創(chuàng)新藥系列報告：安羅替尼上市解析抗血管生成腫瘤藥的臨床定位與前景

2018年05 2018年05月15 投資評 首選股 目標 評 恒瑞醫(yī) 增持- 復星醫(yī) 買入-批準上市，獲批適應癥為晚期NSCLC的三線治療。同時，CDE官網(wǎng) 顯示由國內創(chuàng)新藥研發(fā)公司和記黃埔研發(fā)的呋喹替尼目前已完成審評，也有望近期獲批上市。安羅替尼和呋喹替尼均屬于作用于血管內VEGRTKI（針對不同的適應癥在腫瘤的臨床治療中發(fā)揮重要作用。

VEGFR-2對非特定驅動基因陽性的NSCLC患者作為一線用藥及肺癌耐藥后的三多組合聯(lián)用潛力大，包括與免疫治療、與其它靶向藥物、與化療等方式的組合有望進一步提高臨床療效。因此，一款抗血管生成類腫瘤新藥在研發(fā)路徑上有多樣化的選擇，包括適應癥拓展（在已驗證的六大適應癥上理論上成功率更高（。癥及臨床表現(xiàn)介紹，供投資參考。投資建議方面，建議關注（600276.SH、中國生物制藥（1177.HK）及創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)等在抗血管生成藥物領域已有重磅產品上市或即將上市的龍頭企業(yè)。

相對收 -絕對收 徐衍 分析崔文 分析 肝癌 腎癌 胃癌 風險提 VEGFR-1、-2和-3三種，其中VEGFR-2主要在血管內皮細胞和造血干細胞中表達，是血管新生的主要通路。VEGFR-2在多種惡性腫瘤中高度表達，因VEGFR-2抑制劑在抗腫瘤中發(fā)揮重要作用。VEGFR-1、-2、-3具有相似的結構使得VEGFR-2抑制劑可抑制多種VEGFR；如抑制VEGFR-1、-2能同時抑制腫瘤轉移抑制VEGFR-3也能減少腫瘤向淋巴擴散。同時一些酪氨酸激酶受體家族成員,包括PDGFRs、CSF1R、c-Kit、FGFR1、FLT3等與VEGFR-2在催化區(qū)域具有序列同源性,VEGFR-2抑制劑一般為多靶點抑制劑。VEGFR-2的弱選擇性會1：VEGF/VEGFRVEGF⑵VEGFR⑶VEGFR多靶點激酶抑制劑（VEGFR-TKIs：如索拉非尼、阿帕替尼、安羅替尼等。圖(((Apatinib)；索拉非尼(Solafenib)；安羅替尼(Anlotinib)Ｒet等靶點與細胞增殖相關?？梢钥闯霾煌幬锞唧w作用靶點上有所區(qū)別，這導致它們在不選手術治療，其后采用化療治療，再之后就是靶向藥物和近些年興起的免疫治療（DL1單抗、CT等治療用藥。2000K藥（MSDPD-1keytruda10余年來，不同種類的抗血管生成腫瘤藥物在肺癌、結直腸癌、非小細胞肺癌大約14的SCE、AK14者DL1DL1（）如用免疫治療在改善生存期方面仍與驅動基因陽性的激酶靶向藥物存在很大差距，仍需要更CC（RS2。抗血管生成的腫瘤藥物在NSCLC的臨床治療中定位主要針對非上述驅動基因陽性的患者及注：抗血管生成靶向藥針對的主要是非鱗NSCLCIII期臨床中。組合也已被證明是能夠帶來顯著的生存獲益的。如抗血管生成藥物++EGFR靶向藥（NSCLC的試驗中，在亞組分析中，EGFR陽性的患者EGFR-TKI吉非替尼的聯(lián)用也正在臨床中，抗血管生成肝癌但有效藥物也很少。4個藥物在OS2017年樂伐替尼在靶向藥。另外，瑞戈非尼、PD-1O藥也被批準用于索拉非尼耐藥后的肝癌二線治療。腎癌Opdivo）CLTA4抑制劑的雙免疫組合療法（IO+IO）在與舒尼替尼的頭對頭試驗中勝出（ORR41.6%vs26.5%;mPFS11.5vs8.3個月）20184FDA批準成RCC的一線療法。26%的疾病進展或死亡風險；OS數(shù)據(jù)尚未成熟。另外，免疫治療與其它小甲狀腺癌18個月；另外，卡博替尼在用于晚期甲狀腺癌的治療中也能顯著改善生存期。胃癌尼則在國內被批準用于三線治療（延長mPFS2.5OS不到一年，結直腸癌40%CRC患者會發(fā)生KRAS基因突變而對EGFR另一類便是OS（3.73個月。此外，免疫OFDA批準用于高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的mCRC患者（5%左右）的二線治療。腫瘤耐藥性的出現(xiàn)使得抗血管生成類藥物即便是在某些適應癥上作為三四線治療用藥市場5。PD-1單抗聯(lián)用顯示很強的臨床優(yōu)勢、與其它靶向藥物聯(lián)用（EGFR-TKIEGFR陽性NSCLC）及與化療聯(lián)用等。多組合聯(lián)用的有效一旦得到確證，無疑會圖圖NSCLC等癌癥目前主要改善ORR和PFS，對OS的改善不明顯。隨著研究的深入，這些問題得到解決后也能夠進一步提高貝伐珠單抗（羅氏50%的進展風險。值得一提的是，貝伐珠單抗與其它治療EGFR突變陽性晚期NSCLCPFS顯著延長（16.0vs9.7個月，P=0.0015除以上適應癥，針對HER2PFS，而抗血管生成藥物整體也未能在SCLC上取得突破。PD-atezolizumabNSCLCPFS獲益。201767.9億美元，目前國內貝伐珠單抗的仿制競爭激烈，僅處III7NSCLC雷莫蘆單抗（禮來索拉非尼（拜耳PFS10.8vs5.8個月安慰劑對照組。晚期腎細胞癌：二線用于化療失敗的患者mPFS5.5vs2.8個月安慰劑組，疾病進56%。NSCLC或單獨用于三四線NSCLC的治療中，相對對照組均沒有表現(xiàn)出生存獲益。但在亞組分析中，EGFR陽性的患者組有明顯獲益。亞組分析顯示，89例EGFRmOS（13.9vs6.5個月，P=0.002）PFS（2.7個vs1.4月，P<0.001）EGFR可能是預測索拉非尼療效的分子20179.47億美元瑞戈非尼（拜耳OS26個月。索拉非尼耐藥后，服用瑞戈非尼的mOS10.6vs7.837%。舒尼替尼（輝瑞胃腸道間質瘤：二線治療，用于對伊馬替尼耐藥后的治療，中位疾病進展時間mTTP較4倍以上（27vs6周對照組67%，51%。卡博替尼（Exelixis公司ORR46%vs18%，mPFS8.6vs5.3個月，mOS26.6vs21.23OS和PFS，OS10.2vs8.0個月安慰劑組。OS，26.6vs21.1個月安慰劑對照組；在RET基因突變的患者人群中，mOS44.4個月。樂伐替尼（日本衛(wèi)材肝癌：在肝癌的一線治療中的療效不劣于索拉非尼（此前曾經(jīng)有4個藥物在一線治療中OS的主要終點ORR24%vs9%，mPFS7.4vs3.7個月，OS13.6vs12.3個月。針對乙肝病毒相關肝癌，OS獲益5個月以上。有望成為第二個肝癌的一線靶向用藥。3安羅替尼（中國生物制藥，2018年5月獲批上市NSCLC：三線治療非小細胞肺癌（有望成為標準療法照組臨床優(yōu)勢顯著：ORR9.18%vs0.7%，mPFS5.37vs1.40個月，mOS9.63個月vs6.30個月。此前索拉非尼、舒尼替尼等在晚期NSCLCPFS有獲益，但OS無顯著獲益，安羅替尼則有顯著的獲益。而且安羅替尼針對不同的EGFR突變狀態(tài)（突變型或野生型PFSOS獲益。II期臨床中。呋喹替尼（2017年提交NDA，已完成審評，預計即將獲批結直腸癌：OS9.30個月，較安3.73個月（P＜0.00135%死亡風險。III期臨床中。vs1.1個月安慰劑對照組EGFR-TKI（如吉非替尼）EGFR突變患者。阿帕替尼（恒瑞醫(yī)藥，2014年獲批上市晚期胃癌或胃食管結合部腺癌：三線治療，mOS6.5vs4.7個月安慰劑對照組，死29.1%。治療晚期EGFRIII期臨床中；聯(lián)合PD-1630010