腎癌診療規(guī)范

腎癌診療規(guī)范一、輔助檢查：（一）內(nèi)科治療1.腫瘤相關(guān)評(píng)估：（1）腫瘤病理診斷；（2）腫瘤TNM分期；（3）KPS評(píng)分或ECOG評(píng)分；（4）VTE評(píng)估：基礎(chǔ)預(yù)防，Padua量表評(píng)估，D-二聚體、上下肢深靜脈彩超（可選）、超聲心動(dòng)圖（可選）；（5）IMDC評(píng)分。2.基線檢查項(xiàng)目：（1）血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)（可選）。（2）血生化、凝血功能、淋巴細(xì)胞亞群免疫分型（可選）、術(shù)前四項(xiàng)（可選）。（3）心電圖。（4）影像學(xué)檢查：腹部增強(qiáng)CT/腹部增強(qiáng)核磁+腹部彩超+胸部CT平掃。全身骨掃描（可選）、頭顱CT/MRI（可選）、PET-CT（可選）。（5）營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查和營養(yǎng)評(píng)定。（6）如患者合并心、肺或其他慢性內(nèi)科疾病，可根據(jù)病情進(jìn)行相關(guān)檢查，如：心肌酶譜、腦鈉肽、24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖、超聲心動(dòng)圖、肺功能檢查等。3.免疫治療前基線檢查（1）甲功五項(xiàng)、皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素、脂肪酶、淀粉酶、血沉、免疫2、抗核抗體譜、肌鈣蛋白、性激素六項(xiàng)（可選）；（2）血氧飽和度、心臟超聲；（3）每周期治療前復(fù)查甲功五項(xiàng)、皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素；余免疫指標(biāo)每8-12周復(fù)查一次，出現(xiàn)相關(guān)系統(tǒng)癥狀酌情增減。（五）評(píng)估及隨訪常規(guī)隨訪內(nèi)容包括:病史詢問。體格檢查。實(shí)驗(yàn)室檢查，包括尿常規(guī)、血常規(guī)、尿素氮、肌酥、腎小球?yàn)V過率、乳酸脫氫酶、肝功能、堿性磷酸酶和血清鈣。如果有堿性磷酸酶異常升高和/或有骨轉(zhuǎn)移癥狀如骨痛，需要進(jìn)行骨掃描檢查。胸部平掃CT掃描。腎腫瘤伴有急性神經(jīng)系統(tǒng)跡象或癥狀的患者須即刻進(jìn)行頭部神經(jīng)系統(tǒng)橫斷面CT或MRI掃描或基于相應(yīng)節(jié)段癥候的脊髓掃描。晚期患者的隨訪：近期療效評(píng)價(jià)按照WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)進(jìn)行。每6~16周進(jìn)行相同的影像學(xué)檢查比較病灶大小、數(shù)量的變化以評(píng)價(jià)系統(tǒng)治療的療效。二、組織病理學(xué)與分期（一）組織病理學(xué)目前臨床上使用的是2016年WHO第四版腎臟腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)。（二）分期腎癌分期采用最廣泛的是美國癌癥分期聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）制定的TNM分期系統(tǒng)，目前應(yīng)用的是2017年更新的第8版。三、內(nèi)科治療(一)局部進(jìn)展性腎癌術(shù)后輔助治療：術(shù)后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層為低危這者，觀察。中/高?；颊?，Ⅰ級(jí)推薦建議參加臨床研究（2A類）；觀察隨診。Ⅱ級(jí)推薦使用帕博利珠單抗（1類）。（二）晚期/轉(zhuǎn)移性腎癌的治療1.轉(zhuǎn)移性或不可切除性透明細(xì)胞型腎細(xì)胞癌的一線治療策略（1）轉(zhuǎn)移性或不可切除性透明細(xì)胞型腎細(xì)胞癌的一線治療策略（低危）Ⅰ級(jí)推薦：舒尼替尼（1A類）；培唑帕尼（1A類）；索拉非尼（2A類）；Ⅱ級(jí)推薦：密切觀察；阿昔替尼（2A類）；帕博利珠單抗+阿昔替尼（1A類）；帕博利珠單抗+侖伐替尼（1A類）；Ⅲ級(jí)推薦：阿維魯單抗+阿昔替尼（2A類）；納武利尤單抗+卡博替尼（1A類）。（2）轉(zhuǎn)移性或不可切除性透明細(xì)胞型腎細(xì)胞癌的一線治療策略（中危）Ⅰ級(jí)推薦：舒尼替尼（1A類）；培唑帕尼（1A類）；索拉非尼（2A類）；帕博利珠單抗+阿昔替尼（1A類）；帕博利珠單抗+侖伐替尼（1A類）；納武利尤單抗+伊匹木單抗（1A類）；Ⅱ級(jí)推薦：卡博替尼（2A類）；阿昔替尼（2A類）；納武利尤單抗+卡博替尼（1A類）；阿維魯單抗+阿昔替尼（1A類）；Ⅲ級(jí)推薦：安羅替尼。（3）轉(zhuǎn)移性或不可切除性透明細(xì)胞型腎細(xì)胞癌的一線治療策略（高危）Ⅰ級(jí)推薦：帕博利珠單抗+阿昔替尼（1A類）帕博利珠單抗+侖伐替尼（1A類）納武利尤單抗+伊匹木單抗（1A類）舒尼替尼（1A類）培唑帕尼（1A類）索拉非尼（2A類）；Ⅱ級(jí)推薦：納武利尤單抗+卡博替尼（1A類）阿維魯單抗+阿昔替尼（1A類）卡博替尼（2A類）；Ⅲ級(jí)推薦：安羅替尼。2.轉(zhuǎn)移性或不可切除性透明細(xì)胞型腎細(xì)胞癌的二線治療策略（1）TKI失?。孩窦?jí)推薦：阿昔替尼（1A類）納武利尤單抗（1A類）侖伐替尼+依維莫司（2A類）依維莫司（1B類）；Ⅱ級(jí)推薦：舒尼替尼（2A類）培唑帕尼（2A類）索拉非尼（2A類）卡博替尼（1A類）帕博利珠單抗+阿昔替尼（2B類）伏羅尼布+依維莫司（2B類）侖伐替尼+帕博利珠單抗（2B類）；Ⅲ級(jí)推薦：阿維魯單抗+阿昔替尼（2B類）納武利尤單抗+伊匹木單抗（2B類）。（2）免疫聯(lián)合治療失?。孩窦?jí)推薦：臨床研究；Ⅱ級(jí)推薦：卡博替尼（2A類）舒尼替尼（2A類）培唑帕尼（2B類）侖伐替尼+依維莫司（2B類）侖伐替尼+帕博利珠單抗（2B類）；Ⅲ級(jí)推薦：索拉非尼依維莫司伏羅尼布+依維莫司。3.移性或不可切除性透明細(xì)胞型腎細(xì)胞癌的三線治療策略(1)既往一、二線均為TKI失敗Ⅰ級(jí)推薦：臨床研究；Ⅱ級(jí)推薦:帕博利珠單抗+阿昔替尼（2B類）帕博利珠單抗+侖伐替尼（2B類）納武利尤單抗+伊匹木單抗卡博替尼（2A類）納武利尤單抗（2B類）帕博利珠單抗（2B類）；Ⅲ級(jí)推薦:既往未接受過的TKI制劑依維莫司（2B類）既往靶向與免疫治療失?。虎蚣?jí)推薦:既往未接受過的TKI制劑（2B類）；Ⅲ級(jí)推薦:依維莫司。4.轉(zhuǎn)移性或不可切除性非透明細(xì)胞型腎細(xì)胞癌的治療策略(1)乳頭狀腎細(xì)胞癌等Ⅰ級(jí)推薦：臨床研究；Ⅱ級(jí)推薦：舒尼替尼（2A類）；卡博替尼（2A類）；依維莫司（2A類）；帕博利珠單抗（2A類）；侖伐替尼+依維莫司（2A類）；Ⅲ級(jí)推薦：培唑帕尼；阿昔替尼；索拉非尼；貝伐珠單抗+依維莫司；貝伐珠單抗+厄洛替尼；納武利尤單抗+卡博替尼；帕博利珠單抗+侖伐替尼；帕博利珠單抗+阿昔替尼。(2)集合管癌/髓樣癌Ⅰ級(jí)推薦：臨床研究；Ⅱ級(jí)推薦：索拉非尼+吉西他濱+順鉑（2B類）；Ⅲ級(jí)推薦：帕博利珠單抗+阿昔替尼；舒尼替尼；培唑帕尼；索拉非尼；阿昔替尼；卡博替尼。四、靶向藥物常見不良反應(yīng)及處理=1\*GB1⒈高血壓：是靶向藥物治療最常見的毒性反應(yīng)之一，相關(guān)高血壓的發(fā)生率為24%～40%，其中8%～16%的患者為Ⅲ級(jí)以上高血壓。開始靶向治療前應(yīng)評(píng)估基線血壓，對(duì)于原有高血壓的患治療期間目標(biāo)血壓應(yīng)控制在140／90mmHg以下。當(dāng)高血壓達(dá)到Ⅱ級(jí)以上或I級(jí)伴有癥狀時(shí)，必須用藥物控制。降壓藥物最好選擇血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。避免應(yīng)用抑制CYP3A4的鈣離子拮抗劑，以免產(chǎn)生藥物間相互作用，如果需要與影響CYP3A4的藥物同時(shí)給藥，則應(yīng)考慮調(diào)整藥物劑量。在治療間隔期，要暫停或降低降壓藥劑量并嚴(yán)密監(jiān)測血壓。表1腎癌靶向治療藥物相關(guān)高血壓分級(jí)嚴(yán)重程度分級(jí)臨床特征I級(jí)高血壓前期(收縮壓120～139mmHg，或舒張壓80～89mmHgII級(jí)第一階段高血壓(收縮壓140～159mmHg，或舒張壓90～99mmHg)；需要醫(yī)學(xué)干預(yù)；復(fù)發(fā)或持續(xù)性(>24h)高血壓，伴有癥狀的舒張壓升高>20mmHg，或血壓>140／90mmHg(既往血壓正常者)；需要單藥治療III級(jí)第二階段高血壓（收縮壓≥160mmHg，舒張壓≥100mmHg），需要醫(yī)學(xué)干預(yù)，需要多種藥物治療IV級(jí)危及生命（如高血壓危象），需緊急治療。V級(jí)死亡注：分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)采用美國國家癌癥研究院不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(NCI—CTCAE4.0)；1mmHg=O．133kPa=2\*GB1⒉血液學(xué)毒性：晚期腎癌靶向治療常見的血液學(xué)毒性為中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血。舒尼替尼引起的血液學(xué)毒性的發(fā)生率較高，也是導(dǎo)致中國患者減量或停藥的主要原因。治療前和治療期間需定期監(jiān)測血常規(guī)，注意感染癥狀。若中性粒細(xì)胞減少≥I級(jí)，應(yīng)給予升白細(xì)胞藥物直至升至正常水平為止。對(duì)于血小板減少，可采取常規(guī)升血小板治療?；颊叱霈F(xiàn)頭暈、視物模糊、氣促或其他貧血癥狀時(shí)應(yīng)予以重視，必要時(shí)給予維生素B12和鐵劑。出現(xiàn)I級(jí)以上血液學(xué)毒性時(shí)需減少靶向藥物劑量。Ⅲ/Ⅳ級(jí)血液學(xué)毒性應(yīng)停藥，直至血液學(xué)毒性降低至基線水平后再重新開始治療。若患者在常規(guī)治療期間Ⅲ／Ⅳ級(jí)血液學(xué)毒性迅速恢復(fù)，則無需調(diào)整劑量，但需密切監(jiān)測，同時(shí)可考慮調(diào)整給藥方案。=3\*GB1⒊手足綜合征與皮膚毒性：手足綜合征(HFS)通常表現(xiàn)為雙側(cè)掌跖皮疹，伴疼痛和感覺遲鈍，受機(jī)械牽拉的部位易出現(xiàn)過度角化、紅斑和脫屑(見表2)。文獻(xiàn)報(bào)道所有級(jí)別HFS發(fā)生率為55%～68%。皮膚毒性的臨床表現(xiàn)為干皮、皮疹、瘙癢、水皰、蛻皮、皮膚角質(zhì)局部增厚，或脂溢性皮炎伴皮膚松垂。通常出現(xiàn)于治療開始后3～8周。在靶向治療中，所有分級(jí)皮疹的發(fā)生率為13%～37%，Ⅲ級(jí)以上癥狀為0.1%～4.0%治療前檢查手掌和足底，排除原有的皮膚角化區(qū)域。癥狀出現(xiàn)時(shí)應(yīng)立即干預(yù)，可采用含有10%尿素組分的油膏或乳液；如果出現(xiàn)過度角化，則使用含有35%～40%尿素的油膏進(jìn)行去角質(zhì)治療。出現(xiàn)Ⅱ級(jí)以上的癥狀可使用含0．05%氯倍他索軟膏；若伴有疼痛，可使用局部鎮(zhèn)痛藥如2%利多卡因。若出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀，建議請(qǐng)皮膚科會(huì)診。當(dāng)發(fā)生Ⅱ級(jí)以上的HFS時(shí)，可以考慮中斷給藥，直至癥狀嚴(yán)重程度緩解至低于I級(jí)，減量或以相同的劑量重新開始治療。表2腎癌靶向治療的手足綜合征與皮膚毒性分級(jí)嚴(yán)重程度分級(jí)手足綜合征皮疹I(lǐng)級(jí)無痛性輕微皮膚改變或皮膚炎癥（如紅斑、水腫、角化過度）斑疹、丘疹或紅斑，不伴有其他癥狀I(lǐng)I級(jí)痛性皮膚改變（如剝落、水皰、出血、水腫、角化過度），影響日常生活活動(dòng)斑疹、丘疹或紅斑，不伴有其他癥狀，局部脫屑及皮損，累及<50%體表面積III級(jí)重度皮膚改變（剝落、水皰、出血、水腫、角化過度）伴疼痛、影響個(gè)人日常生活活動(dòng)。全身性的紅皮疹、斑疹、丘疹或皰疹、脫屑及皮損，累及>50%體表面積IV級(jí)-全身性的剝脫性、潰瘍性或水皰性皮炎V級(jí)-死亡注：手足綜合征分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)采用美國國家癌癥研究院不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(NCI—CTCAE4．0)，皮疹分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)采用NCI—CTCAE3.0。=4\*GB1⒋胃腸道不良反應(yīng)：常見腹瀉、惡心和嘔吐，輕度腹瀉可以補(bǔ)充電解質(zhì)，發(fā)生重度腹瀉應(yīng)靜脈輸液和補(bǔ)充電解質(zhì)，同時(shí)可用洛哌丁胺、地芬諾酯等藥物。服用質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑可能有利于預(yù)防和惡心癥狀相似的消化不良，但患者在使用阿昔替尼時(shí)應(yīng)避免服用。止吐治療建議使用多巴胺拮抗劑，如甲氧氯普胺或阿立必利。胃腸道不良反應(yīng)與飲食習(xí)慣有關(guān)，建議患者少量多餐，保證足夠量的液體攝入，清淡飲食，忌辛辣，避免使用瀉藥，避免使用高滲食物添加劑。對(duì)于I級(jí)和Ⅱ級(jí)胃腸道不良反應(yīng)通常無需調(diào)整靶向藥物劑量；在出現(xiàn)Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)減量或停藥。=5\*GB1⒌甲狀腺功能減退：使用VEGFR抑制劑治療的晚期腎癌患者中有12%～19%出現(xiàn)不同程度的甲狀腺功能減退(見表3)，且發(fā)生率隨治療時(shí)間的延長而逐漸增加。國內(nèi)研究結(jié)果顯示甲狀腺功能減退的發(fā)生率略高于西方人群，為14.0%～24.9%。部分患者可能發(fā)生暫時(shí)性的甲狀腺功能亢進(jìn)，一般無需干預(yù)，在隨后的治療中大部分會(huì)發(fā)展為甲狀腺功能減退。腎癌靶向治療的甲狀腺功能減退分級(jí)見表5。在治療初始時(shí)對(duì)患者進(jìn)行甲狀腺功能檢查，并且在靶向治療期間密切監(jiān)測甲狀腺素及促甲狀腺激素(TSH)。不伴癥狀的TSH輕度升高，只需繼續(xù)監(jiān)測即可。TSH>10mU／L或者出現(xiàn)甲狀腺功能減退臨床癥狀的患者，需用甲狀腺激素替代治療。大多數(shù)情況下，甲狀腺激素替代治療可有效控制癥狀，不需要暫停靶向藥物治療或調(diào)整劑量。表3腎癌靶向治療的甲狀腺功能減退分級(jí)嚴(yán)重程度分級(jí)臨床特征I級(jí)無癥狀、僅臨床檢查或診斷所見，無需治療。II級(jí)有癥狀；影響日常生活活動(dòng)；甲狀腺激素替代治療III級(jí)嚴(yán)重；影響日常生活活動(dòng)；需住院治療IV級(jí)危及生命，需緊急治療V級(jí)死亡注：分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)采用美國國家癌癥研究院不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(NCI—CTCAE4．0)=6\*GB1⒍肝臟毒性：在使用培唑帕尼治療時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測肝功能。對(duì)于肝功能損害患者，建議應(yīng)用保肝藥物，對(duì)于有可能出現(xiàn)肝臟損害的患者，在開始靶向治療前要針對(duì)原發(fā)肝臟疾病積極治療(例如乙型肝炎、肝硬化等)。在治療期間，若發(fā)生ALT上升至＞8×ULN時(shí)，應(yīng)及時(shí)停藥，待恢復(fù)至基線水平再恢復(fù)治療；恢復(fù)治療后若再次發(fā)生ALT上升至＞3×ULN的情況，應(yīng)永久停藥；若并發(fā)ALT上升至＞3×ULN和膽紅素上升至＞2×ULN時(shí)，應(yīng)永久停藥。=7\*GB1⒎間質(zhì)性肺病(ILD)：是一組主要累及肺間質(zhì)、肺泡或細(xì)支氣管的肺部彌漫性疾病，在二線藥物mTOR抑制劑治療中發(fā)生率較高，為19.8%。使用mTOR抑制劑治療期間尤其要注意合并ILD和感染的情況，應(yīng)慎用于雙肺多發(fā)性轉(zhuǎn)移、肺功能較差、阻塞性肺炎或其他活動(dòng)性感染患者。開始治療前，在有呼吸道癥狀的晚期腎癌患者中應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，并定期監(jiān)測肺部影像檢查及肺功能。較輕的ILD無需采取措施，密切監(jiān)測即可。嚴(yán)重ILD，應(yīng)停止靶向藥物治療，并用激素(如甲潑尼龍)沖擊治療。=8\*GB1⒏心臟毒性：VEGFR抑制劑引起的心臟不良事件發(fā)生率為2%～10%，表現(xiàn)為左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)下降、心肌缺血等。對(duì)于無心臟危險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)考慮進(jìn)行基線LVEF檢測。有心臟危險(xiǎn)因素或近期發(fā)生過心血管不良事件的患者，應(yīng)密切監(jiān)測生命體征和LVEF。若發(fā)生充血性心力衰竭，應(yīng)暫停靶向治療；若未發(fā)生癥狀明顯的充血性心力衰竭，但LVEF<50%，或較基線LVEF值下降20%，應(yīng)減少靶向藥物劑量或暫停治療。既往有QT間期延長病史、服用抗心律失常藥物、心動(dòng)過緩、電解質(zhì)異常等患者，應(yīng)定期進(jìn)行心電圖檢查和血鉀、血鎂檢測。五、隨訪常規(guī)隨訪內(nèi)容包括：①病史詢問。②體格檢