076.Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國治療指南（2024版）

Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國治療指南（2024版）演講人2024-07-30目錄01.摘要07.腫瘤分期03.臨床表現(xiàn)05.輔助檢查02.方法學04.體格檢查06.病理診斷08.治療摘要01摘要一、肺癌現(xiàn)狀原發(fā)性肺癌是中國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。2022年新發(fā)病例約106.06萬例，死亡約73.33萬例。大部分肺癌患者就診時已是Ⅳ期，因缺乏有效早期發(fā)現(xiàn)手段。二、Ⅳ期肺癌治療原則以全身治療為主的多學科綜合治療是原則?；熢腔熜Р患?。三、治療理念的變化分子靶向治療、免疫治療飛速發(fā)展，治療理念不斷變化，患者治療效果改善。摘要四、指南編寫與更新由中國醫(yī)療保健國際交流促進會腫瘤內(nèi)科學分會和中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會組織專家編寫。在2021年版和2023年版基礎上更新。對流行病學數(shù)據(jù)、TNM分期等方面進行系統(tǒng)全面更新。增加治療藥物推薦級別和Ⅳ期肺癌治療流程圖。五、指南目的涵蓋常見臨床問題和指導建議。指導臨床實踐，提高Ⅳ期肺癌規(guī)范化診治水平。延長患者生存時間，改善生活質(zhì)量。方法學02方法學一、專家組成由來自多個科室的119位專家組成，包括腫瘤科、腫瘤內(nèi)科、呼吸與危重癥醫(yī)學科、呼吸內(nèi)科、胸外科、放療科、病理科、感染科等。二、指南撰寫依據(jù)基于循證醫(yī)學證據(jù)，結合國際指南和中國國情。大型隨機對照臨床研究和嚴謹?shù)乃C萃分析為高級別證據(jù)。小型隨機對照臨床研究等為稍低級別證據(jù)。非對照的單臂臨床研究等為低級別證據(jù)。三、推薦意見的形成專家組成員針對關鍵問題進行2輪電子郵件審閱。達成共識的比例決定推薦級別：＞75%專家達成共識視為一致推薦。50%-74%專家達成共識視為部分專家推薦。＜50%專家達成共識視為專家分歧大。方法學臨床表現(xiàn)03臨床表現(xiàn)一、常見癥狀刺激性干咳咯血胸痛發(fā)熱氣促二、胸內(nèi)蔓延侵及周圍組織的癥狀喉返神經(jīng)壓迫上腔靜脈阻塞綜合征霍納氏綜合征胸腔積液心包積液臨床表現(xiàn)三、遠處器官轉移的癥狀腦轉移：可出現(xiàn)頭痛、嘔吐、神經(jīng)功能障礙等。骨轉移：常導致骨痛、骨折等。肝轉移：可能有黃疸、肝區(qū)疼痛、腹脹等。腎上腺轉移：相關癥狀可能不明顯，嚴重時可影響內(nèi)分泌功能。四、副腫瘤綜合征庫欣綜合征：表現(xiàn)為滿月臉、向心性肥胖等?？估蚣に胤置诋惓＞C合征：引起水潴留、低鈉血癥。高鈣血癥：可能有惡心、嘔吐、乏力等。類癌綜合征：皮膚潮紅、腹瀉等。繼發(fā)增殖性骨關節(jié)病：關節(jié)疼痛、腫脹、畸形。五、特殊首發(fā)癥狀少數(shù)患者以惡液質(zhì)狀態(tài)為首發(fā)臨床表現(xiàn)，如極度消瘦、乏力、貧血等。體格檢查04體格檢查一、常見體征杵狀指（趾）男性乳腺增生皮膚黝黑或皮肌炎共濟失調(diào)聲音嘶啞二、警惕局部侵犯及轉移的體征聲帶麻痹上腔靜脈阻塞綜合征霍納氏綜合征體格檢查三、警惕遠處轉移的體征皮下結節(jié)和鎖骨上淋巴結腫大下肢不對稱性腫脹或壓痛四、相關風險出現(xiàn)下肢不對稱性腫脹或壓痛時，需注意是否存在下肢深靜脈血栓，并警惕肺栓塞的發(fā)生。輔助檢查05實驗室檢查1.一般檢查：患者在治療前應行血常規(guī)、肝腎功能等實驗室檢查，必要時行甲狀腺功能和心肌標志物檢查，以評估患者的身體狀況以及是否適于采取相應的治療措施。對于進行有創(chuàng)檢查或手術治療的患者，還需行凝血功能檢測以及肝炎病毒、梅毒、艾滋病檢查，以明確是否存在相應傳染性疾病病原攜帶或疾病狀態(tài)。2.腫瘤標志物：肺癌相關的血清腫瘤標志物包括癌胚抗原、糖類抗原（carbohydrateantigen，CA）125、CA153、CA-19-9、細胞角蛋白片段19和鱗狀上皮細胞癌抗原等。SCLC具有神經(jīng)內(nèi)分泌特點，與促胃泌素釋放肽前體、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、肌酸激酶BB以及嗜鉻蛋白A（chromograninA，CgA）等相關。腫瘤標志物可作為監(jiān)測治療反應和早期復發(fā)的輔助指標，聯(lián)合檢測可提高其在臨床應用中的靈敏度和特異度。實驗室檢查3.血清表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）基因突變檢測：①、檢測特異性IGNITE、IPASS和IFUM研究顯示特異度較高：IGNITE研究：100%IPASS研究：99.8%IFUM研究：97.2%②、檢測靈敏度相對較低：IGNITE研究：43.1%IPASS研究：65.7%IFUM研究：49.6%實驗室檢查③、監(jiān)管批準歐洲藥品管理局于2014年9月25日批準：難以獲取腫瘤組織樣本時，可用外周血ctDNA評估EGFR基因突變狀態(tài)，以明確可能從吉非替尼治療中獲益的NSCLC患者。原中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2015年2月13日批準吉非替尼說明書更新：補充若腫瘤標本不可評估，可用血液（血漿）標本中ctDNA評估，明確最可能從吉非替尼治療中受益的NSCLC患者。④、結論血液（血漿）標本檢測ctDNA評估EGFR基因突變狀態(tài)是選擇EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）治療的補充檢測手段。影像檢查肺癌的影像檢查方法主要包括X線胸片、CT、MRI、超聲、核素顯像和正電子發(fā)射計算機斷層掃描（positronemissiontomography/computedtomography，PET-CT）等方法，主要用于Ⅳ期肺癌診斷、分期、再分期、療效監(jiān)測和預后評估等。1.胸部X線檢查：胸部X線由于分辨率低，容易造成誤診和漏診，因此，目前不推薦胸部X線作為Ⅳ期肺癌治療前后的常規(guī)檢查方法。2.胸部CT檢查：胸部CT對于Ⅳ期肺癌診斷、分期、療效評價及治療后隨診具有重要意義，是肺癌最主要和最常用的影像檢查方法。無禁忌證的患者一般應進行增強CT檢查，以區(qū)別腫瘤病灶與鄰近的血管和軟組織、觀察大血管受侵等。建議用螺旋CT常規(guī)以5mm層厚掃描；若需要行大血管、氣道、肺病變多平面重組和三維重建以及藥物臨床試驗需要精確評估療效，建議加做≤1.25mm連續(xù)層厚重建（CT薄層重建）。對于療效評估，常規(guī)需要在固定的窗寬和窗位（如肺窗或者縱隔窗）測量病灶。影像檢查3.MRI檢查：MRI特別適用于判定腦、脊柱有無轉移。另外，MRI檢查可用于判定胸壁或縱隔是否受侵，顯示肺上溝瘤與臂叢神經(jīng)及血管的關系。對于有注射碘造影劑禁忌證的患者，MRI是觀察縱隔、肺門大血管受侵情況及淋巴結腫大的首選檢查方法。034.超聲檢查：超聲主要用于發(fā)現(xiàn)腹部實性重要器官以及腹腔、腹膜后淋巴結有無轉移，也用于雙側鎖骨上淋巴結的檢查。超聲還常用于胸腔積液和心包積液抽取時的定位、超聲引導下的胸腔或心包積液穿刺引流，亦可用于引導穿刺活檢（有肺氣或骨骼遮擋時不適合）。045.放射性核素骨掃描檢查：放射性核素骨掃描是用于判斷肺癌骨轉移的常規(guī)檢查。當骨掃描檢查提示骨可疑轉移時，對可疑部位進行MRI、CT或PET-CT等檢查驗證，并判斷局部轉移病變增生或破壞改變及程度。05影像檢查6.PET-CT檢查：PET-CT是肺癌診斷、分期與再分期、療效評價和預后評估的有效方法之一，但是其假陰性和假陽性率均較高。對于PET-CT報告椎體轉移者，建議應用椎體增強MRI檢查排除或確定是否有椎體轉移；對于PET-CT報告骨盆轉移者，建議應用骨盆增強CT檢查排除或確定是否有骨盆轉移；對于PET-CT報告腦轉移者，建議應用頭顱增強MRI或CT檢查排除或確定是否有顱內(nèi)轉移；對于PET-CT報告懷疑腹部器官（如腎上腺）轉移者，建議應用腹部增強CT或MRI檢查排除或確定是否有腹部器官轉移。內(nèi)窺鏡檢查內(nèi)窺鏡檢查可獲取細胞學和組織學診斷，主要包括支氣管鏡檢查、經(jīng)支氣管針吸活檢術（transbronchialneedleaspiration，TBNA）、超聲支氣管鏡引導的TBNA、經(jīng)支氣管肺活檢術、支氣管鏡下冷凍活檢、電磁導航支氣管鏡、縱隔鏡檢查和胸腔鏡檢查。重要臟器功能檢查1.骨髓造血功能：大多數(shù)化療藥物會損傷骨髓造血功能，主要表現(xiàn)為中性粒細胞減少、血小板減少和貧血。在化療前應該進行血常規(guī)檢查，以了解骨髓造血功能，根據(jù)檢查結果決定患者是否可以接受化療。在化療過程中應定期監(jiān)測血常規(guī)，根據(jù)血常規(guī)變化給予適當?shù)闹委煟⒄{(diào)整化療藥物的給藥劑量和治療周期。靶向治療和免疫治療藥物也會對骨髓造血功能產(chǎn)生不同程度的損傷，同樣應予以重視。2.心臟功能：心肌標志物（肌酸肌酶同工酶、心肌肌鈣蛋白T、心肌肌鈣蛋白Ⅰ）、心電圖、超聲心動圖和放射性核素心臟掃描是監(jiān)測心臟功能的常用檢查方法?；熕幬?、靶向治療藥物和ICI均有可能導致心臟功能損傷，所以Ⅳ期肺癌患者，尤其是既往有心臟基礎疾病的患者，應該在治療開始前進行心臟功能檢查，根據(jù)檢查結果決定患者是否可以進行下一步治療。在治療過程中應定期監(jiān)測心臟功能，根據(jù)心臟功能變化給予相應的處置，并對治療方案進行調(diào)整。重要臟器功能檢查3.肺臟功能：外周血氧飽和度、動脈血氣分析和肺功能檢查是評估肺臟功能的常用檢查方法。由于原發(fā)疾病的影響，Ⅳ期肺癌患者往往會存在一定程度的肺臟功能損傷，對于已經(jīng)有咳嗽、喘憋或呼吸困難等呼吸道癥狀的患者，肺臟功能損傷程度較無癥狀者更加明顯。在抗腫瘤治療開始前進行肺臟功能檢查可以幫助醫(yī)師了解患者的肺臟功能，根據(jù)檢查結果決定患者是否可以進行治療，治療過程中監(jiān)測肺臟功能可以幫助醫(yī)師了解治療藥物對肺臟功能的損害程度，從而及時調(diào)整治療方案。4.肝腎功能：肝酶、血清白蛋白、血肌酐、內(nèi)生肌酐清除率和尿蛋白等是評估肝腎功能的常用指標。多種類型的抗腫瘤藥物均可引起患者肝腎功能損傷，在抗腫瘤治療開始前應該進行血生化及尿常規(guī)檢查以了解患者的肝腎功能，根據(jù)檢查結果決定患者是否可以進行抗腫瘤治療。在治療過程中應定期監(jiān)測肝腎功能，根據(jù)肝腎功能檢查結果了解藥物對肝腎功能的損害程度，從而及時調(diào)整治療方案。重要臟器功能檢查5.內(nèi)分泌功能：甲狀腺功能、腎上腺功能、垂體功能和胰腺功能等相關檢查是評估內(nèi)分泌功能的常用指標。ICI，如PD-1單抗、PD-L1單抗或CTLA-4單抗等均可引起患者全身內(nèi)分泌器官的損傷，導致內(nèi)分泌激素分泌異常，引起相應癥狀。在開始應用ICI治療前，應該進行甲狀腺功能、腎上腺功能、垂體功能和胰腺功能等相關檢查，了解患者內(nèi)分泌功能狀況，根據(jù)檢查結果決定患者是否可以進行ICI治療。在治療過程中應定期監(jiān)測上述指標，根據(jù)檢查結果調(diào)整治療方案，如患者內(nèi)分泌功能出現(xiàn)異常，應進行相應處理。其他檢查技術痰和肺泡灌洗液及漿膜腔積液細胞學檢查、經(jīng)胸壁肺內(nèi)腫物及縱隔腫瘤穿刺針吸活檢術、胸腔穿刺術、胸膜活檢術、淺表淋巴結和皮下轉移結節(jié)活檢術等均是Ⅳ期肺癌診斷的重要方法。病理診斷06標本固定標準一、固定液選擇使用4%甲醛固定液，避免使用含重金屬的固定液。二、固定液量應大于等于所固定標本體積的10倍。三、固定條件常溫固定，標本從離體到固定時間不宜＞30min。四、不同標本的固定時間活檢標本直接放入固定液。支氣管鏡活檢標本固定時間為6-24h。手術切除標本固定時間為12-48h。標本固定標準五、細胞學標本固定不同類型細胞學標本制片固定應采用95%乙醇固定液，時間不宜＜15min。或采用非婦科液基細胞學固定液，按說明書操作。六、細胞學蠟塊制作所有細胞學標本應盡量制作甲醛固定石蠟包埋細胞學蠟塊，將細胞學標本離心沉淀置于包埋盒中，后續(xù)操作同組織學標本制作蠟塊流程。例如，在實際操作中，如果支氣管鏡活檢標本離體20分鐘后才進行固定，可能會影響后續(xù)檢測結果的準確性。對于手術切除標本，嚴格按照12-48小時的固定時間進行操作，有助于保持標本的良好狀態(tài)。標本大體描述及取材要求活檢標本核對無誤后將送檢組織全部取材。取材后標本處理原則和保留時限一、保存要求取材剩余組織保存在標準固定液中，始終保持充分的固定液量和甲醛濃度，以備復查大體標本或補充取材。二、處理時限建議在病理診斷報告簽發(fā)1個月后，未接到臨床反饋信息、未發(fā)生因外院會診意見分歧而要求復審等情形后，由醫(yī)院自行按相關流程處理。例如，如果在病理診斷報告簽發(fā)1個月內(nèi)接到臨床反饋需要復查大體標本，那么保存的剩余組織就能發(fā)揮重要作用。而如果1個月后沒有相關情況發(fā)生，醫(yī)院就可以按照既定流程對剩余標本進行處理。組織病理診斷一、主要目的小的組織標本用于肺癌病理診斷主要確定有無腫瘤及腫瘤類型。二、特殊情況處理對于形態(tài)不典型或晚期不能手術的患者，結合免疫組織化學（IHC）染色進行亞型分類，盡量避免使用NSCLC-非特殊類型的診斷。腺癌與鱗癌鑒別的IHC標志物：TTF-1、Napsin-A、P40和CK5/6。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤標志物：CD56、Syn、CgA、Ki-67和INSM1，在具有神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)學特征基礎上，至少有1種神經(jīng)內(nèi)分泌標志物明確為陽性，陽性細胞數(shù)應＞10%腫瘤細胞量才可診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。細胞內(nèi)黏液物質(zhì)的鑒別：進行黏液卡紅染色、阿利新藍-過碘酸-雪芙特殊染色?？梢衫奂靶啬r：進行彈力纖維特殊染色確認。例如，當面對形態(tài)不典型的肺癌小組織標本時，通過TTF-1等標志物的IHC染色，能夠更準確地判斷腫瘤亞型。而對于疑似有神經(jīng)內(nèi)分泌特征的標本，嚴格按照陽性細胞數(shù)的標準進行診斷，能避免誤診。二、大體描述內(nèi)容標本類型腫瘤大小與支氣管或胸膜的關系其他伴隨病變或多發(fā)病變切緣一、臨床信息姓名性別年齡病歷號送檢科室病變部位活檢方式或手術方式相關腫瘤史治療史病理報告內(nèi)容三、診斷內(nèi)容腫瘤部位組織學亞型分子病理檢測一、檢測對象Ⅳ期NSCLC中的肺腺癌、含腺癌成分的其他類型肺癌、小的組織標本診斷或不吸煙的鱗癌患者。常規(guī)進行EGFR基因突變等多種分子檢測（1類推薦），包括：EGFR基因突變、ALK融合基因、ROS1基因、RET融合基因、MET基因14號外顯子跳躍突變、BRAF基因V600E突變、NTRK融合基因、KRAS基因突變、HER-2基因突變、MET基因擴增、PD-L1蛋白表達、HER-2蛋白表達。有條件的患者建議進行NGS檢測，可同時檢測多個基因變異。二、標本類型手術切除和活檢的組織標本是常見類型，優(yōu)先選擇，規(guī)范處理可滿足檢測要求。原發(fā)灶和轉移灶的組織標本均可使用，細胞學標本也可。應保證足夠腫瘤細胞數(shù)量，盡量排除非腫瘤組織和細胞。分子病理檢測三、標本處理石蠟組織切片厚度一般為（5±1）μm。固定應使用4%甲醛固定液，避免酸性及含重金屬離子固定液。

活檢組織標本固定6-24h。

手術切除標本固定12-48h。腫瘤組織切片應由病理醫(yī)師審閱復核，評估腫瘤細胞含量，必要時定位標出腫瘤組織區(qū)域，進行人工切割刮取組織。腫瘤細胞數(shù)量不達標應重新采集。分子病理檢測時，腫瘤組織標本處理和質(zhì)量控制由病理科醫(yī)師負責，盡量短時間內(nèi)檢測，切片時避免交叉污染。四、檢測報告包括患者基本個人信息、病歷號、病理診斷、標本類型、腫瘤細胞含量、檢測方法和結果，標明標本接收和報告日期。檢測員和另一位有經(jīng)驗醫(yī)師審核出具報告，基因變異類型采用國際通用的人類基因組變異協(xié)會命名法則命名。分子病理檢測1.EGFR基因突變檢測：①、常用檢測方法EGFR基因突變最常用檢測方法是擴增阻遏突變系統(tǒng)（ARMS）。建議使用權威機構批準上市的EGFR基因突變檢測試劑盒。②、NGS技術的應用可對Ⅳ期NSCLC患者的腫瘤組織或血液進行多基因檢測，節(jié)省檢測樣本，提高檢測效率。③、第一代、第二代EGFR-TKI治療失敗后的檢測條件允許時再次進行腫瘤組織活檢，明確病變組織學類型。病理為NSCLC時，建議進行EGFRT790M基因突變檢測。④、無法獲取腫瘤組織時的檢測可用外周血提取ctDNA行EGFRT790M基因突變檢測，常用方法包括ARMS、Super-ARMS和NGS法等。⑤、無EGFRT790M基因突變證據(jù)時可進行其他耐藥相關基因檢測，如MET基因擴增、HER-2基因擴增、RET基因融合等。分子病理檢測2.ALK融合基因檢測：①、檢測方法主要有熒光原位雜交（FISH）、免疫組織化學（IHC）、實時熒光定量聚合酶鏈反應（RT-qPCR）和二代基因測序（NGS）技術等。FISH能特異靈敏檢測ALK融合基因，是經(jīng)典方法，被美國FDA批準為伴隨診斷方法，分離探針與克唑替尼療效有較好相關性。RT-qPCR能靈敏檢測已知類型融合基因。CFDA批準的IHC技術平臺與FISH檢測一致性高。NGS技術能檢測已知或未知ALK融合基因、具體位點、耐藥突變及其他驅(qū)動基因變異。②、檢測方法的應用分離探針標記的FISH技術、經(jīng)權威機構批準的RT-qPCR、IHC技術平臺和NGS技術均可用于檢測。其他IHC檢測平臺可作為初篩手段，建議用FISH、RT-qPCR或NGS方法確認。③、檢測報告需注明檢測方法、檢測平臺，F(xiàn)ISH法要注明腫瘤細胞數(shù)及陽性細胞比例。患者和標本等信息要求同EGFR基因突變檢測部分。分子病理檢測3.ROS1融合基因檢測：①、檢測方法有熒光原位雜交（FISH）、實時熒光定量聚合酶鏈反應（RT-qPCR）和免疫組織化學（IHC）。②、檢測要點ROS1IHC結果不能直接指導臨床用藥。ROS1IHC檢測結果陽性的患者，需進一步進行RT-qPCR或FISH檢測確認。具體方法詳見《ROS1陽性非小細胞肺癌診斷病理專家共識》。分子病理檢測4.RET融合基因檢測：RET融合基因檢測方法包括FISH、RT-qPCR、IHC和NGS，具體方法詳見《中國非小細胞肺癌RET基因融合臨床檢測專家共識》。5.MET基因14號外顯子跳躍突變檢測：MET基因檢測方法包括RT-qPCR、DNA-NGS或RNA-NGS等。具體檢測方法詳見《非小細胞肺癌MET臨床檢測中國專家共識》。分子病理檢測6.BRAF基因突變檢測：BRAF基因中一個特定位點（BRAFV600）的突變導致了第600位氨基酸的改變，對于這部分患者，聯(lián)合應用BRAF抑制劑和MEK抑制劑的療效較好。目前用于BRAF基因突變檢測的常用方法有3種，ARMS-PCR、Sanger測序法（要求最大程度的腫瘤富集）和NGS法。盡管一些學者已經(jīng)使用并驗證了上述方法，但還需要更加廣泛的驗證。具體方法詳見《中國晚期非小細胞肺癌BRAF突變診療專家共識》。7.NTRK融合基因檢測：NTRK基因家族包括NTRK1、NTRK2和NTRK3，當NTRK基因與另外一個不相關的基因融合在一起時，TRK蛋白將處于持續(xù)活躍狀態(tài)，引發(fā)下游信號通路永久性級聯(lián)反應。與我們熟知的ALK基因融合的檢測方法類似，目前可用于NTRK融合基因的檢測方法有4種，分別為FISH、RT-qPCR、IHC和NGS。其中，NGS技術可以檢測到大范圍的變化，但是基于DNA的NGS可能對NTRK1和NTRK3融合基因的檢測能力相對不足。分子病理檢測8.KRAS基因突變檢測：KRAS基因突變中最常見的突變位點是第12號外顯子。目前用于KRAS基因突變檢測的常用方法有3種，包括直接測序法、ARMS-PCR和NGS法。9.HER-2基因突變檢測：NSCLC患者的HER-2基因突變主要發(fā)生在蛋白酪氨酸激酶結構域的20號外顯子的插入突變，HER-2基因突變檢測可用ARMS-PCR或NGS法等，具體檢測方法詳見《非小細胞肺癌HER2基因變異臨床診療實踐專家共識》。10.MET基因擴增檢測：MET基因位于人類7號染色體長臂上，MET基因擴增即MET拷貝數(shù)擴增，包括染色體多體和局部區(qū)域基因的擴增。FISH是MET基因擴增的標準檢測方法，NGS法也可用于MET基因擴增的檢測，具體檢測方法詳見《非小細胞肺癌MET臨床檢測中國專家共識》。分子病理檢測11.PD-L1檢測：PD-L1表達水平與PD-1/PD-L1單抗治療的療效相關。PD-L1檢測標本類型可分為手術切除和活檢標本，目前推薦的PD-L1檢測方法為IHC。IHC方法檢測PD-L1表達水平在臨床推廣及應用方面存在一定困難，如不同PD-1/PD-L1單抗需要不同的PD-L1IHC試劑盒進行檢測，不同的PD-L1IHC檢測試劑盒評價標準、閾值、檢測平臺有所差異等。目前，F(xiàn)DA批準的PD-L1試劑盒包括安捷倫科技（中國）有限公司研發(fā)的22C3和28-8以及羅氏集團研發(fā)的SP263和SP142。中國國家藥品監(jiān)督管理局（NationalMedicalProductsAdministration，NMPA）已分別批準上述PD-L1檢測試劑盒上市。2022年3月11日，NMPA批準我國首款國產(chǎn)PD-L1伴隨診斷試劑盒（PD-L1E1L3N）上市，用于體外定性檢測經(jīng)10%中性緩沖福爾馬林固定石蠟包埋NSCLC組織切片中PD-L1蛋白的表達情況，用于輔助鑒別可使用帕博利珠單抗治療的NSCLC患者肺癌免疫治療中的PD-L1檢測請參考《非小細胞肺癌PD-L1免疫組織化學檢測規(guī)范中國專家共識》。腫瘤分期07腫瘤分期1.NSCLC：目前，NSCLC的分期采用IASLC2023年第9版分期標準。第9版分期標準中Ⅳ期肺癌的定義為任何T，任何N和M1a/b/c1/c2。M1a包括胸膜播散（惡性胸腔積液、心包積液或胸膜結節(jié)）以及對側肺葉出現(xiàn)獨立性的單個或多個轉移癌結節(jié)，M1b包括胸腔外單個器官的孤立轉移（包括單個非區(qū)域淋巴結的轉移），M1c1包括胸腔外單個器官的多發(fā)轉移，M1c2包括胸腔外多個器官的多發(fā)轉移。具體分期標準見表2。腫瘤分期2.SCLC：目前，SCLC的分期可采用美國退伍軍人肺癌協(xié)會提出的局限期和廣泛期分期方法。局限期為腫瘤局限于一側胸腔、同側肺門、雙側縱隔、同側鎖骨上區(qū)，且除外惡性心包積液或惡性胸腔積液等情況，即所有腫瘤體積能夠被一個放射野所包括。廣泛期為病變超出同一側胸腔，包括惡性胸腔積液、心包積液及遠處轉移。近年來IASLC建議，SCLC同時采用NSCLC的TNM分期，廣泛期患者均為Ⅳ期（任何T，任何N，M1a/b/c1/c2），或者T3～4期（T3：腫瘤＞5cm且≤7cm；直接侵犯以下任何1個器官：胸壁、膈神經(jīng)、心包；同一肺葉出現(xiàn)獨立性的單個或多個癌結節(jié)；符合以上任何一個條件即為T3期。T4：腫瘤＞7cm；無論大小，侵犯以下任何1個器官：縱隔、膈肌、心臟、大血管、喉返神經(jīng)、隆突、氣管、食管、椎體；同側不同肺葉內(nèi)獨立性的單個或多個癌結節(jié)）患者由于肺部多發(fā)癌結節(jié)或腫瘤（癌結節(jié)）體積太大而不能包含在一個可接受的照射野中，對于這部分T3～4期患者，治療原則同廣泛期患者。治療08治療原則Ⅳ期肺癌的治療原則是采用以全身治療為主的多學科綜合治療，根據(jù)患者的病理組織學類型、分子遺傳學特征和體能狀態(tài)制定個體化的治療策略，以期最大程度地延長患者生存時間、控制疾病進展速度、提高生活質(zhì)量。治療原則Ⅳ期NSCLC的治療Ⅳ期NSCLC的治療原則是以全身治療為主的多學科綜合治療。在一線治療前應首先獲取腫瘤組織，明確病理組織學診斷和分子分型，根據(jù)檢測結果決定治療方案。20年來靶向治療使Ⅳ期NSCLC進入了基于驅(qū)動基因變異的個體化精準治療時代，顯著改善了患者的治療效果和生活質(zhì)量，近年來，ICI治療使Ⅳ期NSCLC患者的長期生存又得到了顯著改善。治療原則一線治療①驅(qū)動基因陽性Ⅳ期NSCLC患者（圖1）：一、EGFR基因敏感突變患者一線和維持未用EGFR-TKIs，二線優(yōu)先用。一線用吉非替尼等耐藥且伴EGFRT790M基因突變，首選奧希替尼等。一線用EGFR-TKIs出現(xiàn)寡進展或中樞神經(jīng)系統(tǒng)進展，二線原EGFR-TKIs基礎上聯(lián)合局部治療（2A類推薦）。一線應用奧希替尼等治療后廣泛進展，可再次基因檢測，據(jù)結果選靶向藥或全身化療（1類推薦）。EGFR-TKIs治療后廣泛進展的非鱗NSCLC，可用信迪利單抗聯(lián)合方案治療（1類推薦）。EGFR外顯子20插入突變陽性，可選擇舒沃替尼（2A類推薦）。治療原則一線治療二、ALK融合基因陽性患者1、克唑替尼一線治療后進展：顱外寡進展，可在克唑替尼基礎上聯(lián)合局部治療或換新一代ALK-TKI。顱內(nèi)進展或顱外廣泛進展，換新一代ALK-TKI，如塞瑞替尼等（1類推薦）。2、新一代ALK-TKI治療后出現(xiàn)寡進展，原ALK-TKI基礎上聯(lián)合局部治療（2A類推薦）。3、一線應用阿來替尼等治療后廣泛進展：一線用阿來替尼或塞瑞替尼，二線可選布格替尼（2A類推薦）或全身化療。一線用阿來替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼或布格替尼，二線可選洛拉替尼（2A類推薦）或全身化療。一線用布格替尼或洛拉替尼治療后廣泛進展，二線推薦全身化療。4、耐藥患者應再次活檢和基因檢測，據(jù)不同耐藥突變制定策略。治療原則一線治療三、其他驅(qū)動基因陽性患者ROS1融合基因陽性：一線用克唑替尼等后進展，二線建議全身化療或參加臨床試驗。RET融合基因陽性：一線用普拉替尼等后進展，二線建議全身化療或參加臨床試驗。MET基因14號外顯子跳躍突變：一線用賽沃替尼等后進展，二線建議全身化療或參加臨床試驗。BRAF基因V600突變陽性：一線用達拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療，二線建議全身化療或參加臨床試驗。NTRK融合基因陽性：一線用恩曲替尼或拉羅替尼后進展，二線建議全身化療或參加臨床試驗。EGFR基因20號外顯子插入突變陽性：一線用舒沃替尼后進展，二線建議全身化療或參加臨床試驗。應用相應靶向治療藥物發(fā)生寡進展或中樞神經(jīng)系統(tǒng)進展，可繼續(xù)原靶向藥并聯(lián)合局部治療。治療原則一線治療治療原則一線治療②驅(qū)動基因陰性Ⅳ期NSCLC患者（圖2、3）：一、ECOGPS評分為0-1分患者的一線治療1.不論PD-L1表達狀態(tài)：-非鱗癌：培美曲塞+鉑類+帕博利珠單抗/卡瑞利珠單抗/信迪利單抗/替雷利珠單抗/阿替利珠單抗/舒格利單抗/特瑞普利單抗。-鱗癌：紫杉醇/白蛋白紫杉醇+鉑類+帕博利珠單抗/替雷利珠單抗；紫杉醇+卡鉑+卡瑞利珠單抗/舒格利單抗/派安普利單抗/斯魯利單抗；吉西他濱+鉑類+信迪利單抗（1類推薦）。2.PD-L1表達相關：-PD-L1（22C3抗體）TPS≥50%，推薦帕博利珠單抗單藥治療（1類推薦）。-PD-L1TPS（22C3抗體）≥1%且＜50%，帕博利珠單抗單藥治療為備選方案（2B類推薦）。-PD-L1TC≥50%或PD-L1IC≥10%（SP142抗體或SP263抗體），推薦阿替利珠單抗單藥治療（1類推薦）。治療原則一線治療②驅(qū)動基因陰性Ⅳ期NSCLC患者（圖2、3）：二、無法一線應用ICI患者應采用含鉑（順鉑或卡鉑）兩藥方案化療；不適合鉑類藥物治療的，可考慮非鉑類兩藥聯(lián)合方案化療。三、ECOGPS評分為2分患者應考慮給予非鉑單藥化療。四、ECOGPS評分≥3分患者不建議細胞毒藥物化療，建議最佳支持治療。治療原則一線治療②驅(qū)動基因陰性Ⅳ期NSCLC患者（圖2、3）：五、其他治療策略1.合適患者可考慮化療聯(lián)合貝伐珠單抗（非鱗癌）或重組人血管內(nèi)皮抑素治療。2.全身治療有效基礎上，針對局部病灶可選擇恰當局部治療改善癥狀、提高生活質(zhì)量。六、維持治療一線治療結束時無進展的非鱗NSCLC患者，可考慮培美曲塞或貝伐珠單抗維持治療，一線聯(lián)合免疫治療的患者，也可考慮免疫聯(lián)合培美曲塞維持治療（1類推薦）。治療原則一線治療治療原則一線治療治療原則二線治療①驅(qū)動基因陽性Ⅳ期NSCLC患者（圖1）：一、EGFR基因敏感突變的患者1.一線和維持未用EGFR-TKIs，二線優(yōu)先用。2.一線用特定藥物耐藥且伴EGFRT790M基因突變，首選奧希替尼等。3.一線用EGFR-TKIs出現(xiàn)寡進展或中樞神經(jīng)系統(tǒng)進展，二線原藥基礎上聯(lián)合局部治療。4.一線用奧希替尼等廣泛進展，再次基因檢測選靶向藥或全身化療。5.EGFR-TKIs治療后廣泛進展的非鱗NSCLC，可用特定聯(lián)合治療方案。6.EGFR外顯子20插入突變陽性，可選舒沃替尼。治療原則二線治療①驅(qū)動基因陽性Ⅳ期NSCLC患者（圖1）：二、ALK融合基因陽性的患者1.克唑替尼一線治療后進展：顱外寡進展，可克唑替尼聯(lián)合局部治療或換新一代ALK-TKI；顱內(nèi)或顱外廣泛進展，換新一代ALK-TKI。2.新一代ALK-TKI治療后寡進展，原藥聯(lián)合局部治療。3.一線用阿來替尼或塞瑞替尼廣泛進展，二線選布格替尼或全身化療；一線用其他幾種新一代藥物廣泛進展，二線選洛拉替尼或全身化療；一線用布格替尼或洛拉替尼廣泛進展，二線全身化療。4.耐藥患者再次活檢和基因檢測，依耐藥突變定治療策略。治療原則二線治療①驅(qū)動基因陽性Ⅳ期NSCLC患者（圖1）：三、其他驅(qū)動基因陽性的患者1.ROS1融合基因陽性：一線用克唑替尼等進展，二線全身化療或參加臨床試驗。2.RET融合基因陽性：一線用普拉替尼等進展，二線同前。3.MET基因14號外顯子跳躍突變：一線用賽沃替尼等進展，二線同前。4.BRAF基因V600突變陽性：一線用特定聯(lián)合治療進展，二線同前。5.NTRK融合基因陽性：一線用恩曲替尼或拉羅替尼進展，二線同前。6.EGFR基因20號外顯子插入突變陽性：一線用舒沃替尼進展，二線同前。7.應用相應靶向藥發(fā)生寡進展或中樞神經(jīng)系統(tǒng)進展，可原藥聯(lián)合局部治療。治療原則二線治療②驅(qū)動基因陰性Ⅳ期NSCLC患者（圖2、3）：對于驅(qū)動基因陰性、一線接受含鉑方案化療后進展的患者，二線治療推薦納武利尤單抗單藥（1類推薦）、替雷利珠單抗單藥（1類推薦）或其他化療方案。治療原則三線治療①驅(qū)動基因陽性Ⅳ期NSCLC患者（圖1）：對于驅(qū)動基因陽性的Ⅳ期NSCLC患者，如果一、二線治療未接受相應的靶向藥物治療，三線治療推薦接受相應的靶向藥物治療；如果接受過相應的標準靶向藥物治療且接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進展或復發(fā)，三線治療推薦應用安羅替尼（1類推薦）。②驅(qū)動基因陰性Ⅳ期NSCLC患者（圖2、3）：對于驅(qū)動基因陰性，既往接受過至少2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進展或復發(fā)的患者，三線治療推薦安羅替尼（1類推薦）。對于ECOGPS評分為0～2分的Ⅳ期NSCLC患者，在綜合評估潛在的治療風險和獲益后，可給予二線治療未用的治療方案，如納武利尤單抗單藥、替雷利珠單抗單藥、多西他賽或培美曲塞（非鱗癌）單藥治療等。在全身治療基礎上針對具體的局部病灶，可以選擇恰當?shù)木植恐委煼椒?，以求改善癥狀、提高生活質(zhì)量。治療原則廣泛期SCLC的治療廣泛期SCLC應采用以化療為主的多學科綜合治療。（1）一線治療（圖4）：二、其他治療建議1.體能狀態(tài)尚好、無遠處轉移或者遠處轉移控制良好且一線化療效果較好（CR或PR）的廣泛期SCLC患者可考慮行胸部原發(fā)病灶放療（2A類推薦）。2.若確診時無腦轉移，建議MRI密切隨訪或行預防性全腦照射（PCI）治療（2A類推薦）。3.若確診時有無癥狀腦轉移，可考慮先全身治療后行全腦放療（WBRT）。4.若確診時有癥狀性腦轉移，建議先行WBRT后再行全身治療（2A類推薦）。治療原則廣泛期SCLC的治療廣泛期SCLC應采用以化療為主的多學科綜合治療。（1）一線治療（圖4）：一、一線治療推薦方案1.阿替利珠單抗+EC方案，4周期聯(lián)合治療后阿替利珠單抗維持治療。2.度伐利尤單抗+EC/EP方案，4周期聯(lián)合治療后度伐利尤單抗維持治療。3.斯魯利單抗+EC方案，4周期聯(lián)合治療后斯魯利單抗維持治療。4.阿得貝利單抗+EC方案，4-6周期聯(lián)合治療后阿得貝利單抗維持治療（1類推薦）。5.貝莫蘇拜單抗+安羅替尼+EC方案，4周期聯(lián)合治療后貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼維持治療（1類推薦）。6.特瑞普利單抗+EC/EP方案，4-6周期聯(lián)合治療后特瑞普利單抗維持治療（1類推薦）。7.替雷利珠單抗+EC/EP方案，4周期后替雷利珠單抗維持治療。8.EP方案。9.EC方案。10.IP方案（伊立替康+順鉑）和IC方案（伊立替康+卡鉑）作為可選方案（2A類推薦）。治療原則廣泛期SCLC的治療治療原則廣泛期SCLC的治療（2）二線治療（圖4）：一、總體推薦推薦參加臨床試驗，或根據(jù)復發(fā)時間選擇治療方案。二、6個月內(nèi)復發(fā)進展且體能狀態(tài)允許患者**可選擇的二線治療包括拓撲替康（1類推薦）、伊立替康（2A類推薦）、紫杉醇（2A類推薦）、多西他賽（2A類推薦）、替莫唑胺（2A類推薦）等單藥治療。三、6個月后復發(fā)進展患者1.建議采取原一線方案治療。2.也可采用其他藥物治療。四、既往應用ICI維持治療6個月后復發(fā)或進展患者不推薦重新使用ICI聯(lián)合化療的方案，可考慮拓撲替康（1類推薦）、伊立替康（2A類推薦）等單藥化療。（3）三線治療（圖4）：對于既往至少接受過2種化療方案治療后進展或復發(fā)的患者，三線治療建議選擇安羅替尼（2A類推薦）。內(nèi)科治療Ⅳ期NSCLC的化療（1）一線化療：一、常用含鉑兩藥聯(lián)合化療方案在中國，長春瑞濱、吉西他濱、多西他賽、紫杉醇、培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物是最常應用的方案。二、不同方案對比1.對于非鱗NSCLC患者，培美曲塞聯(lián)合順鉑方案的總生存期（OS）優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合順鉑方案，且耐受性更好。2014年5月4日，CFDA批準培美曲塞聯(lián)合順鉑用于局部晚期或轉移性非鱗NSCLC患者的治療。2.對于晚期肺鱗癌患者，紫杉醇（白蛋白結合型）聯(lián)合卡鉑方案的客觀緩解率（ORR）高于紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案；對于非鱗NSCLC患者，兩個方案的ORR相似。亞組分析顯示，對于年齡＞70歲的患者，紫杉醇（白蛋白結合型）聯(lián)合卡鉑方案顯著延長OS。2012年10月11日美國FDA批準紫杉醇（白蛋白結合型）與卡鉑聯(lián)合用于晚期NSCLC患者的治療。但紫杉醇（白蛋白結合型）尚未獲得NMPA批準用于晚期NSCLC患者的治療。3.2021年10月26日，NMPA批準注射用紫杉醇聚合物膠束聯(lián)合順鉑一線治療驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC。Ⅲ期臨床試驗結果顯示，與紫杉醇聯(lián)合順鉑方案相比，注射用紫杉醇聚合物膠束聯(lián)合順鉑在ORR、中位無進展生存（PFS）等方面均有顯著提高，且無需抗過敏預處理，不良反應未增加。三、常用一線化療方案目前NSCLC患者常用的一線化療方案見表3。內(nèi)科治療Ⅳ期NSCLC的化療內(nèi)科治療Ⅳ期NSCLC的化療（2）維持治療：一、維持治療適用人群對一線化療達到疾病控制（CR+PR+疾病穩(wěn)定）的Ⅳ期NSCLC患者，可選擇維持治療。二、維持治療分類1.按照是否沿用一線化療方案中的藥物，分為同藥維持治療和換藥維持治療兩種方式。2.可用于同藥維持治療的化療藥物有培美曲塞（非鱗癌）、吉西他濱。3.換藥維持治療的藥物有培美曲塞（非鱗癌）。三、培美曲塞相關研究結果1.培美曲塞用于Ⅳ期非鱗NSCLC換藥維持治療的研究結果顯示，一線含鉑兩藥方案化療后培美曲塞維持治療可延長PFS和OS。2.Ⅳ期非鱗NSCLC患者培美曲塞聯(lián)合順鉑化療后培美曲塞同藥維持治療較安慰劑明顯延長OS。3.培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療是否優(yōu)于單藥維持治療目前研究結果不一致，詳見后文抗血管生成治療部分。內(nèi)科治療Ⅳ期NSCLC的化療（3）二線和（或）三線化療：二線化療可選擇多西他賽或吉西他濱，對于非鱗NSCLC患者可選擇培美曲塞。三線治療可選擇參加臨床試驗或最佳支持治療。內(nèi)科治療廣泛期SCLC的化療（1）一線化療：一、SCLC患者分布情況診斷時局限期患者占1/3，廣泛期患者占2/3。二、廣泛期SCLC主要治療手段化療是廣泛期SCLC最主要的治療手段，是一線標準治療。三、不同ECOGPS評分患者的一線化療方案**1.對于ECOGPS為0-2分者，推薦的一線化療方案有EP、EC、IP或IC方案，且臨床研究顯示IP方案療效不劣于EP方案。2.對于ECOGPS為3-4分者：-可在最佳支持治療的基礎上，根據(jù)腫瘤情況、體能狀態(tài)、患者及家屬意愿等綜合分析，權衡利弊，謹慎選擇治療方案，可能包括單藥化療、減少劑量的聯(lián)合化療、必要時聯(lián)合局部放療等。-ECOGPS為3-4分、體重下降、病變廣泛以及乳酸脫氫酶升高等往往提示預后差。內(nèi)科治療廣泛期SCLC的化療（1）一線化療：四、其他治療選擇1.一線化療后，全身轉移病灶少、治療后疾病控制良好、ECOGPS為0-2分的患者，經(jīng)選擇后可對部分患者進行胸部放療。2.一線治療達CR、ECOGPS為0-2分者，可考慮預防性全腦照射（PCI）。五、常用一線化療方案目前SCLC常用的一線化療方案見表4。內(nèi)科治療廣泛期SCLC的化療單擊此處添加正文。內(nèi)科治療廣泛期SCLC的化療（2）二線和（或）三線化療：一、二線和（或）三線化療總體情況1.一線化療后或化療期間出現(xiàn)疾病進展的廣泛期SCLC患者，選擇二線化療或參加臨床試驗。2.臨床上將復發(fā)患者分為3類：-難治性復發(fā)：一線化療過程中疾病進展。-耐藥復發(fā)：一線化療結束后3個月內(nèi)疾病進展。-敏感復發(fā)：一線化療結束3個月以后疾病進展。二、二線化療療效相關因素二線化療的療效與患者對一線化療的反應及從一線化療到疾病復發(fā)的時間有關?？傮w上二線化療有效率和緩解期不如一線化療，一線化療有效者病情進展后再次化療更可能獲益，難治或耐藥復發(fā)患者對大多數(shù)藥物療效差（有效率約15%），敏感復發(fā)患者預期有效率約為25%。內(nèi)科治療廣泛期SCLC的化療（2）二線和（或）三線化療：三、不同復發(fā)情況的治療推薦1.3個月內(nèi)疾病復發(fā)進展的患者推薦參加臨床試驗。2.3-6個月內(nèi)復發(fā)的患者推薦拓撲替康、伊立替康、吉西他濱或紫杉醇治療。3.6個月后疾病進展的患者可選擇初始治療使用過的化療方案。4.對于二線化療后復發(fā)的患者，如果不適合應用安羅替尼，可以選擇參加臨床試驗或者給予最佳支持治療。四、盧比替定相關情況1.盧比替定是RNA聚合酶Ⅱ的抑制劑，屬于小分子細胞毒藥物。2.一項Ⅱ期臨床研究結果顯示，用于SCLC患者二線治療的ORR為35.2%，中位PFS為3.5個月，中位OS為9.3個月；亞組分析結果顯示，無化療間歇期≥180d的患者，ORR和中位OS分別為60%和16.2個月。3.2020年6月15日美國FDA加速批準盧比替定上市，用于治療鉑類化療后疾病進展的SCLC患者，但確證性Ⅲ期臨床研究（ATLANTIS研究）中未能達到預設的OS研究終點。4.目前另外一項確證性Ⅲ期臨床研究（LAGOON研究，注冊號：NCT05153239）正在進行，盧比替定尚未獲得NMPA批準上市。內(nèi)科治療抗血管生成藥物治療（1）重組人血管內(nèi)皮抑素：Ⅲ期臨床試驗結果顯示，在長春瑞濱聯(lián)合順鉑方案一線化療的基礎上聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素，能顯著提高晚期NSCLC患者的ORR，延長中位至疾病進展時間，兩組患者之間的不良反應差異無統(tǒng)計學意義。2006年7月24日CFDA批準重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合長春瑞濱和順鉑用于晚期NSCLC患者的治療。內(nèi)科治療抗血管生成藥物治療（2）貝伐珠單抗：一、ECOG4599研究和BEYOND研究結果1.在紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案一線化療基礎上，聯(lián)合貝伐珠單抗化療后再用貝伐珠單抗維持治療，能顯著延長晚期非鱗NSCLC患者的PFS和OS。2.2015年7月9日CFDA批準貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇用于不可切除的晚期、轉移性或復發(fā)性非鱗NSCLC患者的一線治療。3.2018年10月29日，基于國內(nèi)多項貝伐珠單抗聯(lián)合化療用于晚期非鱗NSCLC患者的回顧性真實世界研究結果，NMPA批準貝伐珠單抗與鉑類為基礎的聯(lián)合化療用于不可切除的晚期、轉移性或復發(fā)性非鱗NSCLC患者的一線治療。二、AVAPERL研究結果培美曲塞聯(lián)合順鉑和貝伐珠單抗治療4個周期后用培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗兩藥維持較貝伐珠單抗單藥維持能明顯延長患者的PFS（7.4和3.7個月，P＜0.01），但OS差異無統(tǒng)計學意義（17.1和13.2個月，P=0.29）。三、其他相關研究結果1.ECOG-ACRIN5508和COMPASS（WJOG5610L）研究結果顯示，培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療較貝伐珠單抗單藥，PFS顯著延長，而OS差異無統(tǒng)計學意義。2.COMPASS（WJOG5610L）研究亞組分析結果顯示，EGFR基因野生型NSCLC患者，培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗較貝伐珠單抗單藥維持治療顯著延長OS（HR=0.82，95%CI：0.68～0.99，P=0.02）。3.一項薈萃分析結果顯示，培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療與培美曲塞單藥或貝伐珠單抗單藥對比，PFS（HR=0.74，95%CI：0.69～0.80，P＜0.00001）和OS（HR=0.91，95%CI：0.83～0.99，P=0.02）均顯著延長；亞組分析結果顯示，年齡＜65歲、ECOGPS0分、不吸煙患者的生存獲益更顯著。四、國產(chǎn)貝伐珠單抗生物類似藥情況NMPA已經(jīng)批準10款國產(chǎn)貝伐珠單抗生物類似藥（QL1101、IBI305、LY01008、BP102、BAT1706、MIL60、TAB008、HLX04）、TQB2302、SCT510上市。內(nèi)科治療抗血管生成藥物治療（3）安羅替尼：一、在晚期NSCLC中的應用1.ALTER0303研究結果：對于晚期NSCLC患者三線及以上治療，與安慰劑組比較，安羅替尼組的PFS和OS顯著延長。2.2018年5月9日NMPA批準情況：用于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)疾病進展或復發(fā)的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。3.三線治療推薦：對于EGFR基因敏感突變陰性或ALK融合基因陰性、既往接受過至少2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)疾病進展或復發(fā)的NSCLC患者，以及EGFR基因敏感突變或ALK融合基因陽性、接受過相應的標準靶向藥物治療、且接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)疾病進展或復發(fā)的晚期NSCLC患者，三線治療推薦安羅替尼。二、在廣泛期SCLC中的應用1.ALTER1202研究結果：與安慰劑相比，安羅替尼能顯著改善既往接受過至少二線化療的SCLC患者的PFS和OS。2.2019年9月3日NMPA批準情況：用于既往至少接受過2種化療方案治療后疾病進展或復發(fā)的SCLC患者的治療。3.ETER701研究結果及最新批準情況：ETER701研究結果顯示，與安慰劑聯(lián)合依托泊苷和卡鉑相比，貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼、依托泊苷和卡鉑顯著延長了患者的中位PFS和OS。2024年5月9日NMPA批準貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼、卡鉑和依托泊苷用于廣泛期SCLC患者的一線治療。內(nèi)科治療EGFR-TKIs一、EGFR基因敏感突變發(fā)生率1.在白種人群Ⅰ～Ⅳ期肺腺癌中約為23%。2.PIONEER研究結果顯示：-在亞裔Ⅲ～Ⅳ期肺腺癌中EGFR基因突變（包含多種突變類型）發(fā)生率為51.4%。-其中單純敏感突變發(fā)生率為46.3%，其余為單純耐藥突變或耐藥突變和敏感突變共存。-中國人群單純EGFR基因敏感突變發(fā)生率為46.7%。3.一項采用外周血NGS檢測中國晚期肺腺癌EGFR基因突變狀態(tài)的研究結果：20%的患者存在多重EGFR基因突變，14%的患者伴有EGFRT790M基因突變。二、EGFR-TKIs的治療地位EGFR-TKIs是EGFR基因敏感突變晚期NSCLC患者的標準一線治療選擇。三、NMPA批準上市的EGFR-TKIs情況NMPA已經(jīng)批準上市的EGFR-TKIs見表5。內(nèi)科治療EGFR-TKIs內(nèi)科治療EGFR-TKIs（1）一線治療：一、早期EGFR-TKIs相關研究結果及優(yōu)勢1.IPASS、First-SIGNAL、WJTOG3405、NEG002、OPTIMAL、EURTAC、CONVINCE、LUX-Lung3和LUX-Lung6研究結果顯示：-對于EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，與標準一線化療方案相比，EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼及阿法替尼）在PFS、生活質(zhì)量和安全性方面都具有顯著優(yōu)勢。二、新一代EGFR-TKIs優(yōu)勢1.ARCHER1050及FLAURA研究結果顯示：-達可替尼及奧希替尼較第一代EGFR-TKIs（吉非替尼/厄洛替尼）明顯延長患者的PFS和OS。2.AENEAS研究和FURLONG研究結果均顯示：-對于EGFR19號外顯子缺失突變和EGFRL858R突變的晚期NSCLC患者，阿美替尼和伏美替尼較吉非替尼明顯延長患者的PFS。3.貝福替尼與?？颂婺釋Ρ扔糜谙嚓P患者一線治療Ⅲ期臨床研究結果顯示：-貝福替尼組中位PFS較?？颂婺峤M顯著延長。內(nèi)科治療EGFR-TKIs（1）一線治療：三、NMPA批準情況1.NMPA先后批準吉非替尼（2011年2月22日）、?？颂婺幔?014年11月13日）、阿法替尼（2017年2月27日）、厄洛替尼（2017年5月22日）、達可替尼（2019年5月15日）、奧希替尼（2019年8月31日）、阿美替尼（2021年12月16日）、伏美替尼（2022年6月30日）和貝福替尼（2023年10月13日）用于EGFR基因敏感突變晚期NSCLC患者的一線治療。2.2024年6月25日NMPA批準奧希替尼聯(lián)合培美曲塞和鉑類藥物一線治療EGFR基因敏感突變陽性晚期NSCLC患者的拓展適應證。3.對于具有原發(fā)EGFRT790M耐藥基因突變的晚期NSCLC患者，一線也可以應用奧希替尼、阿美替尼或伏美替尼治療。內(nèi)科治療EGFR-TKIs（1）一線治療：四、新型藥物相關研究與進展1.邁華替尼情況：-是一種EGFR和HER-2的雙靶點抑制劑。-邁華替尼一線治療EGRF罕見突變（包括EGFRG719X，S768I和L861Q）NSCLC患者的Ⅱ期臨床研究結果顯示，ORR為85.7%，中位PFS為20.6個月。-2023年5月12日，邁華替尼用于EGRF罕見突變NSCLC患者一線治療被NMPA藥品審評中心（CDE）納入突破性治療藥物程序。-邁華替尼對比吉非替尼一線治療EGRF基因敏感突變的晚期NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究結果顯示，邁華替尼組中位PFS較吉非替尼組顯著延長。-2024年5月11日，邁華替尼用于EGFR21號外顯子L858R突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者一線治療的新藥上市（NDA）申請獲得CDE受理。2.瑞齊替尼情況：-是另一款國產(chǎn)第三代EGFR-TKI。-瑞齊替尼用于EGFR基因敏感突變陽性晚期NSCLC患者一線治療的Ⅱa期臨床研究結果顯示，ORR為83.7%，疾病控制率（DCR）為97.7%，中位PFS為20.7個月。-2024年1月24日，瑞齊替尼一線治療適應證已獲得CDE受理。內(nèi)科治療EGFR-TKIs（2）維持治療：SATURN、INFORM、EORTC08021研究比較了EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼）與安慰劑對一線含鉑兩藥方案化療后疾病控制患者進行維持治療的療效，結果顯示，EGFR-TKIs組中位PFS優(yōu)于對照組。因此，對于EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，如果一線化療后病情無進展，可以選擇EGFR-TKIs進行維持治療。內(nèi)科治療EGFR-TKIs（3）二線和（或）三線治療：BR21和INTEREST研究結果確立了EGFR-TKIs厄洛替尼和吉非替尼在晚期NSCLC患者二線和（或）三線治療中的地位。ICOGEN研究將埃克替尼與吉非替尼進行頭對頭比較，結果顯示，?？颂婺峤M患者PFS及OS均非劣效于吉非替尼組，但是?？颂婺峤M的藥物相關不良反應更低；亞組分析結果顯示，?？颂婺峄蚣翘婺釋τ贓GFR基因敏感突變NSCLC患者的PFS和OS顯著優(yōu)于野生型患者。因此，對于EGFR基因敏感突變的NSCLC患者，如果一線、二線和維持治療時未應用EGFR-TKIs，二線和（或）三線治療應優(yōu)先應用EGFR-TKIs。內(nèi)科治療EGFR-TKIs（4）第一代、第二代EGFR-TKIs耐藥后的治療：一、EGFR-TKIs獲得性耐藥機制1.機制復雜，包括EGFRT790M基因突變、MET基因擴增、PI3K基因突變、EGFR基因擴增以及轉變?yōu)镾CLC等。2.約50%的患者耐藥是由于EGFRT790M基因突變引起。3.部分患者耐藥機制尚不清楚，有條件患者疾病進展時應再次活檢及相關檢測以明確耐藥性質(zhì)。內(nèi)科治療EGFR-TKIs（4）第一代、第二代EGFR-TKIs耐藥后的治療：二、奧希替尼及國產(chǎn)第三代EGFR-TKI對耐藥后T790M陽性患者的治療1.2017年3月24日CFDA批準奧希替尼治療第一代、第二代EGFR-TKI耐藥后EGFRT790M基因突變的NSCLC患者。2.多個國產(chǎn)第三代EGFR-TKI療效：-APOLLO研究結果顯示，阿美替尼治療相關患者，ORR為68.9%，中位PFS為12.3個月，且安全性良好。2020年3月18日NMPA批準阿美替尼上市。-伏美替尼用于相關患者，ORR為74.1%，中位PFS為9.6個月，且安全性良好。2021年3月3日NMPA批準伏美替尼上市。-貝福替尼用于EGFRT790M陽性NSCLC患者的單臂Ⅱ期臨床研究結果顯示，75-100mg劑量組患者的ORR為67.6%，中位PFS為16.6個月。2023年5月31日NMPA批準貝福替尼上市。-瑞齊替尼用于EGFRT790M陽性NSCLC患者的單臂Ⅱb期臨床研究結果顯示，ORR為64.6%，DCR為89.8%，中位PFS為12.2個月，中位OS為23.9個月。2024年5月20日，NMPA批準瑞齊替尼上市。-瑞厄替尼用于EGFRT790M陽性NSCLC患者的單臂Ⅱ期臨床研究結果顯示，B組患者（注冊臨床研究階段）的ORR為60.4%，中位PFS為12.6個月，2024年6月17日NMPA正式批準瑞厄替尼上市。-利厄替尼用于EGFRT790M陽性NSCLC患者的單臂Ⅱb期臨床研究結果顯示，ORR為68.8%，DCR為92.4%，中位PFS為11.0個月。2021年11月16日NMPA正式受理了利厄替尼的上市申請。內(nèi)科治療EGFR-TKIs（4）第一代、第二代EGFR-TKIs耐藥后的治療：三、無EGFRT790M基因突變耐藥患者的治療1.病情快速進展者可進行化療：-ORIENT-31研究結果顯示，信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗生物類似藥聯(lián)合培美曲塞和順鉑相比單純培美曲塞和順鉑化療用于EGFR-TKIs耐藥后的晚期非鱗NSCLC患者，可顯著延長PFS。2023年5月9日NMPA批準信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗生物類似藥及化療治療經(jīng)EGFR-TKIs治療失敗的EGFR基因突變陽性的局部晚期或轉移性非鱗狀NSCLC的治療。-靶向人血管內(nèi)皮生長因子-A和PD-1的雙特異性抗體（BsAb）—依沃西單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑方案較安慰劑聯(lián)合培美曲塞和卡鉑方案用于EGFR-TKIs耐藥后的局部晚期或轉移性非鱗NSCLC患者，可顯著延長PFS。2024年5月24日，依沃西單抗獲得NMPA批準上市。2.病情緩慢進展或局部進展者，可繼續(xù)EGFR-TKIs治療聯(lián)合局部治療。3.針對其他耐藥機制治療策略的研究正在進行中。內(nèi)科治療ALK-TKIsALK融合基因是肺癌的另一個重要治療靶點。在NSCLC患者中，ALK融合基因陽性的發(fā)生率為5%，中國NSCLC患者為3%～11%。NMPA已經(jīng)批準上市的ALK-TKIs見表6。內(nèi)科治療ALK-TKIs（1）一線治療：一、克唑替尼1.相關研究及結果：PROFILE1001、PROFILE1005、PROFILE1007、PROFILE1014和PROFILE1029研究結果均顯示，克唑替尼對于ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者具有良好的療效和安全性。2.上市批準：2013年1月22日CFDA批準克唑替尼上市用于ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者的治療。二、新一代ALK-TKI阿來替尼1.相關研究及結果：ALEX和ALESIA研究結果均顯示，阿來替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC的PFS明顯優(yōu)于克唑替尼。2.上市批準：2018年8月15日NPMA批準阿來替尼用于ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者的一線治療。內(nèi)科治療ALK-TKIs（1）一線治療：三、布格替尼1.相關研究及結果：ALTA-1L研究結果顯示，與克唑替尼相比，布格替尼顯著提高ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者的2年PFS率，基線伴腦轉移患者的顱內(nèi)2年PFS率顯著提高；亞洲患者的中位PFS和顱內(nèi)PFS較克唑替尼組也顯著延長。2.上市批準：2022年3月24日NMPA批準布格替尼上市，用于ALK融合基因陽性局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。四、恩沙替尼1.相關研究及結果：eXalt3研究結果顯示，與克唑替尼相比，恩沙替尼顯著延長ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者一線治療的中位PFS和顱內(nèi)PFS。2.上市批準：2022年3月18日NMPA批準恩沙替尼用于治療ALK融合基因陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的適應證。內(nèi)科治療ALK-TKIs（1）一線治療：五、洛拉替尼1.相關研究及結果：CROWN研究結果顯示，與克唑替尼相比，洛拉替尼顯著延長ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者一線治療的中位PFS，基線伴腦轉移患者的中位PFS也顯著延長。2.上市批準：2022年4月29日NMPA批準洛拉替尼上市，用于ALK融合基因陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。六、伊魯阿克1.相關研究及結果：INSPIRE研究結果顯示，與克唑替尼相比，伊魯阿克顯著延長ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者一線治療的中位PFS和顱內(nèi)PFS。2.上市批準：2024年1月16日NMPA批準伊魯阿克用于ALK融合基因陽性局部晚期或轉移性NSCLC患者的一線治療。七、伊奉阿克1.相關研究及結果：伊奉阿克對比克唑替尼一線治療ALK融合基因陽性晚期NSCLC的Ⅲ期臨床研究結果顯示，伊奉阿克組的中位PFS較克唑替尼組顯著延長。2.上市批準：2024年6月17日NMPA批準伊奉阿克上市，用于未經(jīng)ALK-TKIs治療的ALK融合基因陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。內(nèi)科治療ALK-TKIs（2）二線治療：一、克唑替尼耐藥后的二線治療藥物及相關研究結果1.二線治療可選擇藥物：阿來替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼或伊魯阿克。2.相關藥物研究結果：-ASCEND-2和ASCEND-5研究結果顯示，克唑替尼耐藥后，新一代ALK-TKI塞瑞替尼治療的PFS分別為5.7和5.4個月。-ALUR、NP28673和NP28761研究結果顯示，克唑替尼耐藥后，接受阿來替尼治療患者的PFS為8.3～9.6個月。-恩沙替尼治療克唑替尼耐藥后的Ⅱ期臨床研究結果顯示，ORR為52%，顱內(nèi)病灶ORR為70%，中位PFS為9.6個月。-布格替尼的Ⅱ期臨床研究（NCT02094573）結果：A組布格替尼90mg，1次/d，ORR為45%，中位PFS為9.2個月；B組連續(xù)7d布格替尼90mg后，增至180mg，1次/d，ORR為54%，中位PFS為15.6個月；基線伴腦轉移顱內(nèi)病灶的患者，A組ORR為42%，B組ORR為67%。-伊魯阿克相關研究：Ⅰ期臨床試驗劑量擴展階段（n=99）患者的ORR為56.6%，既往應用克唑替尼進展患者的ORR為45.7%，既往未應用過ALK-TKIs患者的ORR為76.3%；Ⅱ期臨床試驗結果顯示，伊魯阿克用于克唑替尼耐藥的NSCLC患者（n=146）的ORR為67.8%，DCR為96.6%，中位PFS為14.3個月。內(nèi)科治療ALK-TKIs（2）二線治療：二、藥物上市批準情況1.2018年5月31日和2018年8月15日NMPA分別批準塞瑞替尼和阿來替尼上市，用于克唑替尼耐藥后ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者的治療。2.2020年11月19日NMPA批準恩沙替尼上市，用于治療此前接受過克唑替尼治療后進展的，或?qū)诉蛱婺岵荒褪艿腁LK融合基因陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者。3.2017年4月28日美國FDA批準布格替尼上市，用于克唑替尼耐藥后ALK融合基因陽性NSCLC患者的二線治療；2022年3月24日NMPA批準布格替尼上市，用于ALK融合基因陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。4.2023年6月27日NMPA批準伊魯阿克的上市，用于既往接受過克唑替尼治療后疾病進展或?qū)诉蛱婺岵荒褪艿腁LK融合基因陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。三、阿來替尼、塞瑞替尼或恩沙替尼治療失敗后的處理1.對于一線接受阿來替尼、塞瑞替尼或恩沙替尼治療失敗、病情快速進展的患者：-應盡可能再次進行腫瘤組織活檢并進行病理組織學檢查和基因檢測，根據(jù)不同的ALK耐藥突變制定治療策略，可以進行化療或洛拉替尼治療。2.病情緩慢進展或局部進展者：-除化療或洛拉替尼治療外，還可以繼續(xù)原來的靶向藥物治療聯(lián)合局部治療。內(nèi)科治療ALK-TKIs（2）二線治療：四、洛拉替尼在不同治療階段的療效及應用1.Ⅱ期臨床研究結果顯示：-洛拉替尼作為ALK陽性晚期NSCLC患者一線治療的ORR為90%。-作為克唑替尼耐藥后二線或克唑替尼及全身化療均耐藥后三線治療的ORR為69.5%。-作為2～3種ALK-TKIs及全身化療均耐藥患者后線治療的ORR為38.7%。2.應用批準情況：2018年11月2日美國FDA批準洛拉替尼用于第二代ALK-TKIs一線治療或第一代和第二代ALK-TKIs均耐藥的ALK融合基因陽性NSCLC的后線治療；2022年4月29日NMPA批準洛拉替尼用于ALK融合基因陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。五、布格替尼或洛拉替尼治療后病情進展的處理對于一線接受布格替尼或洛拉替尼治療后病情快速進展的患者可以進行化療；病情緩慢進展或局部進展的患者，可以繼續(xù)ALK-TKIs治療聯(lián)合局部治療。內(nèi)科治療罕見靶點的靶向治療（1）ROS1融合基因：一、ROS1融合基因陽性NSCLC患者情況大約1%-2%的NSCLC患者具有ROS1融合基因。二、克唑替尼相關研究及批準情況1.克唑替尼治療ROS1融合基因陽性晚期NSCLC患者的ORR約為70%，PFS為15.9-19.3個月。2.2017年9月23日CFDA批準克唑替尼用于ROS1融合基因陽性晚期NSCLC患者的治療。三、恩曲替尼相關研究及批準情況1.恩曲替尼治療ROS1融合基因陽性NSCLC患者的ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2研究匯總結果顯示：-在53例局部晚期或轉移性ROS1融合基因陽性NSCLC患者中，恩曲替尼治療的ORR為77.0%，中位PFS為19.0個月，中位緩解持續(xù)時間（DoR）為24.6個月，顱內(nèi)ORR為55.0%。2.2019年8月23日美國FDA批準恩曲替尼用于ROS1融合基因陽性晚期NSCLC的治療，2022年8月15日NMPA批準恩曲替尼用于ROS1融合基因陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。內(nèi)科治療罕見靶點的靶向治療（1）ROS1融合基因：四、瑞普替尼相關研究及批準情況1.TRIDENT-1研究結果顯示：-在71例ROS1-TKI初治NSCLC患者中，瑞普替尼160mg的ORR為79%，中位PFS為35.7個月，中位DoR為34.1個月。-在56例接受過1種ROS1-TKI但未接受過化療的NSCLC患者中，ORR為38%，中位PFS為9個月，中位DoR為14.8個月。2.2023年11月16日美國FDA批準瑞普替尼用于ROS1融合基因陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。3.2024年5月11日NMPA批準瑞普替尼用于ROS1融合基因陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。五、安奈克替尼相關研究及批準情況1.安奈克替尼治療既往未接受或接受過化療的晚期或轉移性ROS1融合基因陽性NSCLC患者的ORR為80.2%，中位PFS為16.5個月，中位DoR為20.3個月。2.2024年4