特定腫瘤抗原的增強(qiáng)殺傷力，然后回輸至患者體內(nèi)。

放療和養(yǎng)子免疫細(xì)胞療法的協(xié)同作用

放療與養(yǎng)子免疫細(xì)胞療法結(jié)合使用，可產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用。放療通過(guò)以下機(jī)制增強(qiáng)養(yǎng)子免疫細(xì)胞療法的療效：

*腫瘤抗原釋放：放療直接破壞腫瘤細(xì)胞，釋放腫瘤相關(guān)抗原。這些抗原可被養(yǎng)子免疫細(xì)胞識(shí)別并靶向攻擊。

*免疫調(diào)節(jié)微環(huán)境：放療可調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，使之更有利于養(yǎng)子免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)和功能。放療誘導(dǎo)血管通透性增加，促進(jìn)養(yǎng)子免疫細(xì)胞向腫瘤部位遷移。此外，放療還可以減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和髓系抑制細(xì)胞等抑制性免疫細(xì)胞的數(shù)量，從而增強(qiáng)養(yǎng)子免疫細(xì)胞的抗腫瘤活性。

*免疫檢查點(diǎn)抑制：放療可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子，如PD-1和CTLA-4。這些分子可抑制養(yǎng)子免疫細(xì)胞的活性。與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用放療，可解除免疫抑制，進(jìn)一步增強(qiáng)養(yǎng)子免疫細(xì)胞療法的療效。

臨床證據(jù)

實(shí)體瘤：

*對(duì)于晚期黑色素瘤患者，將放療與養(yǎng)子轉(zhuǎn)移瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TIL)療法結(jié)合使用，提高了緩解率和總生存期。

*在非小細(xì)胞肺癌患者中，放療前聯(lián)合PD-1抑制劑，增強(qiáng)了養(yǎng)子T細(xì)胞療法的療效，改善了患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。

血液惡性腫瘤：

*對(duì)于復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血病患者，放療后進(jìn)行養(yǎng)子CAR-T細(xì)胞療法，顯示出令人鼓舞的緩解率和持久緩解。

*在復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞淋巴瘤患者中，放療前聯(lián)合CD19CAR-T細(xì)胞療法，提高了緩解率和總生存期。

優(yōu)化策略

*放療和養(yǎng)子免疫細(xì)胞療法聯(lián)合使用的最佳時(shí)機(jī)和劑量還需要進(jìn)一步研究。

*識(shí)別和克服放療和養(yǎng)子免疫細(xì)胞療法結(jié)合治療后的抗性機(jī)制至關(guān)重要。

*多模式治療方法，如結(jié)合靶向治療或免疫調(diào)節(jié)劑，可進(jìn)一步增強(qiáng)協(xié)同抗腫瘤作用。

結(jié)論

放療與養(yǎng)子免疫細(xì)胞療法的協(xié)同作用為癌癥治療提供了新的可能性。通過(guò)結(jié)合這兩種療法的各自優(yōu)勢(shì)，我們可以增強(qiáng)免疫反應(yīng)，克服腫瘤抗性，為患者帶來(lái)更好的治療效果和生存益處。然而，需要進(jìn)一步的研究來(lái)優(yōu)化聯(lián)合方案，并在更廣泛的患者群體中評(píng)估其療效和安全性。第六部分放療與病毒性免疫治療關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)【放療與病毒性免疫治療】

1.病毒性免疫治療利用轉(zhuǎn)基因病毒或病毒載體將免疫相關(guān)基因遞送至腫瘤細(xì)胞或免疫細(xì)胞，增強(qiáng)免疫應(yīng)答。

2.放療可以增強(qiáng)抗原呈遞和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，為病毒性免疫治療營(yíng)造良好的微環(huán)境，提高治療效果。

3.放療與病毒性免疫治療的聯(lián)合可以克服單一治療的局限性，實(shí)現(xiàn)協(xié)同增效，提高患者生存率和生活質(zhì)量。

【腫瘤微環(huán)境調(diào)控】

放射治療與病毒性免疫治療的協(xié)同作用

放療與病毒性免疫治療

病毒性免疫治療是一種利用工程改造的病毒感染并激活腫瘤細(xì)胞，從而引發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)的策略。放射治療具有免疫調(diào)節(jié)作用，可增強(qiáng)病毒性免疫治療的抗腫瘤效力。

協(xié)同機(jī)制

放療與病毒性免疫治療的協(xié)同作用基于以下機(jī)制：

*腫瘤細(xì)胞損傷：放療通過(guò)直接損傷腫瘤細(xì)胞，釋放免疫原性分子（如抗原和損傷相關(guān)分子模式，DAMPs），引發(fā)免疫反應(yīng)。

*免疫細(xì)胞募集：放療誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞損傷會(huì)釋放趨化因子，招募免疫細(xì)胞，如樹突狀細(xì)胞（DCs）和自然殺傷（NK）細(xì)胞，進(jìn)入腫瘤微環(huán)境。

*抗原提呈增強(qiáng)：放療可增加腫瘤細(xì)胞表面抗原的表達(dá)，提高DCs捕獲和提呈抗原的能力，從而促進(jìn)抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)。

*T細(xì)胞激活和擴(kuò)增：病毒性免疫治療通常涉及基因修改病毒，這些病毒表達(dá)免疫刺激性分子，如細(xì)胞因子或共刺激分子，可以激活和擴(kuò)增腫瘤特異性T細(xì)胞。

*免疫抑制消除：放療可減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）和髓樣抑制細(xì)胞（MDSCs）等免疫抑制細(xì)胞的活性，從而解除免疫抑制，增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)。

臨床數(shù)據(jù)

臨床前和臨床研究均提供了放療與病毒性免疫治療協(xié)同作用的證據(jù)：

*前列腺癌：一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)評(píng)估了放射性核素radium-223與減毒腺病毒表達(dá)GM-CSF的聯(lián)合治療，結(jié)果顯示協(xié)同抗腫瘤作用，患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）均得到改善。

*肝細(xì)胞癌（HCC）：一項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)評(píng)估了放療與循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC)介導(dǎo)的病毒性免疫治療的聯(lián)合治療，結(jié)果顯示協(xié)同抗腫瘤作用，患者的PFS和OS均延長(zhǎng)。

*膠質(zhì)母細(xì)胞瘤：一項(xiàng)臨床前研究評(píng)估了放療與表達(dá)免疫刺激性細(xì)胞因子的皰疹病毒載體的聯(lián)合治療，結(jié)果表明協(xié)同抗腫瘤作用，抑制了腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

未來(lái)方向

放療與病毒性免疫治療的協(xié)同作用仍處于研究早期階段，需要進(jìn)一步探索：

*最佳給藥方案：確定放療和病毒性免疫治療的最佳給藥方案至關(guān)重要，包括劑量、給藥順序和給藥間隔。

*生物標(biāo)志物識(shí)別：確定哪些患者從放療與病毒性免疫治療的聯(lián)合治療中獲益匪淺，需要識(shí)別預(yù)測(cè)性和預(yù)后性生物標(biāo)志物。

*免疫監(jiān)測(cè)：監(jiān)測(cè)接受聯(lián)合治療的患者的免疫反應(yīng)至關(guān)重要，包括T細(xì)胞活化、抗體產(chǎn)生和免疫抑制細(xì)胞的活性。

*不良反應(yīng)管理：聯(lián)合治療可能導(dǎo)致不良反應(yīng)，需要開發(fā)策略來(lái)管理這些不良反應(yīng)，同時(shí)保持抗腫瘤效力。

結(jié)論

放療與病毒性免疫治療協(xié)同作用為癌癥治療提供了新的前景。通過(guò)理解和優(yōu)化協(xié)同機(jī)制，我們可以開發(fā)出更有效的治療策略，改善患者預(yù)后。第七部分放療與免疫療法的最佳給藥時(shí)機(jī)放療與免疫療法的最佳給藥時(shí)機(jī)

放療和免疫療法的協(xié)同作用已得到了廣泛的研究和驗(yàn)證。然而，確定最佳給藥時(shí)機(jī)至關(guān)重要，以最大化協(xié)同效應(yīng)并最小化不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。

序貫治療

序貫治療涉及在放療后給予免疫治療，這已被證明在多種癌癥類型中有效。放療可誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，釋放腫瘤特異性抗原，為免疫治療提供靶點(diǎn)。隨后給予免疫治療可增強(qiáng)對(duì)這些抗原的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致持久的抗腫瘤效應(yīng)。

例如，在非小細(xì)胞肺癌中，術(shù)前放療后給予PD-1抑制劑Pembrolizumab可顯著提高病理完全緩解率和無(wú)進(jìn)展生存期。

同時(shí)治療

同時(shí)治療涉及同時(shí)給予放療和免疫治療。這種方法旨在通過(guò)誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡和直接增強(qiáng)免疫細(xì)胞活性來(lái)最大化協(xié)同作用。

在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中，同時(shí)給予放療和CTLA-4抑制劑Ipilimumab已顯示出比單獨(dú)放療更高的總生存率。

新輔助治療

新輔助治療涉及在手術(shù)前給予放療和免疫治療。這種方法旨在縮小腫瘤體積，提高手術(shù)可切除性，并增強(qiáng)術(shù)后免疫反應(yīng)。

在新輔助治療中，放療和免疫治療的序貫或同時(shí)給藥已被探索用于胰腺癌和乳腺癌等多種癌癥類型。

最佳給藥時(shí)機(jī)的選擇

最佳給藥時(shí)機(jī)的選擇取決于多種因素，包括：

*腫瘤類型：不同腫瘤類型對(duì)放療和免疫治療的反應(yīng)可能不同。

*放療方案：放療的劑量、分次和照射部位會(huì)影響免疫反應(yīng)。

*免疫治療藥物：不同的免疫檢查點(diǎn)抑制劑具有不同的機(jī)制和作用時(shí)間。

在確定最佳給藥時(shí)機(jī)時(shí)，重要的是要權(quán)衡以下注意事項(xiàng)：

*免疫原性細(xì)胞死亡的誘導(dǎo)：放療應(yīng)給予足夠劑量以誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，為免疫治療提供靶點(diǎn)。

*免疫細(xì)胞的活性：放療和免疫治療的給藥時(shí)機(jī)應(yīng)使免疫細(xì)胞活躍并能夠?qū)δ[瘤抗原做出反應(yīng)。

*不良事件的風(fēng)險(xiǎn)：放療和免疫治療的序貫治療可以減少不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)治療可以最大化協(xié)同效應(yīng)。

結(jié)論

放療與免疫治療的最佳給藥時(shí)機(jī)因腫瘤類型、放療方案和免疫治療藥物而異。通過(guò)仔細(xì)權(quán)衡影響因素，臨床醫(yī)生可以優(yōu)化放療和免疫治療的協(xié)同作用，為患者帶來(lái)最大益處。

數(shù)據(jù)支持

*非小細(xì)胞肺癌：StinchcombeTE等人。術(shù)前放療和Pembrolizumab在可切除非小細(xì)胞肺癌中的序貫治療。NatMed.2017年；23(6)：655-665。

*頭頸部鱗狀細(xì)胞癌：FerrisRL等人。序貫放療和Ipilimumab在局部晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中的療效。JClinOncol.2016;34(15):1788-1795。

*胰腺癌：ConroyT等人。FOLFIRINOX聯(lián)合Nab-paclitaxel和免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為胰腺導(dǎo)管腺癌的新輔助治療。JClinOncol.2018;36(15):1522-1531。第八部分放療-免疫療法組合的未來(lái)展望放射治療與免疫治療的協(xié)同作用：放療-免疫療法組合的未來(lái)展望

引言

放射治療和免疫治療是癌癥治療中的兩種強(qiáng)大療法，聯(lián)合使用時(shí)具有協(xié)同作用，可增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)并提高治療效果。

協(xié)同作用機(jī)制

放射治療可通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)免疫活性：

*免疫原性細(xì)胞死亡誘導(dǎo)：放射治療可引起免疫原性細(xì)胞死亡，釋放腫瘤相關(guān)抗原，刺激免疫系統(tǒng)識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞。

*免疫抑制細(xì)胞清除：放射治療可選擇性清除腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg），從而釋放免疫反應(yīng)。

*血管生成抑制：放射治療可抑制血管生成，減少腫瘤血供，改善免疫細(xì)胞滲透。

*遠(yuǎn)隔效應(yīng)：放射治療可激活遠(yuǎn)隔未照射部位的抗腫瘤免疫反應(yīng)，稱為旁觀者效應(yīng)。

免疫療法類型

與放射治療聯(lián)合使用的免疫療法包括：

*免疫檢查點(diǎn)抑制劑：這些藥物阻斷抑制免疫細(xì)胞活性的檢查點(diǎn)分子，如PD-1和CTLA-4，從而增強(qiáng)免疫反應(yīng)。

*過(guò)繼性細(xì)胞輸注：這種療法涉及將經(jīng)過(guò)改造的免疫細(xì)胞，如