076.Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國(guó)治療指南（2024版）

Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國(guó)治療指南（2024版）演講人2024-07-30目錄01.摘要07.腫瘤分期03.臨床表現(xiàn)05.輔助檢查02.方法學(xué)04.體格檢查06.病理診斷08.治療摘要01摘要一、肺癌現(xiàn)狀原發(fā)性肺癌是中國(guó)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。2022年新發(fā)病例約106.06萬(wàn)例，死亡約73.33萬(wàn)例。大部分肺癌患者就診時(shí)已是Ⅳ期，因缺乏有效早期發(fā)現(xiàn)手段。二、Ⅳ期肺癌治療原則以全身治療為主的多學(xué)科綜合治療是原則?；熢腔?，但療效不佳。三、治療理念的變化分子靶向治療、免疫治療飛速發(fā)展，治療理念不斷變化，患者治療效果改善。摘要四、指南編寫與更新由中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)腫瘤內(nèi)科學(xué)分會(huì)和中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)組織專家編寫。在2021年版和2023年版基礎(chǔ)上更新。對(duì)流行病學(xué)數(shù)據(jù)、TNM分期等方面進(jìn)行系統(tǒng)全面更新。增加治療藥物推薦級(jí)別和Ⅳ期肺癌治療流程圖。五、指南目的涵蓋常見(jiàn)臨床問(wèn)題和指導(dǎo)建議。指導(dǎo)臨床實(shí)踐，提高Ⅳ期肺癌規(guī)范化診治水平。延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，改善生活質(zhì)量。方法學(xué)02方法學(xué)一、專家組成由來(lái)自多個(gè)科室的119位專家組成，包括腫瘤科、腫瘤內(nèi)科、呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科、呼吸內(nèi)科、胸外科、放療科、病理科、感染科等。二、指南撰寫依據(jù)基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，結(jié)合國(guó)際指南和中國(guó)國(guó)情。大型隨機(jī)對(duì)照臨床研究和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)乃C萃分析為高級(jí)別證據(jù)。小型隨機(jī)對(duì)照臨床研究等為稍低級(jí)別證據(jù)。非對(duì)照的單臂臨床研究等為低級(jí)別證據(jù)。三、推薦意見(jiàn)的形成專家組成員針對(duì)關(guān)鍵問(wèn)題進(jìn)行2輪電子郵件審閱。達(dá)成共識(shí)的比例決定推薦級(jí)別：＞75%專家達(dá)成共識(shí)視為一致推薦。50%-74%專家達(dá)成共識(shí)視為部分專家推薦。＜50%專家達(dá)成共識(shí)視為專家分歧大。方法學(xué)臨床表現(xiàn)03臨床表現(xiàn)一、常見(jiàn)癥狀刺激性干咳咯血胸痛發(fā)熱氣促二、胸內(nèi)蔓延侵及周圍組織的癥狀喉返神經(jīng)壓迫上腔靜脈阻塞綜合征霍納氏綜合征胸腔積液心包積液臨床表現(xiàn)三、遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移的癥狀腦轉(zhuǎn)移：可出現(xiàn)頭痛、嘔吐、神經(jīng)功能障礙等。骨轉(zhuǎn)移：常導(dǎo)致骨痛、骨折等。肝轉(zhuǎn)移：可能有黃疸、肝區(qū)疼痛、腹脹等。腎上腺轉(zhuǎn)移：相關(guān)癥狀可能不明顯，嚴(yán)重時(shí)可影響內(nèi)分泌功能。四、副腫瘤綜合征庫(kù)欣綜合征：表現(xiàn)為滿月臉、向心性肥胖等?？估蚣に胤置诋惓＞C合征：引起水潴留、低鈉血癥。高鈣血癥：可能有惡心、嘔吐、乏力等。類癌綜合征：皮膚潮紅、腹瀉等。繼發(fā)增殖性骨關(guān)節(jié)病：關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、畸形。五、特殊首發(fā)癥狀少數(shù)患者以惡液質(zhì)狀態(tài)為首發(fā)臨床表現(xiàn)，如極度消瘦、乏力、貧血等。體格檢查04體格檢查一、常見(jiàn)體征杵狀指（趾）男性乳腺增生皮膚黝黑或皮肌炎共濟(jì)失調(diào)聲音嘶啞二、警惕局部侵犯及轉(zhuǎn)移的體征聲帶麻痹上腔靜脈阻塞綜合征霍納氏綜合征體格檢查三、警惕遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的體征皮下結(jié)節(jié)和鎖骨上淋巴結(jié)腫大下肢不對(duì)稱性腫脹或壓痛四、相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)下肢不對(duì)稱性腫脹或壓痛時(shí)，需注意是否存在下肢深靜脈血栓，并警惕肺栓塞的發(fā)生。輔助檢查05實(shí)驗(yàn)室檢查1.一般檢查：患者在治療前應(yīng)行血常規(guī)、肝腎功能等實(shí)驗(yàn)室檢查，必要時(shí)行甲狀腺功能和心肌標(biāo)志物檢查，以評(píng)估患者的身體狀況以及是否適于采取相應(yīng)的治療措施。對(duì)于進(jìn)行有創(chuàng)檢查或手術(shù)治療的患者，還需行凝血功能檢測(cè)以及肝炎病毒、梅毒、艾滋病檢查，以明確是否存在相應(yīng)傳染性疾病病原攜帶或疾病狀態(tài)。2.腫瘤標(biāo)志物：肺癌相關(guān)的血清腫瘤標(biāo)志物包括癌胚抗原、糖類抗原（carbohydrateantigen，CA）125、CA153、CA-19-9、細(xì)胞角蛋白片段19和鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原等。SCLC具有神經(jīng)內(nèi)分泌特點(diǎn)，與促胃泌素釋放肽前體、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、肌酸激酶BB以及嗜鉻蛋白A（chromograninA，CgA）等相關(guān)。腫瘤標(biāo)志物可作為監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)和早期復(fù)發(fā)的輔助指標(biāo)，聯(lián)合檢測(cè)可提高其在臨床應(yīng)用中的靈敏度和特異度。實(shí)驗(yàn)室檢查3.血清表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）基因突變檢測(cè)：①、檢測(cè)特異性IGNITE、IPASS和IFUM研究顯示特異度較高：IGNITE研究：100%IPASS研究：99.8%IFUM研究：97.2%②、檢測(cè)靈敏度相對(duì)較低：IGNITE研究：43.1%IPASS研究：65.7%IFUM研究：49.6%實(shí)驗(yàn)室檢查③、監(jiān)管批準(zhǔn)歐洲藥品管理局于2014年9月25日批準(zhǔn)：難以獲取腫瘤組織樣本時(shí)，可用外周血ctDNA評(píng)估EGFR基因突變狀態(tài)，以明確可能從吉非替尼治療中獲益的NSCLC患者。原中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局于2015年2月13日批準(zhǔn)吉非替尼說(shuō)明書更新：補(bǔ)充若腫瘤標(biāo)本不可評(píng)估，可用血液（血漿）標(biāo)本中ctDNA評(píng)估，明確最可能從吉非替尼治療中受益的NSCLC患者。④、結(jié)論血液（血漿）標(biāo)本檢測(cè)ctDNA評(píng)估EGFR基因突變狀態(tài)是選擇EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）治療的補(bǔ)充檢測(cè)手段。影像檢查肺癌的影像檢查方法主要包括X線胸片、CT、MRI、超聲、核素顯像和正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（positronemissiontomography/computedtomography，PET-CT）等方法，主要用于Ⅳ期肺癌診斷、分期、再分期、療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估等。1.胸部X線檢查：胸部X線由于分辨率低，容易造成誤診和漏診，因此，目前不推薦胸部X線作為Ⅳ期肺癌治療前后的常規(guī)檢查方法。2.胸部CT檢查：胸部CT對(duì)于Ⅳ期肺癌診斷、分期、療效評(píng)價(jià)及治療后隨診具有重要意義，是肺癌最主要和最常用的影像檢查方法。無(wú)禁忌證的患者一般應(yīng)進(jìn)行增強(qiáng)CT檢查，以區(qū)別腫瘤病灶與鄰近的血管和軟組織、觀察大血管受侵等。建議用螺旋CT常規(guī)以5mm層厚掃描；若需要行大血管、氣道、肺病變多平面重組和三維重建以及藥物臨床試驗(yàn)需要精確評(píng)估療效，建議加做≤1.25mm連續(xù)層厚重建（CT薄層重建）。對(duì)于療效評(píng)估，常規(guī)需要在固定的窗寬和窗位（如肺窗或者縱隔窗）測(cè)量病灶。影像檢查3.MRI檢查：MRI特別適用于判定腦、脊柱有無(wú)轉(zhuǎn)移。另外，MRI檢查可用于判定胸壁或縱隔是否受侵，顯示肺上溝瘤與臂叢神經(jīng)及血管的關(guān)系。對(duì)于有注射碘造影劑禁忌證的患者，MRI是觀察縱隔、肺門大血管受侵情況及淋巴結(jié)腫大的首選檢查方法。034.超聲檢查：超聲主要用于發(fā)現(xiàn)腹部實(shí)性重要器官以及腹腔、腹膜后淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移，也用于雙側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)的檢查。超聲還常用于胸腔積液和心包積液抽取時(shí)的定位、超聲引導(dǎo)下的胸腔或心包積液穿刺引流，亦可用于引導(dǎo)穿刺活檢（有肺氣或骨骼遮擋時(shí)不適合）。045.放射性核素骨掃描檢查：放射性核素骨掃描是用于判斷肺癌骨轉(zhuǎn)移的常規(guī)檢查。當(dāng)骨掃描檢查提示骨可疑轉(zhuǎn)移時(shí)，對(duì)可疑部位進(jìn)行MRI、CT或PET-CT等檢查驗(yàn)證，并判斷局部轉(zhuǎn)移病變?cè)錾蚱茐母淖兗俺潭取?5影像檢查6.PET-CT檢查：PET-CT是肺癌診斷、分期與再分期、療效評(píng)價(jià)和預(yù)后評(píng)估的有效方法之一，但是其假陰性和假陽(yáng)性率均較高。對(duì)于PET-CT報(bào)告椎體轉(zhuǎn)移者，建議應(yīng)用椎體增強(qiáng)MRI檢查排除或確定是否有椎體轉(zhuǎn)移；對(duì)于PET-CT報(bào)告骨盆轉(zhuǎn)移者，建議應(yīng)用骨盆增強(qiáng)CT檢查排除或確定是否有骨盆轉(zhuǎn)移；對(duì)于PET-CT報(bào)告腦轉(zhuǎn)移者，建議應(yīng)用頭顱增強(qiáng)MRI或CT檢查排除或確定是否有顱內(nèi)轉(zhuǎn)移；對(duì)于PET-CT報(bào)告懷疑腹部器官（如腎上腺）轉(zhuǎn)移者，建議應(yīng)用腹部增強(qiáng)CT或MRI檢查排除或確定是否有腹部器官轉(zhuǎn)移。內(nèi)窺鏡檢查內(nèi)窺鏡檢查可獲取細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)診斷，主要包括支氣管鏡檢查、經(jīng)支氣管針吸活檢術(shù)（transbronchialneedleaspiration，TBNA）、超聲支氣管鏡引導(dǎo)的TBNA、經(jīng)支氣管肺活檢術(shù)、支氣管鏡下冷凍活檢、電磁導(dǎo)航支氣管鏡、縱隔鏡檢查和胸腔鏡檢查。重要臟器功能檢查1.骨髓造血功能：大多數(shù)化療藥物會(huì)損傷骨髓造血功能，主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血。在化療前應(yīng)該進(jìn)行血常規(guī)檢查，以了解骨髓造血功能，根據(jù)檢查結(jié)果決定患者是否可以接受化療。在化療過(guò)程中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)，根據(jù)血常規(guī)變化給予適當(dāng)?shù)闹委?，并調(diào)整化療藥物的給藥劑量和治療周期。靶向治療和免疫治療藥物也會(huì)對(duì)骨髓造血功能產(chǎn)生不同程度的損傷，同樣應(yīng)予以重視。2.心臟功能：心肌標(biāo)志物（肌酸肌酶同工酶、心肌肌鈣蛋白T、心肌肌鈣蛋白Ⅰ）、心電圖、超聲心動(dòng)圖和放射性核素心臟掃描是監(jiān)測(cè)心臟功能的常用檢查方法?；熕幬?、靶向治療藥物和ICI均有可能導(dǎo)致心臟功能損傷，所以Ⅳ期肺癌患者，尤其是既往有心臟基礎(chǔ)疾病的患者，應(yīng)該在治療開(kāi)始前進(jìn)行心臟功能檢查，根據(jù)檢查結(jié)果決定患者是否可以進(jìn)行下一步治療。在治療過(guò)程中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)心臟功能，根據(jù)心臟功能變化給予相應(yīng)的處置，并對(duì)治療方案進(jìn)行調(diào)整。重要臟器功能檢查3.肺臟功能：外周血氧飽和度、動(dòng)脈血?dú)夥治龊头喂δ軝z查是評(píng)估肺臟功能的常用檢查方法。由于原發(fā)疾病的影響，Ⅳ期肺癌患者往往會(huì)存在一定程度的肺臟功能損傷，對(duì)于已經(jīng)有咳嗽、喘憋或呼吸困難等呼吸道癥狀的患者，肺臟功能損傷程度較無(wú)癥狀者更加明顯。在抗腫瘤治療開(kāi)始前進(jìn)行肺臟功能檢查可以幫助醫(yī)師了解患者的肺臟功能，根據(jù)檢查結(jié)果決定患者是否可以進(jìn)行治療，治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)肺臟功能可以幫助醫(yī)師了解治療藥物對(duì)肺臟功能的損害程度，從而及時(shí)調(diào)整治療方案。4.肝腎功能：肝酶、血清白蛋白、血肌酐、內(nèi)生肌酐清除率和尿蛋白等是評(píng)估肝腎功能的常用指標(biāo)。多種類型的抗腫瘤藥物均可引起患者肝腎功能損傷，在抗腫瘤治療開(kāi)始前應(yīng)該進(jìn)行血生化及尿常規(guī)檢查以了解患者的肝腎功能，根據(jù)檢查結(jié)果決定患者是否可以進(jìn)行抗腫瘤治療。在治療過(guò)程中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝腎功能，根據(jù)肝腎功能檢查結(jié)果了解藥物對(duì)肝腎功能的損害程度，從而及時(shí)調(diào)整治療方案。重要臟器功能檢查5.內(nèi)分泌功能：甲狀腺功能、腎上腺功能、垂體功能和胰腺功能等相關(guān)檢查是評(píng)估內(nèi)分泌功能的常用指標(biāo)。ICI，如PD-1單抗、PD-L1單抗或CTLA-4單抗等均可引起患者全身內(nèi)分泌器官的損傷，導(dǎo)致內(nèi)分泌激素分泌異常，引起相應(yīng)癥狀。在開(kāi)始應(yīng)用ICI治療前，應(yīng)該進(jìn)行甲狀腺功能、腎上腺功能、垂體功能和胰腺功能等相關(guān)檢查，了解患者內(nèi)分泌功能狀況，根據(jù)檢查結(jié)果決定患者是否可以進(jìn)行ICI治療。在治療過(guò)程中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)上述指標(biāo)，根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整治療方案，如患者內(nèi)分泌功能出現(xiàn)異常，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)處理。其他檢查技術(shù)痰和肺泡灌洗液及漿膜腔積液細(xì)胞學(xué)檢查、經(jīng)胸壁肺內(nèi)腫物及縱隔腫瘤穿刺針吸活檢術(shù)、胸腔穿刺術(shù)、胸膜活檢術(shù)、淺表淋巴結(jié)和皮下轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)活檢術(shù)等均是Ⅳ期肺癌診斷的重要方法。病理診斷06標(biāo)本固定標(biāo)準(zhǔn)一、固定液選擇使用4%甲醛固定液，避免使用含重金屬的固定液。二、固定液量應(yīng)大于等于所固定標(biāo)本體積的10倍。三、固定條件常溫固定，標(biāo)本從離體到固定時(shí)間不宜＞30min。四、不同標(biāo)本的固定時(shí)間活檢標(biāo)本直接放入固定液。支氣管鏡活檢標(biāo)本固定時(shí)間為6-24h。手術(shù)切除標(biāo)本固定時(shí)間為12-48h。標(biāo)本固定標(biāo)準(zhǔn)五、細(xì)胞學(xué)標(biāo)本固定不同類型細(xì)胞學(xué)標(biāo)本制片固定應(yīng)采用95%乙醇固定液，時(shí)間不宜＜15min?；虿捎梅菋D科液基細(xì)胞學(xué)固定液，按說(shuō)明書操作。六、細(xì)胞學(xué)蠟塊制作所有細(xì)胞學(xué)標(biāo)本應(yīng)盡量制作甲醛固定石蠟包埋細(xì)胞學(xué)蠟塊，將細(xì)胞學(xué)標(biāo)本離心沉淀置于包埋盒中，后續(xù)操作同組織學(xué)標(biāo)本制作蠟塊流程。例如，在實(shí)際操作中，如果支氣管鏡活檢標(biāo)本離體20分鐘后才進(jìn)行固定，可能會(huì)影響后續(xù)檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性。對(duì)于手術(shù)切除標(biāo)本，嚴(yán)格按照12-48小時(shí)的固定時(shí)間進(jìn)行操作，有助于保持標(biāo)本的良好狀態(tài)。標(biāo)本大體描述及取材要求活檢標(biāo)本核對(duì)無(wú)誤后將送檢組織全部取材。取材后標(biāo)本處理原則和保留時(shí)限一、保存要求取材剩余組織保存在標(biāo)準(zhǔn)固定液中，始終保持充分的固定液量和甲醛濃度，以備復(fù)查大體標(biāo)本或補(bǔ)充取材。二、處理時(shí)限建議在病理診斷報(bào)告簽發(fā)1個(gè)月后，未接到臨床反饋信息、未發(fā)生因外院會(huì)診意見(jiàn)分歧而要求復(fù)審等情形后，由醫(yī)院自行按相關(guān)流程處理。例如，如果在病理診斷報(bào)告簽發(fā)1個(gè)月內(nèi)接到臨床反饋需要復(fù)查大體標(biāo)本，那么保存的剩余組織就能發(fā)揮重要作用。而如果1個(gè)月后沒(méi)有相關(guān)情況發(fā)生，醫(yī)院就可以按照既定流程對(duì)剩余標(biāo)本進(jìn)行處理。組織病理診斷一、主要目的小的組織標(biāo)本用于肺癌病理診斷主要確定有無(wú)腫瘤及腫瘤類型。二、特殊情況處理對(duì)于形態(tài)不典型或晚期不能手術(shù)的患者，結(jié)合免疫組織化學(xué)（IHC）染色進(jìn)行亞型分類，盡量避免使用NSCLC-非特殊類型的診斷。腺癌與鱗癌鑒別的IHC標(biāo)志物：TTF-1、Napsin-A、P40和CK5/6。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤標(biāo)志物：CD56、Syn、CgA、Ki-67和INSM1，在具有神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)學(xué)特征基礎(chǔ)上，至少有1種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物明確為陽(yáng)性，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)應(yīng)＞10%腫瘤細(xì)胞量才可診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。細(xì)胞內(nèi)黏液物質(zhì)的鑒別：進(jìn)行黏液卡紅染色、阿利新藍(lán)-過(guò)碘酸-雪芙特殊染色。可疑累及胸膜時(shí)：進(jìn)行彈力纖維特殊染色確認(rèn)。例如，當(dāng)面對(duì)形態(tài)不典型的肺癌小組織標(biāo)本時(shí)，通過(guò)TTF-1等標(biāo)志物的IHC染色，能夠更準(zhǔn)確地判斷腫瘤亞型。而對(duì)于疑似有神經(jīng)內(nèi)分泌特征的標(biāo)本，嚴(yán)格按照陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，能避免誤診。二、大體描述內(nèi)容標(biāo)本類型腫瘤大小與支氣管或胸膜的關(guān)系其他伴隨病變或多發(fā)病變切緣一、臨床信息姓名性別年齡病歷號(hào)送檢科室病變部位活檢方式或手術(shù)方式相關(guān)腫瘤史治療史病理報(bào)告內(nèi)容三、診斷內(nèi)容腫瘤部位組織學(xué)亞型分子病理檢測(cè)一、檢測(cè)對(duì)象Ⅳ期NSCLC中的肺腺癌、含腺癌成分的其他類型肺癌、小的組織標(biāo)本診斷或不吸煙的鱗癌患者。常規(guī)進(jìn)行EGFR基因突變等多種分子檢測(cè)（1類推薦），包括：EGFR基因突變、ALK融合基因、ROS1基因、RET融合基因、MET基因14號(hào)外顯子跳躍突變、BRAF基因V600E突變、NTRK融合基因、KRAS基因突變、HER-2基因突變、MET基因擴(kuò)增、PD-L1蛋白表達(dá)、HER-2蛋白表達(dá)。有條件的患者建議進(jìn)行NGS檢測(cè)，可同時(shí)檢測(cè)多個(gè)基因變異。二、標(biāo)本類型手術(shù)切除和活檢的組織標(biāo)本是常見(jiàn)類型，優(yōu)先選擇，規(guī)范處理可滿足檢測(cè)要求。原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的組織標(biāo)本均可使用，細(xì)胞學(xué)標(biāo)本也可。應(yīng)保證足夠腫瘤細(xì)胞數(shù)量，盡量排除非腫瘤組織和細(xì)胞。分子病理檢測(cè)三、標(biāo)本處理石蠟組織切片厚度一般為（5±1）μm。固定應(yīng)使用4%甲醛固定液，避免酸性及含重金屬離子固定液。

活檢組織標(biāo)本固定6-24h。

手術(shù)切除標(biāo)本固定12-48h。腫瘤組織切片應(yīng)由病理醫(yī)師審閱復(fù)核，評(píng)估腫瘤細(xì)胞含量，必要時(shí)定位標(biāo)出腫瘤組織區(qū)域，進(jìn)行人工切割刮取組織。腫瘤細(xì)胞數(shù)量不達(dá)標(biāo)應(yīng)重新采集。分子病理檢測(cè)時(shí)，腫瘤組織標(biāo)本處理和質(zhì)量控制由病理科醫(yī)師負(fù)責(zé)，盡量短時(shí)間內(nèi)檢測(cè)，切片時(shí)避免交叉污染。四、檢測(cè)報(bào)告包括患者基本個(gè)人信息、病歷號(hào)、病理診斷、標(biāo)本類型、腫瘤細(xì)胞含量、檢測(cè)方法和結(jié)果，標(biāo)明標(biāo)本接收和報(bào)告日期。檢測(cè)員和另一位有經(jīng)驗(yàn)醫(yī)師審核出具報(bào)告，基因變異類型采用國(guó)際通用的人類基因組變異協(xié)會(huì)命名法則命名。分子病理檢測(cè)1.EGFR基因突變檢測(cè)：①、常用檢測(cè)方法EGFR基因突變最常用檢測(cè)方法是擴(kuò)增阻遏突變系統(tǒng)（ARMS）。建議使用權(quán)威機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)上市的EGFR基因突變檢測(cè)試劑盒。②、NGS技術(shù)的應(yīng)用可對(duì)Ⅳ期NSCLC患者的腫瘤組織或血液進(jìn)行多基因檢測(cè)，節(jié)省檢測(cè)樣本，提高檢測(cè)效率。③、第一代、第二代EGFR-TKI治療失敗后的檢測(cè)條件允許時(shí)再次進(jìn)行腫瘤組織活檢，明確病變組織學(xué)類型。病理為NSCLC時(shí)，建議進(jìn)行EGFRT790M基因突變檢測(cè)。④、無(wú)法獲取腫瘤組織時(shí)的檢測(cè)可用外周血提取ctDNA行EGFRT790M基因突變檢測(cè)，常用方法包括ARMS、Super-ARMS和NGS法等。⑤、無(wú)EGFRT790M基因突變證據(jù)時(shí)可進(jìn)行其他耐藥相關(guān)基因檢測(cè)，如MET基因擴(kuò)增、HER-2基因擴(kuò)增、RET基因融合等。分子病理檢測(cè)2.ALK融合基因檢測(cè)：①、檢測(cè)方法主要有熒光原位雜交（FISH）、免疫組織化學(xué)（IHC）、實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（RT-qPCR）和二代基因測(cè)序（NGS）技術(shù)等。FISH能特異靈敏檢測(cè)ALK融合基因，是經(jīng)典方法，被美國(guó)FDA批準(zhǔn)為伴隨診斷方法，分離探針與克唑替尼療效有較好相關(guān)性。RT-qPCR能靈敏檢測(cè)已知類型融合基因。CFDA批準(zhǔn)的IHC技術(shù)平臺(tái)與FISH檢測(cè)一致性高。NGS技術(shù)能檢測(cè)已知或未知ALK融合基因、具體位點(diǎn)、耐藥突變及其他驅(qū)動(dòng)基因變異。②、檢測(cè)方法的應(yīng)用分離探針標(biāo)記的FISH技術(shù)、經(jīng)權(quán)威機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的RT-qPCR、IHC技術(shù)平臺(tái)和NGS技術(shù)均可用于檢測(cè)。其他IHC檢測(cè)平臺(tái)可作為初篩手段，建議用FISH、RT-qPCR或NGS方法確認(rèn)。③、檢測(cè)報(bào)告需注明檢測(cè)方法、檢測(cè)平臺(tái)，F(xiàn)ISH法要注明腫瘤細(xì)胞數(shù)及陽(yáng)性細(xì)胞比例?；颊吆蜆?biāo)本等信息要求同EGFR基因突變檢測(cè)部分。分子病理檢測(cè)3.ROS1融合基因檢測(cè)：①、檢測(cè)方法有熒光原位雜交（FISH）、實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（RT-qPCR）和免疫組織化學(xué)（IHC）。②、檢測(cè)要點(diǎn)ROS1IHC結(jié)果不能直接指導(dǎo)臨床用藥。ROS1IHC檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性的患者，需進(jìn)一步進(jìn)行RT-qPCR或FISH檢測(cè)確認(rèn)。具體方法詳見(jiàn)《ROS1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌診斷病理專家共識(shí)》。分子病理檢測(cè)4.RET融合基因檢測(cè)：RET融合基因檢測(cè)方法包括FISH、RT-qPCR、IHC和NGS，具體方法詳見(jiàn)《中國(guó)非小細(xì)胞肺癌RET基因融合臨床檢測(cè)專家共識(shí)》。5.MET基因14號(hào)外顯子跳躍突變檢測(cè)：MET基因檢測(cè)方法包括RT-qPCR、DNA-NGS或RNA-NGS等。具體檢測(cè)方法詳見(jiàn)《非小細(xì)胞肺癌MET臨床檢測(cè)中國(guó)專家共識(shí)》。分子病理檢測(cè)6.BRAF基因突變檢測(cè)：BRAF基因中一個(gè)特定位點(diǎn)（BRAFV600）的突變導(dǎo)致了第600位氨基酸的改變，對(duì)于這部分患者，聯(lián)合應(yīng)用BRAF抑制劑和MEK抑制劑的療效較好。目前用于BRAF基因突變檢測(cè)的常用方法有3種，ARMS-PCR、Sanger測(cè)序法（要求最大程度的腫瘤富集）和NGS法。盡管一些學(xué)者已經(jīng)使用并驗(yàn)證了上述方法，但還需要更加廣泛的驗(yàn)證。具體方法詳見(jiàn)《中國(guó)晚期非小細(xì)胞肺癌BRAF突變?cè)\療專家共識(shí)》。7.NTRK融合基因檢測(cè)：NTRK基因家族包括NTRK1、NTRK2和NTRK3，當(dāng)NTRK基因與另外一個(gè)不相關(guān)的基因融合在一起時(shí)，TRK蛋白將處于持續(xù)活躍狀態(tài)，引發(fā)下游信號(hào)通路永久性級(jí)聯(lián)反應(yīng)。與我們熟知的ALK基因融合的檢測(cè)方法類似，目前可用于NTRK融合基因的檢測(cè)方法有4種，分別為FISH、RT-qPCR、IHC和NGS。其中，NGS技術(shù)可以檢測(cè)到大范圍的變化，但是基于DNA的NGS可能對(duì)NTRK1和NTRK3融合基因的檢測(cè)能力相對(duì)不足。分子病理檢測(cè)8.KRAS基因突變檢測(cè)：KRAS基因突變中最常見(jiàn)的突變位點(diǎn)是第12號(hào)外顯子。目前用于KRAS基因突變檢測(cè)的常用方法有3種，包括直接測(cè)序法、ARMS-PCR和NGS法。9.HER-2基因突變檢測(cè)：NSCLC患者的HER-2基因突變主要發(fā)生在蛋白酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的20號(hào)外顯子的插入突變，HER-2基因突變檢測(cè)可用ARMS-PCR或NGS法等，具體檢測(cè)方法詳見(jiàn)《非小細(xì)胞肺癌HER2基因變異臨床診療實(shí)踐專家共識(shí)》。10.MET基因擴(kuò)增檢測(cè)：MET基因位于人類7號(hào)染色體長(zhǎng)臂上，MET基因擴(kuò)增即MET拷貝數(shù)擴(kuò)增，包括染色體多體和局部區(qū)域基因的擴(kuò)增。FISH是MET基因擴(kuò)增的標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法，NGS法也可用于MET基因擴(kuò)增的檢測(cè)，具體檢測(cè)方法詳見(jiàn)《非小細(xì)胞肺癌MET臨床檢測(cè)中國(guó)專家共識(shí)》。分子病理檢測(cè)11.PD-L1檢測(cè)：PD-L1表達(dá)水平與PD-1/PD-L1單抗治療的療效相關(guān)。PD-L1檢測(cè)標(biāo)本類型可分為手術(shù)切除和活檢標(biāo)本，目前推薦的PD-L1檢測(cè)方法為IHC。IHC方法檢測(cè)PD-L1表達(dá)水平在臨床推廣及應(yīng)用方面存在一定困難，如不同PD-1/PD-L1單抗需要不同的PD-L1IHC試劑盒進(jìn)行檢測(cè)，不同的PD-L1IHC檢測(cè)試劑盒評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、閾值、檢測(cè)平臺(tái)有所差異等。目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的PD-L1試劑盒包括安捷倫科技（中國(guó)）有限公司研發(fā)的22C3和28-8以及羅氏集團(tuán)研發(fā)的SP263和SP142。中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NationalMedicalProductsAdministration，NMPA）已分別批準(zhǔn)上述PD-L1檢測(cè)試劑盒上市。2022年3月11日，NMPA批準(zhǔn)我國(guó)首款國(guó)產(chǎn)PD-L1伴隨診斷試劑盒（PD-L1E1L3N）上市，用于體外定性檢測(cè)經(jīng)10%中性緩沖福爾馬林固定石蠟包埋NSCLC組織切片中PD-L1蛋白的表達(dá)情況，用于輔助鑒別可使用帕博利珠單抗治療的NSCLC患者肺癌免疫治療中的PD-L1檢測(cè)請(qǐng)參考《非小細(xì)胞肺癌PD-L1免疫組織化學(xué)檢測(cè)規(guī)范中國(guó)專家共識(shí)》。腫瘤分期07腫瘤分期1.NSCLC：目前，NSCLC的分期采用IASLC2023年第9版分期標(biāo)準(zhǔn)。第9版分期標(biāo)準(zhǔn)中Ⅳ期肺癌的定義為任何T，任何N和M1a/b/c1/c2。M1a包括胸膜播散（惡性胸腔積液、心包積液或胸膜結(jié)節(jié)）以及對(duì)側(cè)肺葉出現(xiàn)獨(dú)立性的單個(gè)或多個(gè)轉(zhuǎn)移癌結(jié)節(jié)，M1b包括胸腔外單個(gè)器官的孤立轉(zhuǎn)移（包括單個(gè)非區(qū)域淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移），M1c1包括胸腔外單個(gè)器官的多發(fā)轉(zhuǎn)移，M1c2包括胸腔外多個(gè)器官的多發(fā)轉(zhuǎn)移。具體分期標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表2。腫瘤分期2.SCLC：目前，SCLC的分期可采用美國(guó)退伍軍人肺癌協(xié)會(huì)提出的局限期和廣泛期分期方法。局限期為腫瘤局限于一側(cè)胸腔、同側(cè)肺門、雙側(cè)縱隔、同側(cè)鎖骨上區(qū)，且除外惡性心包積液或惡性胸腔積液等情況，即所有腫瘤體積能夠被一個(gè)放射野所包括。廣泛期為病變超出同一側(cè)胸腔，包括惡性胸腔積液、心包積液及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。近年來(lái)IASLC建議，SCLC同時(shí)采用NSCLC的TNM分期，廣泛期患者均為Ⅳ期（任何T，任何N，M1a/b/c1/c2），或者T3～4期（T3：腫瘤＞5cm且≤7cm；直接侵犯以下任何1個(gè)器官：胸壁、膈神經(jīng)、心包；同一肺葉出現(xiàn)獨(dú)立性的單個(gè)或多個(gè)癌結(jié)節(jié)；符合以上任何一個(gè)條件即為T3期。T4：腫瘤＞7cm；無(wú)論大小，侵犯以下任何1個(gè)器官：縱隔、膈肌、心臟、大血管、喉返神經(jīng)、隆突、氣管、食管、椎體；同側(cè)不同肺葉內(nèi)獨(dú)立性的單個(gè)或多個(gè)癌結(jié)節(jié)）患者由于肺部多發(fā)癌結(jié)節(jié)或腫瘤（癌結(jié)節(jié)）體積太大而不能包含在一個(gè)可接受的照射野中，對(duì)于這部分T3～4期患者，治療原則同廣泛期患者。治療08治療原則Ⅳ期肺癌的治療原則是采用以全身治療為主的多學(xué)科綜合治療，根據(jù)患者的病理組織學(xué)類型、分子遺傳學(xué)特征和體能狀態(tài)制定個(gè)體化的治療策略，以期最大程度地延長(zhǎng)患者生存時(shí)間、控制疾病進(jìn)展速度、提高生活質(zhì)量。治療原則Ⅳ期NSCLC的治療Ⅳ期NSCLC的治療原則是以全身治療為主的多學(xué)科綜合治療。在一線治療前應(yīng)首先獲取腫瘤組織，明確病理組織學(xué)診斷和分子分型，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果決定治療方案。20年來(lái)靶向治療使Ⅳ期NSCLC進(jìn)入了基于驅(qū)動(dòng)基因變異的個(gè)體化精準(zhǔn)治療時(shí)代，顯著改善了患者的治療效果和生活質(zhì)量，近年來(lái)，ICI治療使Ⅳ期NSCLC患者的長(zhǎng)期生存又得到了顯著改善。治療原則一線治療①驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性Ⅳ期NSCLC患者（圖1）：一、EGFR基因敏感突變患者一線和維持未用EGFR-TKIs，二線優(yōu)先用。一線用吉非替尼等耐藥且伴EGFRT790M基因突變，首選奧希替尼等。一線用EGFR-TKIs出現(xiàn)寡進(jìn)展或中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展，二線原EGFR-TKIs基礎(chǔ)上聯(lián)合局部治療（2A類推薦）。一線應(yīng)用奧希替尼等治療后廣泛進(jìn)展，可再次基因檢測(cè)，據(jù)結(jié)果選靶向藥或全身化療（1類推薦）。EGFR-TKIs治療后廣泛進(jìn)展的非鱗NSCLC，可用信迪利單抗聯(lián)合方案治療（1類推薦）。EGFR外顯子20插入突變陽(yáng)性，可選擇舒沃替尼（2A類推薦）。治療原則一線治療二、ALK融合基因陽(yáng)性患者1、克唑替尼一線治療后進(jìn)展：顱外寡進(jìn)展，可在克唑替尼基礎(chǔ)上聯(lián)合局部治療或換新一代ALK-TKI。顱內(nèi)進(jìn)展或顱外廣泛進(jìn)展，換新一代ALK-TKI，如塞瑞替尼等（1類推薦）。2、新一代ALK-TKI治療后出現(xiàn)寡進(jìn)展，原ALK-TKI基礎(chǔ)上聯(lián)合局部治療（2A類推薦）。3、一線應(yīng)用阿來(lái)替尼等治療后廣泛進(jìn)展：一線用阿來(lái)替尼或塞瑞替尼，二線可選布格替尼（2A類推薦）或全身化療。一線用阿來(lái)替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼或布格替尼，二線可選洛拉替尼（2A類推薦）或全身化療。一線用布格替尼或洛拉替尼治療后廣泛進(jìn)展，二線推薦全身化療。4、耐藥患者應(yīng)再次活檢和基因檢測(cè)，據(jù)不同耐藥突變制定策略。治療原則一線治療三、其他驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者ROS1融合基因陽(yáng)性：一線用克唑替尼等后進(jìn)展，二線建議全身化療或參加臨床試驗(yàn)。RET融合基因陽(yáng)性：一線用普拉替尼等后進(jìn)展，二線建議全身化療或參加臨床試驗(yàn)。MET基因14號(hào)外顯子跳躍突變：一線用賽沃替尼等后進(jìn)展，二線建議全身化療或參加臨床試驗(yàn)。BRAF基因V600突變陽(yáng)性：一線用達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療，二線建議全身化療或參加臨床試驗(yàn)。NTRK融合基因陽(yáng)性：一線用恩曲替尼或拉羅替尼后進(jìn)展，二線建議全身化療或參加臨床試驗(yàn)。EGFR基因20號(hào)外顯子插入突變陽(yáng)性：一線用舒沃替尼后進(jìn)展，二線建議全身化療或參加臨床試驗(yàn)。應(yīng)用相應(yīng)靶向治療藥物發(fā)生寡進(jìn)展或中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展，可繼續(xù)原靶向藥并聯(lián)合局部治療。治療原則一線治療治療原則一線治療②驅(qū)動(dòng)基因陰性Ⅳ期NSCLC患者（圖2、3）：一、ECOGPS評(píng)分為0-1分患者的一線治療1.不論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)：-非鱗癌：培美曲塞+鉑類+帕博利珠單抗/卡瑞利珠單抗/信迪利單抗/替雷利珠單抗/阿替利珠單抗/舒格利單抗/特瑞普利單抗。-鱗癌：紫杉醇/白蛋白紫杉醇+鉑類+帕博利珠單抗/替雷利珠單抗；紫杉醇+卡鉑+卡瑞利珠單抗/舒格利單抗/派安普利單抗/斯魯利單抗；吉西他濱+鉑類+信迪利單抗（1類推薦）。2.PD-L1表達(dá)相關(guān)：-PD-L1（22C3抗體）TPS≥50%，推薦帕博利珠單抗單藥治療（1類推薦）。-PD-L1TPS（22C3抗體）≥1%且＜50%，帕博利珠單抗單藥治療為備選方案（2B類推薦）。-PD-L1TC≥50%或PD-L1IC≥10%（SP142抗體或SP263抗體），推薦阿替利珠單抗單藥治療（1類推薦）。治療原則一線治療②驅(qū)動(dòng)基因陰性Ⅳ期NSCLC患者（圖2、3）：二、無(wú)法一線應(yīng)用ICI患者應(yīng)采用含鉑（順鉑或卡鉑）兩藥方案化療；不適合鉑類藥物治療的，可考慮非鉑類兩藥聯(lián)合方案化療。三、ECOGPS評(píng)分為2分患者應(yīng)考慮給予非鉑單藥化療。四、ECOGPS評(píng)分≥3分患者不建議細(xì)胞毒藥物化療，建議最佳支持治療。治療原則一線治療②驅(qū)動(dòng)基因陰性Ⅳ期NSCLC患者（圖2、3）：五、其他治療策略1.合適患者可考慮化療聯(lián)合貝伐珠單抗（非鱗癌）或重組人血管內(nèi)皮抑素治療。2.全身治療有效基礎(chǔ)上，針對(duì)局部病灶可選擇恰當(dāng)局部治療改善癥狀、提高生活質(zhì)量。六、維持治療一線治療結(jié)束時(shí)無(wú)進(jìn)展的非鱗NSCLC患者，可考慮培美曲塞或貝伐珠單抗維持治療，一線聯(lián)合免疫治療的患者，也可考慮免疫聯(lián)合培美曲塞維持治療（1類推薦）。治療原則一線治療治療原則一線治療治療原則二線治療①驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性Ⅳ期NSCLC患者（圖1）：一、EGFR基因敏感突變的患者1.一線和維持未用EGFR-TKIs，二線優(yōu)先用。2.一線用特定藥物耐藥且伴EGFRT790M基因突變，首選奧希替尼等。3.一線用EGFR-TKIs出現(xiàn)寡進(jìn)展或中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展，二線原藥基礎(chǔ)上聯(lián)合局部治療。4.一線用奧希替尼等廣泛進(jìn)展，再次基因檢測(cè)選靶向藥或全身化療。5.EGFR-TKIs治療后廣泛進(jìn)展的非鱗NSCLC，可用特定聯(lián)合治療方案。6.EGFR外顯子20插入突變陽(yáng)性，可選舒沃替尼。治療原則二線治療①驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性Ⅳ期NSCLC患者（圖1）：二、ALK融合基因陽(yáng)性的患者1.克唑替尼一線治療后進(jìn)展：顱外寡進(jìn)展，可克唑替尼聯(lián)合局部治療或換新一代ALK-TKI；顱內(nèi)或顱外廣泛進(jìn)展，換新一代ALK-TKI。2.新一代ALK-TKI治療后寡進(jìn)展，原藥聯(lián)合局部治療。3.一線用阿來(lái)替尼或塞瑞替尼廣泛進(jìn)展，二線選布格替尼或全身化療；一線用其他幾種新一代藥物廣泛進(jìn)展，二線選洛拉替尼或全身化療；一線用布格替尼或洛拉替尼廣泛進(jìn)展，二線全身化療。4.耐藥患者再次活檢和基因檢測(cè)，依耐藥突變定治療策略。治療原則二線治療①驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性Ⅳ期NSCLC患者（圖1）：三、其他驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的患者1.ROS1融合基因陽(yáng)性：一線用克唑替尼等進(jìn)展，二線全身化療或參加臨床試驗(yàn)。2.RET融合基因陽(yáng)性：一線用普拉替尼等進(jìn)展，二線同前。3.MET基因14號(hào)外顯子跳躍突變：一線用賽沃替尼等進(jìn)展，二線同前。4.BRAF基因V600突變陽(yáng)性：一線用特定聯(lián)合治療進(jìn)展，二線同前。5.NTRK融合基因陽(yáng)性：一線用恩曲替尼或拉羅替尼進(jìn)展，二線同前。6.EGFR基因20號(hào)外顯子插入突變陽(yáng)性：一線用舒沃替尼進(jìn)展，二線同前。7.應(yīng)用相應(yīng)靶向藥發(fā)生寡進(jìn)展或中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展，可原藥聯(lián)合局部治療。治療原則二線治療②驅(qū)動(dòng)基因陰性Ⅳ期NSCLC患者（圖2、3）：對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性、一線接受含鉑方案化療后進(jìn)展的患者，二線治療推薦納武利尤單抗單藥（1類推薦）、替雷利珠單抗單藥（1類推薦）或其他化療方案。治療原則三線治療①驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性Ⅳ期NSCLC患者（圖1）：對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的Ⅳ期NSCLC患者，如果一、二線治療未接受相應(yīng)的靶向藥物治療，三線治療推薦接受相應(yīng)的靶向藥物治療；如果接受過(guò)相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)靶向藥物治療且接受過(guò)2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)，三線治療推薦應(yīng)用安羅替尼（1類推薦）。②驅(qū)動(dòng)基因陰性Ⅳ期NSCLC患者（圖2、3）：對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性，既往接受過(guò)至少2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)的患者，三線治療推薦安羅替尼（1類推薦）。對(duì)于ECOGPS評(píng)分為0～2分的Ⅳ期NSCLC患者，在綜合評(píng)估潛在的治療風(fēng)險(xiǎn)和獲益后，可給予二線治療未用的治療方案，如納武利尤單抗單藥、替雷利珠單抗單藥、多西他賽或培美曲塞（非鱗癌）單藥治療等。在全身治療基礎(chǔ)上針對(duì)具體的局部病灶，可以選擇恰當(dāng)?shù)木植恐委煼椒?，以求改善癥狀、提高生活質(zhì)量。治療原則廣泛期SCLC的治療廣泛期SCLC應(yīng)采用以化療為主的多學(xué)科綜合治療。（1）一線治療（圖4）：二、其他治療建議1.體能狀態(tài)尚好、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移控制良好且一線化療效果較好（CR或PR）的廣泛期SCLC患者可考慮行胸部原發(fā)病灶放療（2A類推薦）。2.若確診時(shí)無(wú)腦轉(zhuǎn)移，建議MRI密切隨訪或行預(yù)防性全腦照射（PCI）治療（2A類推薦）。3.若確診時(shí)有無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移，可考慮先全身治療后行全腦放療（WBRT）。4.若確診時(shí)有癥狀性腦轉(zhuǎn)移，建議先行WBRT后再行全身治療（2A類推薦）。治療原則廣泛期SCLC的治療廣泛期SCLC應(yīng)采用以化療為主的多學(xué)科綜合治療。（1）一線治療（圖4）：一、一線治療推薦方案1.阿替利珠單抗+EC方案，4周期聯(lián)合治療后阿替利珠單抗維持治療。2.度伐利尤單抗+EC/EP方案，4周期聯(lián)合治療后度伐利尤單抗維持治療。3.斯魯利單抗+EC方案，4周期聯(lián)合治療后斯魯利單抗維持治療。4.阿得貝利單抗+EC方案，4-6周期聯(lián)合治療后阿得貝利單抗維持治療（1類推薦）。5.貝莫蘇拜單抗+安羅替尼+EC方案，4周期聯(lián)合治療后貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼維持治療（1類推薦）。6.特瑞普利單抗+EC/EP方案，4-6周期聯(lián)合治療后特瑞普利單抗維持治療（1類推薦）。7.替雷利珠單抗+EC/EP方案，4周期后替雷利珠單抗維持治療。8.EP方案。9.EC方案。10.IP方案（伊立替康+順鉑）和IC方案（伊立替康+卡鉑）作為可選方案（2A類推薦）。治療原則廣泛期SCLC的治療治療原則廣泛期SCLC的治療（2）二線治療（圖4）：一、總體推薦推薦參加臨床試驗(yàn)，或根據(jù)復(fù)發(fā)時(shí)間選擇治療方案。二、6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)進(jìn)展且體能狀態(tài)允許患者**可選擇的二線治療包括拓?fù)涮婵担?類推薦）、伊立替康（2A類推薦）、紫杉醇（2A類推薦）、多西他賽（2A類推薦）、替莫唑胺（2A類推薦）等單藥治療。三、6個(gè)月后復(fù)發(fā)進(jìn)展患者1.建議采取原一線方案治療。2.也可采用其他藥物治療。四、既往應(yīng)用ICI維持治療6個(gè)月后復(fù)發(fā)或進(jìn)展患者不推薦重新使用ICI聯(lián)合化療的方案，可考慮拓?fù)涮婵担?類推薦）、伊立替康（2A類推薦）等單藥化療。（3）三線治療（圖4）：對(duì)于既往至少接受過(guò)2種化療方案治療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的患者，三線治療建議選擇安羅替尼（2A類推薦）。內(nèi)科治療Ⅳ期NSCLC的化療（1）一線化療：一、常用含鉑兩藥聯(lián)合化療方案在中國(guó)，長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱、多西他賽、紫杉醇、培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物是最常應(yīng)用的方案。二、不同方案對(duì)比1.對(duì)于非鱗NSCLC患者，培美曲塞聯(lián)合順鉑方案的總生存期（OS）優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合順鉑方案，且耐受性更好。2014年5月4日，CFDA批準(zhǔn)培美曲塞聯(lián)合順鉑用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者的治療。2.對(duì)于晚期肺鱗癌患者，紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）聯(lián)合卡鉑方案的客觀緩解率（ORR）高于紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案；對(duì)于非鱗NSCLC患者，兩個(gè)方案的ORR相似。亞組分析顯示，對(duì)于年齡＞70歲的患者，紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）聯(lián)合卡鉑方案顯著延長(zhǎng)OS。2012年10月11日美國(guó)FDA批準(zhǔn)紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）與卡鉑聯(lián)合用于晚期NSCLC患者的治療。但紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）尚未獲得NMPA批準(zhǔn)用于晚期NSCLC患者的治療。3.2021年10月26日，NMPA批準(zhǔn)注射用紫杉醇聚合物膠束聯(lián)合順鉑一線治療驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC。Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與紫杉醇聯(lián)合順鉑方案相比，注射用紫杉醇聚合物膠束聯(lián)合順鉑在ORR、中位無(wú)進(jìn)展生存（PFS）等方面均有顯著提高，且無(wú)需抗過(guò)敏預(yù)處理，不良反應(yīng)未增加。三、常用一線化療方案目前NSCLC患者常用的一線化療方案見(jiàn)表3。內(nèi)科治療Ⅳ期NSCLC的化療內(nèi)科治療Ⅳ期NSCLC的化療（2）維持治療：一、維持治療適用人群對(duì)一線化療達(dá)到疾病控制（CR+PR+疾病穩(wěn)定）的Ⅳ期NSCLC患者，可選擇維持治療。二、維持治療分類1.按照是否沿用一線化療方案中的藥物，分為同藥維持治療和換藥維持治療兩種方式。2.可用于同藥維持治療的化療藥物有培美曲塞（非鱗癌）、吉西他濱。3.換藥維持治療的藥物有培美曲塞（非鱗癌）。三、培美曲塞相關(guān)研究結(jié)果1.培美曲塞用于Ⅳ期非鱗NSCLC換藥維持治療的研究結(jié)果顯示，一線含鉑兩藥方案化療后培美曲塞維持治療可延長(zhǎng)PFS和OS。2.Ⅳ期非鱗NSCLC患者培美曲塞聯(lián)合順鉑化療后培美曲塞同藥維持治療較安慰劑明顯延長(zhǎng)OS。3.培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療是否優(yōu)于單藥維持治療目前研究結(jié)果不一致，詳見(jiàn)后文抗血管生成治療部分。內(nèi)科治療Ⅳ期NSCLC的化療（3）二線和（或）三線化療：二線化療可選擇多西他賽或吉西他濱，對(duì)于非鱗NSCLC患者可選擇培美曲塞。三線治療可選擇參加臨床試驗(yàn)或最佳支持治療。內(nèi)科治療廣泛期SCLC的化療（1）一線化療：一、SCLC患者分布情況診斷時(shí)局限期患者占1/3，廣泛期患者占2/3。二、廣泛期SCLC主要治療手段化療是廣泛期SCLC最主要的治療手段，是一線標(biāo)準(zhǔn)治療。三、不同ECOGPS評(píng)分患者的一線化療方案**1.對(duì)于ECOGPS為0-2分者，推薦的一線化療方案有EP、EC、IP或IC方案，且臨床研究顯示IP方案療效不劣于EP方案。2.對(duì)于ECOGPS為3-4分者：-可在最佳支持治療的基礎(chǔ)上，根據(jù)腫瘤情況、體能狀態(tài)、患者及家屬意愿等綜合分析，權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎選擇治療方案，可能包括單藥化療、減少劑量的聯(lián)合化療、必要時(shí)聯(lián)合局部放療等。-ECOGPS為3-4分、體重下降、病變廣泛以及乳酸脫氫酶升高等往往提示預(yù)后差。內(nèi)科治療廣泛期SCLC的化療（1）一線化療：四、其他治療選擇1.一線化療后，全身轉(zhuǎn)移病灶少、治療后疾病控制良好、ECOGPS為0-2分的患者，經(jīng)選擇后可對(duì)部分患者進(jìn)行胸部放療。2.一線治療達(dá)CR、ECOGPS為0-2分者，可考慮預(yù)防性全腦照射（PCI）。五、常用一線化療方案目前SCLC常用的一線化療方案見(jiàn)表4。內(nèi)科治療廣泛期SCLC的化療單擊此處添加正文。內(nèi)科治療廣泛期SCLC的化療（2）二線和（或）三線化療：一、二線和（或）三線化療總體情況1.一線化療后或化療期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展的廣泛期SCLC患者，選擇二線化療或參加臨床試驗(yàn)。2.臨床上將復(fù)發(fā)患者分為3類：-難治性復(fù)發(fā)：一線化療過(guò)程中疾病進(jìn)展。-耐藥復(fù)發(fā)：一線化療結(jié)束后3個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展。-敏感復(fù)發(fā)：一線化療結(jié)束3個(gè)月以后疾病進(jìn)展。二、二線化療療效相關(guān)因素二線化療的療效與患者對(duì)一線化療的反應(yīng)及從一線化療到疾病復(fù)發(fā)的時(shí)間有關(guān)?？傮w上二線化療有效率和緩解期不如一線化療，一線化療有效者病情進(jìn)展后再次化療更可能獲益，難治或耐藥復(fù)發(fā)患者對(duì)大多數(shù)藥物療效差（有效率約15%），敏感復(fù)發(fā)患者預(yù)期有效率約為25%。內(nèi)科治療廣泛期SCLC的化療（2）二線和（或）三線化療：三、不同復(fù)發(fā)情況的治療推薦1.3個(gè)月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)進(jìn)展的患者推薦參加臨床試驗(yàn)。2.3-6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的患者推薦拓?fù)涮婵?、伊立替康、吉西他濱或紫杉醇治療。3.6個(gè)月后疾病進(jìn)展的患者可選擇初始治療使用過(guò)的化療方案。4.對(duì)于二線化療后復(fù)發(fā)的患者，如果不適合應(yīng)用安羅替尼，可以選擇參加臨床試驗(yàn)或者給予最佳支持治療。四、盧比替定相關(guān)情況1.盧比替定是RNA聚合酶Ⅱ的抑制劑，屬于小分子細(xì)胞毒藥物。2.一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，用于SCLC患者二線治療的ORR為35.2%，中位PFS為3.5個(gè)月，中位OS為9.3個(gè)月；亞組分析結(jié)果顯示，無(wú)化療間歇期≥180d的患者，ORR和中位OS分別為60%和16.2個(gè)月。3.2020年6月15日美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)盧比替定上市，用于治療鉑類化療后疾病進(jìn)展的SCLC患者，但確證性Ⅲ期臨床研究（ATLANTIS研究）中未能達(dá)到預(yù)設(shè)的OS研究終點(diǎn)。4.目前另外一項(xiàng)確證性Ⅲ期臨床研究（LAGOON研究，注冊(cè)號(hào)：NCT05153239）正在進(jìn)行，盧比替定尚未獲得NMPA批準(zhǔn)上市。內(nèi)科治療抗血管生成藥物治療（1）重組人血管內(nèi)皮抑素：Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑方案一線化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素，能顯著提高晚期NSCLC患者的ORR，延長(zhǎng)中位至疾病進(jìn)展時(shí)間，兩組患者之間的不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2006年7月24日CFDA批準(zhǔn)重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱和順鉑用于晚期NSCLC患者的治療。內(nèi)科治療抗血管生成藥物治療（2）貝伐珠單抗：一、ECOG4599研究和BEYOND研究結(jié)果1.在紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案一線化療基礎(chǔ)上，聯(lián)合貝伐珠單抗化療后再用貝伐珠單抗維持治療，能顯著延長(zhǎng)晚期非鱗NSCLC患者的PFS和OS。2.2015年7月9日CFDA批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇用于不可切除的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗NSCLC患者的一線治療。3.2018年10月29日，基于國(guó)內(nèi)多項(xiàng)貝伐珠單抗聯(lián)合化療用于晚期非鱗NSCLC患者的回顧性真實(shí)世界研究結(jié)果，NMPA批準(zhǔn)貝伐珠單抗與鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療用于不可切除的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗NSCLC患者的一線治療。二、AVAPERL研究結(jié)果培美曲塞聯(lián)合順鉑和貝伐珠單抗治療4個(gè)周期后用培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗兩藥維持較貝伐珠單抗單藥維持能明顯延長(zhǎng)患者的PFS（7.4和3.7個(gè)月，P＜0.01），但OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（17.1和13.2個(gè)月，P=0.29）。三、其他相關(guān)研究結(jié)果1.ECOG-ACRIN5508和COMPASS（WJOG5610L）研究結(jié)果顯示，培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療較貝伐珠單抗單藥，PFS顯著延長(zhǎng)，而OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2.COMPASS（WJOG5610L）研究亞組分析結(jié)果顯示，EGFR基因野生型NSCLC患者，培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗較貝伐珠單抗單藥維持治療顯著延長(zhǎng)OS（HR=0.82，95%CI：0.68～0.99，P=0.02）。3.一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療與培美曲塞單藥或貝伐珠單抗單藥對(duì)比，PFS（HR=0.74，95%CI：0.69～0.80，P＜0.00001）和OS（HR=0.91，95%CI：0.83～0.99，P=0.02）均顯著延長(zhǎng)；亞組分析結(jié)果顯示，年齡＜65歲、ECOGPS0分、不吸煙患者的生存獲益更顯著。四、國(guó)產(chǎn)貝伐珠單抗生物類似藥情況NMPA已經(jīng)批準(zhǔn)10款國(guó)產(chǎn)貝伐珠單抗生物類似藥（QL1101、IBI305、LY01008、BP102、BAT1706、MIL60、TAB008、HLX04）、TQB2302、SCT510上市。內(nèi)科治療抗血管生成藥物治療（3）安羅替尼：一、在晚期NSCLC中的應(yīng)用1.ALTER0303研究結(jié)果：對(duì)于晚期NSCLC患者三線及以上治療，與安慰劑組比較，安羅替尼組的PFS和OS顯著延長(zhǎng)。2.2018年5月9日NMPA批準(zhǔn)情況：用于既往至少接受過(guò)2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。3.三線治療推薦：對(duì)于EGFR基因敏感突變陰性或ALK融合基因陰性、既往接受過(guò)至少2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)的NSCLC患者，以及EGFR基因敏感突變或ALK融合基因陽(yáng)性、接受過(guò)相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)靶向藥物治療、且接受過(guò)2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期NSCLC患者，三線治療推薦安羅替尼。二、在廣泛期SCLC中的應(yīng)用1.ALTER1202研究結(jié)果：與安慰劑相比，安羅替尼能顯著改善既往接受過(guò)至少二線化療的SCLC患者的PFS和OS。2.2019年9月3日NMPA批準(zhǔn)情況：用于既往至少接受過(guò)2種化療方案治療后疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)的SCLC患者的治療。3.ETER701研究結(jié)果及最新批準(zhǔn)情況：ETER701研究結(jié)果顯示，與安慰劑聯(lián)合依托泊苷和卡鉑相比，貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼、依托泊苷和卡鉑顯著延長(zhǎng)了患者的中位PFS和OS。2024年5月9日NMPA批準(zhǔn)貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼、卡鉑和依托泊苷用于廣泛期SCLC患者的一線治療。內(nèi)科治療EGFR-TKIs一、EGFR基因敏感突變發(fā)生率1.在白種人群Ⅰ～Ⅳ期肺腺癌中約為23%。2.PIONEER研究結(jié)果顯示：-在亞裔Ⅲ～Ⅳ期肺腺癌中EGFR基因突變（包含多種突變類型）發(fā)生率為51.4%。-其中單純敏感突變發(fā)生率為46.3%，其余為單純耐藥突變或耐藥突變和敏感突變共存。-中國(guó)人群?jiǎn)渭僂GFR基因敏感突變發(fā)生率為46.7%。3.一項(xiàng)采用外周血NGS檢測(cè)中國(guó)晚期肺腺癌EGFR基因突變狀態(tài)的研究結(jié)果：20%的患者存在多重EGFR基因突變，14%的患者伴有EGFRT790M基因突變。二、EGFR-TKIs的治療地位EGFR-TKIs是EGFR基因敏感突變晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療選擇。三、NMPA批準(zhǔn)上市的EGFR-TKIs情況NMPA已經(jīng)批準(zhǔn)上市的EGFR-TKIs見(jiàn)表5。內(nèi)科治療EGFR-TKIs內(nèi)科治療EGFR-TKIs（1）一線治療：一、早期EGFR-TKIs相關(guān)研究結(jié)果及優(yōu)勢(shì)1.IPASS、First-SIGNAL、WJTOG3405、NEG002、OPTIMAL、EURTAC、CONVINCE、LUX-Lung3和LUX-Lung6研究結(jié)果顯示：-對(duì)于EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，與標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案相比，EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺峒鞍⒎ㄌ婺幔┰赑FS、生活質(zhì)量和安全性方面都具有顯著優(yōu)勢(shì)。二、新一代EGFR-TKIs優(yōu)勢(shì)1.ARCHER1050及FLAURA研究結(jié)果顯示：-達(dá)可替尼及奧希替尼較第一代EGFR-TKIs（吉非替尼/厄洛替尼）明顯延長(zhǎng)患者的PFS和OS。2.AENEAS研究和FURLONG研究結(jié)果均顯示：-對(duì)于EGFR19號(hào)外顯子缺失突變和EGFRL858R突變的晚期NSCLC患者，阿美替尼和伏美替尼較吉非替尼明顯延長(zhǎng)患者的PFS。3.貝福替尼與埃克替尼對(duì)比用于相關(guān)患者一線治療Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示：-貝福替尼組中位PFS較埃克替尼組顯著延長(zhǎng)。內(nèi)科治療EGFR-TKIs（1）一線治療：三、NMPA批準(zhǔn)情況1.NMPA先后批準(zhǔn)吉非替尼（2011年2月22日）、?？颂婺幔?014年11月13日）、阿法替尼（2017年2月27日）、厄洛替尼（2017年5月22日）、達(dá)可替尼（2019年5月15日）、奧希替尼（2019年8月31日）、阿美替尼（2021年12月16日）、伏美替尼（2022年6月30日）和貝福替尼（2023年10月13日）用于EGFR基因敏感突變晚期NSCLC患者的一線治療。2.2024年6月25日NMPA批準(zhǔn)奧希替尼聯(lián)合培美曲塞和鉑類藥物一線治療EGFR基因敏感突變陽(yáng)性晚期NSCLC患者的拓展適應(yīng)證。3.對(duì)于具有原發(fā)EGFRT790M耐藥基因突變的晚期NSCLC患者，一線也可以應(yīng)用奧希替尼、阿美替尼或伏美替尼治療。內(nèi)科治療EGFR-TKIs（1）一線治療：四、新型藥物相關(guān)研究與進(jìn)展1.邁華替尼情況：-是一種EGFR和HER-2的雙靶點(diǎn)抑制劑。-邁華替尼一線治療EGRF罕見(jiàn)突變（包括EGFRG719X，S768I和L861Q）NSCLC患者的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，ORR為85.7%，中位PFS為20.6個(gè)月。-2023年5月12日，邁華替尼用于EGRF罕見(jiàn)突變NSCLC患者一線治療被NMPA藥品審評(píng)中心（CDE）納入突破性治療藥物程序。-邁華替尼對(duì)比吉非替尼一線治療EGRF基因敏感突變的晚期NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，邁華替尼組中位PFS較吉非替尼組顯著延長(zhǎng)。-2024年5月11日，邁華替尼用于EGFR21號(hào)外顯子L858R突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者一線治療的新藥上市（NDA）申請(qǐng)獲得CDE受理。2.瑞齊替尼情況：-是另一款國(guó)產(chǎn)第三代EGFR-TKI。-瑞齊替尼用于EGFR基因敏感突變陽(yáng)性晚期NSCLC患者一線治療的Ⅱa期臨床研究結(jié)果顯示，ORR為83.7%，疾病控制率（DCR）為97.7%，中位PFS為20.7個(gè)月。-2024年1月24日，瑞齊替尼一線治療適應(yīng)證已獲得CDE受理。內(nèi)科治療EGFR-TKIs（2）維持治療：SATURN、INFORM、EORTC08021研究比較了EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼）與安慰劑對(duì)一線含鉑兩藥方案化療后疾病控制患者進(jìn)行維持治療的療效，結(jié)果顯示，EGFR-TKIs組中位PFS優(yōu)于對(duì)照組。因此，對(duì)于EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，如果一線化療后病情無(wú)進(jìn)展，可以選擇EGFR-TKIs進(jìn)行維持治療。內(nèi)科治療EGFR-TKIs（3）二線和（或）三線治療：BR21和INTEREST研究結(jié)果確立了EGFR-TKIs厄洛替尼和吉非替尼在晚期NSCLC患者二線和（或）三線治療中的地位。ICOGEN研究將?？颂婺崤c吉非替尼進(jìn)行頭對(duì)頭比較，結(jié)果顯示，?？颂婺峤M患者PFS及OS均非劣效于吉非替尼組，但是?？颂婺峤M的藥物相關(guān)不良反應(yīng)更低；亞組分析結(jié)果顯示，?？颂婺峄蚣翘婺釋?duì)于EGFR基因敏感突變NSCLC患者的PFS和OS顯著優(yōu)于野生型患者。因此，對(duì)于EGFR基因敏感突變的NSCLC患者，如果一線、二線和維持治療時(shí)未應(yīng)用EGFR-TKIs，二線和（或）三線治療應(yīng)優(yōu)先應(yīng)用EGFR-TKIs。內(nèi)科治療EGFR-TKIs（4）第一代、第二代EGFR-TKIs耐藥后的治療：一、EGFR-TKIs獲得性耐藥機(jī)制1.機(jī)制復(fù)雜，包括EGFRT790M基因突變、MET基因擴(kuò)增、PI3K基因突變、EGFR基因擴(kuò)增以及轉(zhuǎn)變?yōu)镾CLC等。2.約50%的患者耐藥是由于EGFRT790M基因突變引起。3.部分患者耐藥機(jī)制尚不清楚，有條件患者疾病進(jìn)展時(shí)應(yīng)再次活檢及相關(guān)檢測(cè)以明確耐藥性質(zhì)。內(nèi)科治療EGFR-TKIs（4）第一代、第二代EGFR-TKIs耐藥后的治療：二、奧希替尼及國(guó)產(chǎn)第三代EGFR-TKI對(duì)耐藥后T790M陽(yáng)性患者的治療1.2017年3月24日CFDA批準(zhǔn)奧希替尼治療第一代、第二代EGFR-TKI耐藥后EGFRT790M基因突變的NSCLC患者。2.多個(gè)國(guó)產(chǎn)第三代EGFR-TKI療效：-APOLLO研究結(jié)果顯示，阿美替尼治療相關(guān)患者，ORR為68.9%，中位PFS為12.3個(gè)月，且安全性良好。2020年3月18日NMPA批準(zhǔn)阿美替尼上市。-伏美替尼用于相關(guān)患者，ORR為74.1%，中位PFS為9.6個(gè)月，且安全性良好。2021年3月3日NMPA批準(zhǔn)伏美替尼上市。-貝福替尼用于EGFRT790M陽(yáng)性NSCLC患者的單臂Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，75-100mg劑量組患者的ORR為67.6%，中位PFS為16.6個(gè)月。2023年5月31日NMPA批準(zhǔn)貝福替尼上市。-瑞齊替尼用于EGFRT790M陽(yáng)性NSCLC患者的單臂Ⅱb期臨床研究結(jié)果顯示，ORR為64.6%，DCR為89.8%，中位PFS為12.2個(gè)月，中位OS為23.9個(gè)月。2024年5月20日，NMPA批準(zhǔn)瑞齊替尼上市。-瑞厄替尼用于EGFRT790M陽(yáng)性NSCLC患者的單臂Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，B組患者（注冊(cè)臨床研究階段）的ORR為60.4%，中位PFS為12.6個(gè)月，2024年6月17日NMPA正式批準(zhǔn)瑞厄替尼上市。-利厄替尼用于EGFRT790M陽(yáng)性NSCLC患者的單臂Ⅱb期臨床研究結(jié)果顯示，ORR為68.8%，DCR為92.4%，中位PFS為11.0個(gè)月。2021年11月16日NMPA正式受理了利厄替尼的上市申請(qǐng)。內(nèi)科治療EGFR-TKIs（4）第一代、第二代EGFR-TKIs耐藥后的治療：三、無(wú)EGFRT790M基因突變耐藥患者的治療1.病情快速進(jìn)展者可進(jìn)行化療：-ORIENT-31研究結(jié)果顯示，信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗生物類似藥聯(lián)合培美曲塞和順鉑相比單純培美曲塞和順鉑化療用于EGFR-TKIs耐藥后的晚期非鱗NSCLC患者，可顯著延長(zhǎng)PFS。2023年5月9日NMPA批準(zhǔn)信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗生物類似藥及化療治療經(jīng)EGFR-TKIs治療失敗的EGFR基因突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC的治療。-靶向人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-A和PD-1的雙特異性抗體（BsAb）—依沃西單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑方案較安慰劑聯(lián)合培美曲塞和卡鉑方案用于EGFR-TKIs耐藥后的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者，可顯著延長(zhǎng)PFS。2024年5月24日，依沃西單抗獲得NMPA批準(zhǔn)上市。2.病情緩慢進(jìn)展或局部進(jìn)展者，可繼續(xù)EGFR-TKIs治療聯(lián)合局部治療。3.針對(duì)其他耐藥機(jī)制治療策略的研究正在進(jìn)行中。內(nèi)科治療ALK-TKIsALK融合基因是肺癌的另一個(gè)重要治療靶點(diǎn)。在NSCLC患者中，ALK融合基因陽(yáng)性的發(fā)生率為5%，中國(guó)NSCLC患者為3%～11%。NMPA已經(jīng)批準(zhǔn)上市的ALK-TKIs見(jiàn)表6。內(nèi)科治療ALK-TKIs（1）一線治療：一、克唑替尼1.相關(guān)研究及結(jié)果：PROFILE1001、PROFILE1005、PROFILE1007、PROFILE1014和PROFILE1029研究結(jié)果均顯示，克唑替尼對(duì)于ALK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者具有良好的療效和安全性。2.上市批準(zhǔn)：2013年1月22日CFDA批準(zhǔn)克唑替尼上市用于ALK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者的治療。二、新一代ALK-TKI阿來(lái)替尼1.相關(guān)研究及結(jié)果：ALEX和ALESIA研究結(jié)果均顯示，阿來(lái)替尼一線治療ALK陽(yáng)性晚期NSCLC的PFS明顯優(yōu)于克唑替尼。2.上市批準(zhǔn)：2018年8月15日NPMA批準(zhǔn)阿來(lái)替尼用于ALK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者的一線治療。內(nèi)科治療ALK-TKIs（1）一線治療：三、布格替尼1.相關(guān)研究及結(jié)果：ALTA-1L研究結(jié)果顯示，與克唑替尼相比，布格替尼顯著提高ALK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者的2年P(guān)FS率，基線伴腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)2年P(guān)FS率顯著提高；亞洲患者的中位PFS和顱內(nèi)PFS較克唑替尼組也顯著延長(zhǎng)。2.上市批準(zhǔn)：2022年3月24日NMPA批準(zhǔn)布格替尼上市，用于ALK融合基因陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。四、恩沙替尼1.相關(guān)研究及結(jié)果：eXalt3研究結(jié)果顯示，與克唑替尼相比，恩沙替尼顯著延長(zhǎng)ALK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者一線治療的中位PFS和顱內(nèi)PFS。2.上市批準(zhǔn)：2022年3月18日NMPA批準(zhǔn)恩沙替尼用于治療ALK融合基因陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的適應(yīng)證。內(nèi)科治療ALK-TKIs（1）一線治療：五、洛拉替尼1.相關(guān)研究及結(jié)果：CROWN研究結(jié)果顯示，與克唑替尼相比，洛拉替尼顯著延長(zhǎng)ALK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者一線治療的中位PFS，基線伴腦轉(zhuǎn)移患者的中位PFS也顯著延長(zhǎng)。2.上市批準(zhǔn)：2022年4月29日NMPA批準(zhǔn)洛拉替尼上市，用于ALK融合基因陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。六、伊魯阿克1.相關(guān)研究及結(jié)果：INSPIRE研究結(jié)果顯示，與克唑替尼相比，伊魯阿克顯著延長(zhǎng)ALK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者一線治療的中位PFS和顱內(nèi)PFS。2.上市批準(zhǔn)：2024年1月16日NMPA批準(zhǔn)伊魯阿克用于ALK融合基因陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療。七、伊奉阿克1.相關(guān)研究及結(jié)果：伊奉阿克對(duì)比克唑替尼一線治療ALK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，伊奉阿克組的中位PFS較克唑替尼組顯著延長(zhǎng)。2.上市批準(zhǔn)：2024年6月17日NMPA批準(zhǔn)伊奉阿克上市，用于未經(jīng)ALK-TKIs治療的ALK融合基因陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。內(nèi)科治療ALK-TKIs（2）二線治療：一、克唑替尼耐藥后的二線治療藥物及相關(guān)研究結(jié)果1.二線治療可選擇藥物：阿來(lái)替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼或伊魯阿克。2.相關(guān)藥物研究結(jié)果：-ASCEND-2和ASCEND-5研究結(jié)果顯示，克唑替尼耐藥后，新一代ALK-TKI塞瑞替尼治療的PFS分別為5.7和5.4個(gè)月。-ALUR、NP28673和NP28761研究結(jié)果顯示，克唑替尼耐藥后，接受阿來(lái)替尼治療患者的PFS為8.3～9.6個(gè)月。-恩沙替尼治療克唑替尼耐藥后的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，ORR為52%，顱內(nèi)病灶ORR為70%，中位PFS為9.6個(gè)月。-布格替尼的Ⅱ期臨床研究（NCT02094573）結(jié)果：A組布格替尼90mg，1次/d，ORR為45%，中位PFS為9.2個(gè)月；B組連續(xù)7d布格替尼90mg后，增至180mg，1次/d，ORR為54%，中位PFS為15.6個(gè)月；基線伴腦轉(zhuǎn)移顱內(nèi)病灶的患者，A組ORR為42%，B組ORR為67%。-伊魯阿克相關(guān)研究：Ⅰ期臨床試驗(yàn)劑量擴(kuò)展階段（n=99）患者的ORR為56.6%，既往應(yīng)用克唑替尼進(jìn)展患者的ORR為45.7%，既往未應(yīng)用過(guò)ALK-TKIs患者的ORR為76.3%；Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，伊魯阿克用于克唑替尼耐藥的NSCLC患者（n=146）的ORR為67.8%，DCR為96.6%，中位PFS為14.3個(gè)月。內(nèi)科治療ALK-TKIs（2）二線治療：二、藥物上市批準(zhǔn)情況1.2018年5月31日和2018年8月15日NMPA分別批準(zhǔn)塞瑞替尼和阿來(lái)替尼上市，用于克唑替尼耐藥后ALK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者的治療。2.2020年11月19日NMPA批準(zhǔn)恩沙替尼上市，用于治療此前接受過(guò)克唑替尼治療后進(jìn)展的，或?qū)诉蛱婺岵荒褪艿腁LK融合基因陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。3.2017年4月28日美國(guó)FDA批準(zhǔn)布格替尼上市，用于克唑替尼耐藥后ALK融合基因陽(yáng)性NSCLC患者的二線治療；2022年3月24日NMPA批準(zhǔn)布格替尼上市，用于ALK融合基因陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。4.2023年6月27日NMPA批準(zhǔn)伊魯阿克的上市，用于既往接受過(guò)克唑替尼治療后疾病進(jìn)展或?qū)诉蛱婺岵荒褪艿腁LK融合基因陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。三、阿來(lái)替尼、塞瑞替尼或恩沙替尼治療失敗后的處理1.對(duì)于一線接受阿來(lái)替尼、塞瑞替尼或恩沙替尼治療失敗、病情快速進(jìn)展的患者：-應(yīng)盡可能再次進(jìn)行腫瘤組織活檢并進(jìn)行病理組織學(xué)檢查和基因檢測(cè)，根據(jù)不同的ALK耐藥突變制定治療策略，可以進(jìn)行化療或洛拉替尼治療。2.病情緩慢進(jìn)展或局部進(jìn)展者：-除化療或洛拉替尼治療外，還可以繼續(xù)原來(lái)的靶向藥物治療聯(lián)合局部治療。內(nèi)科治療ALK-TKIs（2）二線治療：四、洛拉替尼在不同治療階段的療效及應(yīng)用1.Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示：-洛拉替尼作為ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者一線治療的ORR為90%。-作為克唑替尼耐藥后二線或克唑替尼及全身化療均耐藥后三線治療的ORR為69.5%。-作為2～3種ALK-TKIs及全身化療均耐藥患者后線治療的ORR為38.7%。2.應(yīng)用批準(zhǔn)情況：2018年11月2日美國(guó)FDA批準(zhǔn)洛拉替尼用于第二代ALK-TKIs一線治療或第一代和第二代ALK-TKIs均耐藥的ALK融合基因陽(yáng)性NSCLC的后線治療；2022年4月29日NMPA批準(zhǔn)洛拉替尼用于ALK融合基因陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。五、布格替尼或洛拉替尼治療后病情進(jìn)展的處理對(duì)于一線接受布格替尼或洛拉替尼治療后病情快速進(jìn)展的患者可以進(jìn)行化療；病情緩慢進(jìn)展或局部進(jìn)展的患者，可以繼續(xù)ALK-TKIs治療聯(lián)合局部治療。內(nèi)科治療罕見(jiàn)靶點(diǎn)的靶向治療（1）ROS1融合基因：一、ROS1融合基因陽(yáng)性NSCLC患者情況大約1%-2%的NSCLC患者具有ROS1融合基因。二、克唑替尼相關(guān)研究及批準(zhǔn)情況1.克唑替尼治療ROS1融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者的ORR約為70%，PFS為15.9-19.3個(gè)月。2.2017年9月23日CFDA批準(zhǔn)克唑替尼用于ROS1融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者的治療。三、恩曲替尼相關(guān)研究及批準(zhǔn)情況1.恩曲替尼治療ROS1融合基因陽(yáng)性NSCLC患者的ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2研究匯總結(jié)果顯示：-在53例局部晚期或轉(zhuǎn)移性ROS1融合基因陽(yáng)性NSCLC患者中，恩曲替尼治療的ORR為77.0%，中位PFS為19.0個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為24.6個(gè)月，顱內(nèi)ORR為55.0%。2.2019年8月23日美國(guó)FDA批準(zhǔn)恩曲替尼用于ROS1融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC的治療，2022年8月15日NMPA批準(zhǔn)恩曲替尼用于ROS1融合基因陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。內(nèi)科治療罕見(jiàn)靶點(diǎn)的靶向治療（1）ROS1融合基因：四、瑞普替尼相關(guān)研究及批準(zhǔn)情況1.TRIDENT-1研究結(jié)果顯示：-在71例ROS1-TKI初治NSCLC患者中，瑞普替尼160mg的ORR為79%，中位PFS為35.7個(gè)月，中位DoR為34.1個(gè)月。-在56例接受過(guò)1種ROS1-TKI但未接受過(guò)化療的NSCLC患者中，ORR為38%，中位PFS為9個(gè)月，中位DoR為14.8個(gè)月。2.2023年11月16日美國(guó)FDA批準(zhǔn)瑞普替尼用于ROS1融合基因陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。3.2024年5月11日NMPA批準(zhǔn)瑞普替尼用于ROS1融合基因陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。五、安奈克替尼相關(guān)研究及批準(zhǔn)情況1.安奈克替尼治療既往未接受或接受過(guò)化療的晚期或轉(zhuǎn)移性ROS1融合基因陽(yáng)性NSCLC患者的ORR為80.2%，中位PFS為16.5個(gè)月，中位DoR為20.3個(gè)月。2.2024年4