(下載)急性期幻燈3-ICS與在兒童哮喘治療中的地位與作用-

吸入型糖皮質(zhì)激素

在兒童哮喘治療中的地位與作用哮喘急性發(fā)作是可增加急診

住院風(fēng)險(xiǎn)，甚至可導(dǎo)致死亡哮喘急性發(fā)作肺功能下降加速急診、住院風(fēng)險(xiǎn)增加死亡社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重GlobalStrategyfortheAsthmaManagementandPrevention.Updated2016GlobalStrategyfortheAsthmaManagementandPrevention.OnlineAppendix.Updated2016PapadopoulosNG,etal.Allergy2012;67(8):976-97.哮喘急性發(fā)作肺功能下降加速哮喘急性發(fā)作導(dǎo)致肺功能加速下降BaiTR,etal.EurRespirJ.

2007;30(3):452-6DoughertyRH,etal.ClinExpAllergy.2009;39(2):193-202.年FEV1下降率（mL/yr）頻發(fā)急性加重非頻發(fā)急性加重P<0.0514.631.5一項(xiàng)隊(duì)列研究193例非吸煙的中重度哮喘患者，未接收ICS治療，隨訪時(shí)間≥5年頻發(fā)急性發(fā)作組：急性發(fā)作率高于中位值（0.10次/年），非頻發(fā)急性發(fā)作組：急性發(fā)作率低于中位值

哮喘急性發(fā)作與肺功能下降之間的惡性循環(huán)2：重度急性發(fā)作激活炎癥通路和氣道重構(gòu)，導(dǎo)致肺功能下降。肺功能加速下降進(jìn)一步增加反復(fù)急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)抗炎治療是哮喘急性發(fā)作的治療目標(biāo)和治療原則GINA2016GlobalStrategyfortheAsthmaManagementandPrevention.Updated2016中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.

中華兒科雜志.2016;54(3):167-181兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)快速緩解癥狀快速緩解氣流阻塞和低氧血癥解痙治療潛在炎癥改變預(yù)防復(fù)發(fā)抗炎GINA2016：哮喘急性發(fā)作時(shí)下氣道炎癥加劇，并可持續(xù)數(shù)天或數(shù)周。BarnesPJ.NatRevImmunol,

2008;8(3):183-192P.J.Barnes.EuropeanJournalofPharmacology,2006,533:2–14IntJChronObstructPulmonDis.2012;7:587-95HayDW,etal.Chest.1997;111(2Suppl)35S-45S.哮喘的病理核心是多種炎性細(xì)胞和因子促成的氣道炎癥

糖皮質(zhì)激素直接作用于各個(gè)環(huán)節(jié)，多渠道抗炎過(guò)敏原肥大細(xì)胞細(xì)胞因子釋放↓巨嗜/樹(shù)突狀細(xì)胞數(shù)量↓細(xì)胞因子釋放↓嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量↓肥大細(xì)胞釋放組胺、半胱氨酸白三烯↓前列腺素D2Th2細(xì)胞數(shù)量↓中性粒細(xì)胞數(shù)量↓3粘液腺粘液分泌↓血管內(nèi)皮細(xì)胞滲出↓上皮細(xì)胞減少細(xì)胞因子介導(dǎo)的上皮損傷糖皮質(zhì)激素的作用LTRA的作用平滑肌細(xì)胞β2受體增加細(xì)胞因子釋放減少布地奈德：非經(jīng)典途徑快速發(fā)揮抗炎作用

羥丙基甲基纖維素(HPMC)載體對(duì)照

生理鹽水對(duì)照

布地奈德

與HPMC相比，P<0.05氣道肥大細(xì)胞炎性介質(zhì)測(cè)量平均值哮喘豚鼠模型布地奈德組：3mg/dL加入HPMC載體，在抗原激發(fā)前5分鐘吸入（n=8）生理鹽水和HPMC載體作為對(duì)照組（每組n=8）觀察糖皮質(zhì)激素對(duì)氣道肥大細(xì)胞的快速脫顆粒作用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，與生理鹽水和HPMC載體對(duì)照組相比，10分鐘內(nèi)即可觀察到布地奈德顯著抑制氣道肥大細(xì)胞脫顆粒作用布地奈德水脂平衡快速起效10分鐘迅速溶解1氣道炎癥抑制起效26分鐘1、Miller-Larssonetal,ClinTher.2003;25SupplC:C28-41.2、ZhouJ,etal.Allergy.2008;63(9):1177-85.高劑量布地奈德:

60分鐘快速減少氣道血流，減輕氣道粘膜水腫血管高灌注是哮喘氣道炎癥表現(xiàn)之一吸入高劑量布地奈德,60分鐘即可顯著減少氣道血流21%

(與基線相比，P<0.05)且此快速抗炎作用呈劑量依賴性20例接受規(guī)律ICS治療的中度哮喘患者通過(guò)檢測(cè)單劑吸入布地奈德360、720和1440μg或安慰劑后360分鐘內(nèi)，觀察氣道粘膜血流（Qaw）和肺功能變化。布地奈德水脂平衡快速起效10分鐘迅速溶解1氣道炎癥抑制起效26分鐘氣道黏膜水腫減輕360分鐘氣道粘膜血流（Qaw）1、Miller-Larssonetal,ClinTher.2003;25SupplC:C28-41.2、ZhouJ,etal.Allergy.2008;63(9):1177-85.3、MendesES,etal.AnnAmThoracSoc.2014Jun;11(5)706-11與基線相比減少21%P<0.05霧化吸入布地奈德+特布他林：

60分鐘起快速改善癥狀體征和肺功能癥狀體征及肺功能快速改善4雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究，急性哮喘兒童(n=30)，觀察患者臨床及氣道炎癥水平（eNO）的改變對(duì)照組：特布他林0.1mg/kg霧化，每6小時(shí)一次，共兩次聯(lián)合治療組：首次給與布地奈德0.05mg/kg(最大2mg)霧化+特布他林0.1mg/kg，6小時(shí)后重復(fù)特布他林一次肺指數(shù)評(píng)分PIS包括：呼吸頻率、喘息情況、輔助呼吸肌使用、吸呼比、氧飽和度********^********^*與治療前相比，在特布他林基礎(chǔ)上霧化吸入單劑布地奈德60分鐘起即可看到顯著的癥狀體征和肺功能改善與對(duì)照組單用特布他林相比，聯(lián)合治療組的改善作用更為穩(wěn)定而持久即使重復(fù)給與特布他林，聯(lián)合治療組在第12小時(shí)的臨床改善也顯著優(yōu)于對(duì)照組*：與治療前相比p<0.05^:與對(duì)照組相比p<0.05TsaiYG,etal.JPediatr.2001Sep;139(3):433-7.與安慰劑相比ICS顯著降低因哮喘急性發(fā)作的住院風(fēng)險(xiǎn)EdmondsML,etal.CochraneDatabaseSystRev.2012Dec12;12CD002308ICS更優(yōu)安慰劑更優(yōu)兒童亞組分析示，與安慰劑相比，ICS治療可使兒童哮喘急性發(fā)作住院風(fēng)險(xiǎn)降低48%20項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（其中13項(xiàng)為兒童患者）哮喘急性發(fā)作或至急診就醫(yī)的哮喘患者，n=1403在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，接受ICS或安慰劑治療對(duì)哮喘急性發(fā)作住院風(fēng)險(xiǎn)的影響單中心、雙盲、平行對(duì)照研究100例7-72個(gè)月因中重度哮喘急性發(fā)作住院的患兒標(biāo)準(zhǔn)治療組（n=50）；布地奈德組（n=50）：標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加霧化吸入布地奈德1mgBid主要終點(diǎn)為平均住院時(shí)間。RaziCH,etal.IntArchAllergyImmunol.2015;166:297–303.住院時(shí)間（LOS,h）住院百分比（%）布地奈德組標(biāo)準(zhǔn)治療組P=0.028布地奈德中位住院時(shí)間：44h標(biāo)準(zhǔn)治療組中位住院時(shí)間：80h36h中重度哮喘急性發(fā)作住院的患兒

全身激素+支擴(kuò)劑基礎(chǔ)上聯(lián)合霧化吸入布地奈德可進(jìn)一步縮短住院時(shí)間布地奈德組較標(biāo)準(zhǔn)治療組顯著縮短住院時(shí)間*標(biāo)準(zhǔn)治療靜脈注射甲強(qiáng)龍1mg/kg/天，5天；霧化吸入沙丁胺醇0.15mg/kg/每4小時(shí)；異丙托溴胺250μg/6小時(shí)，2天；生理鹽水2ml/天，5天。霧化吸入布地奈德20分鐘霧化吸入布地奈德比口服孟魯司特吸收更快用藥后血漿濃度達(dá)峰時(shí)間吸入用布地奈德混懸液說(shuō)明書(shū)孟魯司特說(shuō)明書(shū)口服孟魯司特3小時(shí)孟魯司特治療輕中度哮喘急性發(fā)作，

與安慰劑相比未能顯著減少口服激素的使用和住院率隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行分組研究51例2-5歲輕中度哮喘急性發(fā)作兒童，僅按需使用SABA在吸入沙丁胺醇基礎(chǔ)上，隨機(jī)給予孟魯司特4mg（n=25）或安慰劑（n=26）治療。觀察基線時(shí)和治療后4小時(shí)的肺功能指數(shù)評(píng)分、呼吸速度和脈搏次數(shù)，比較兩組患者需口服糖皮質(zhì)激素和需住院治療的比例。HarmanciK,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol.2006;96(5):731-735.P=0.22(無(wú)顯著差異)需口服糖皮質(zhì)激素的患者比例（%）P=0.34(無(wú)顯著差異)需住院治療的患者比例（%）與安慰級(jí)相比，急性發(fā)作期在常規(guī)治療基礎(chǔ)上添加口服LTRA未能進(jìn)一步降低住院風(fēng)險(xiǎn)WattsK,etal.CochraneDatabaseSystRev.2012;(5):CD006100目前證據(jù)尚不足以支持常規(guī)使用口服LTRA治療兒童哮喘急性發(fā)作系統(tǒng)回顧分析，包含8項(xiàng)隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)（成人和兒童分別為1470和470例）僅3項(xiàng)為口服LTRA治療兒童的試驗(yàn)（n=194），在常規(guī)治療基礎(chǔ)上接受LTRA或安慰劑治療主要終點(diǎn)為入院率孟魯司特國(guó)內(nèi)說(shuō)明書(shū)：不應(yīng)該用于哮喘急性期的治療孟魯斯特鈉說(shuō)明書(shū)ICS是國(guó)內(nèi)外指南推薦的急性發(fā)作治療藥物GINA20161中國(guó)兒童哮喘防治指南20162ICS霧化吸入專家共識(shí)20143ICON20124GlobalStrategyfortheAsthmaManagementandPrevention.Updated2016中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.

中華兒科雜志.2016;54(3):167-181申昆玲等.臨床兒科雜志.2014;32(6):504-511.PapadopoulosNG,etal.Allergy2012;67(8):976-97.在急診治療中，首個(gè)小時(shí)給予高劑量ICS，對(duì)于未接受全身糖皮質(zhì)激素治療患者，可降低住院率（證據(jù)級(jí)別A）既往未使用ICS的兒童起始治療：可使用兩倍低劑量ICS，每天2次，持續(xù)數(shù)周或數(shù)月。使用大劑量ICS（1600μg/d，分4次給藥，5-10天）可減少OCS需求。早期使用大劑量ICS可能有助于哮喘急性發(fā)作的控制，可選用霧化吸入布地奈德懸液1mg/次聯(lián)用高劑量、短時(shí)間間隔霧化吸入布地奈德能與吸入速效支氣管舒張劑發(fā)揮協(xié)同作用，更快速有效緩解哮喘急性發(fā)作癥狀，改善肺功能，減少全身糖皮質(zhì)激素使用，降低住院率，在非危及生命哮喘急性發(fā)作可替代或部分替代全身用糖皮質(zhì)激素。高劑量ICS在兒童哮喘急性發(fā)作是有效的GINA20161支持LTRAs在急性哮喘中作用的證據(jù)有限，一些小型研究顯示其可改善肺功能，但尚需更多研究證實(shí)其臨床作用。中國(guó)兒童哮喘防治指南20162哮喘急性期治療藥物包括吸氧、吸入SABA、糖皮質(zhì)激素、抗膽堿能藥物、硫酸鎂、茶堿、輔助機(jī)械通氣治療。（未包括LTRA）ICON20123有一些研究證據(jù)支持孟魯司特?fù)屜戎委熛毙园l(fā)作具有輕度作用，然而目前尚不推薦使用。GlobalStrategyfortheAsthmaManagementandPrevention.Updated2016中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.

中華兒科雜志.2016;54(3):167-181PapadopoulosNG,etal.Allergy2012;67(8):976-97.國(guó)內(nèi)外指南未推薦LTRA用于哮喘急性發(fā)作治療哮喘急性發(fā)作后面臨著更高的急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，

GINA指南強(qiáng)調(diào)長(zhǎng)期進(jìn)行ICS治療

GINA2016：大多數(shù)哮喘患者出院后應(yīng)接受持續(xù)、規(guī)律的ICS治療，因?yàn)橐淮沃囟燃毙园l(fā)作是未來(lái)急性發(fā)作的危險(xiǎn)因素（證據(jù)級(jí)別B）含ICS的治療方案可顯著降低哮喘相關(guān)性死亡或住院的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（證據(jù)級(jí)別A）GlobalStrategyfortheAsthmaManagementandPrevention.Updated2016即使輕度的喘息發(fā)作，癥氣道炎癥和肺功能均需10天才能恢復(fù)結(jié)果，升高的炎癥指標(biāo)(FENO)和下降的肺功能(FEV0.5)需10天才能恢復(fù)到基線值{病毒誘導(dǎo)的輕度喘息兒童(n=93)}KonstantinouGN,etal.JAllergyClinImmunol.2013Jan;131(1):87-93.氣道炎癥需10天才能恢復(fù)肺功能需10天才能恢復(fù)感冒病毒誘導(dǎo)的哮喘患兒急性發(fā)作后氣道高反應(yīng)性可持續(xù)存在5-11周，過(guò)敏性體質(zhì)患兒更久時(shí)間（天）到PC20恢復(fù)所需時(shí)間PC20：FEV1較基礎(chǔ)值下降20%時(shí)的乙酰甲膽堿累積濃度患者比例過(guò)敏性體質(zhì)非過(guò)敏性體質(zhì)單次感冒后氣道高反應(yīng)性持續(xù)5-11周某些患者多次感冒后氣道高反應(yīng)性持續(xù)6個(gè)月過(guò)敏性體質(zhì)患兒感冒和哮喘發(fā)作頻率增加、氣道高反應(yīng)性延長(zhǎng)有關(guān)P=0.0068一項(xiàng)前瞻性病例對(duì)照研究，納入間歇性病毒感染誘導(dǎo)的哮喘患兒25例（過(guò)敏性體質(zhì)，N=13；非過(guò)敏性體質(zhì)，N=12），隨訪9個(gè)月，旨在評(píng)估過(guò)敏性體質(zhì)是否是上呼吸道感染后氣道高反應(yīng)性持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)的危險(xiǎn)因素。XepapadakiP,etal.JAllergyClinImmunol.2005Aug;116(2):299-304.長(zhǎng)期使用布地奈德

可有效保護(hù)肺功能，減少急性發(fā)作對(duì)肺功能的影響O'ByrnePM-AmJRespirCritCareMed.2009Jan1;179(1)19-24與無(wú)急性發(fā)作相比P=0.12與無(wú)急性發(fā)作相比P<0.001與無(wú)SARE相比P=0.57與無(wú)SARE相比P<0.001無(wú)急性發(fā)作需住院或急診治療的急性發(fā)作需全身激素治療的急性發(fā)作3年FEV1平均變化（%）START研究，為期3年，隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，輕度持續(xù)性哮喘患者（5-66歲，哮喘診斷<2年）7165例布地奈德組：≥11歲400ugQD

<11歲200ugQD安慰劑組：除布地奈德外的其他任意常規(guī)哮喘治療研究結(jié)果顯示：治療3年期間，布地奈德治療組患者的肺功能即使在出現(xiàn)急性發(fā)作后仍得到明顯保護(hù)；而未使用布地奈德的患者出現(xiàn)急性發(fā)作后肺功能下降非常顯著。ICS與LTRA相比

減少需全身激素治療急性發(fā)作和改善肺功能更優(yōu)Castro-RodriguezJA,etal.ArchDisChild.2010May;95(5)365-70.減少需全身激素治療的哮喘急性發(fā)作：ICS更優(yōu)系統(tǒng)回顧和meta分析18項(xiàng)隨機(jī)、前瞻性、對(duì)照研究（n=3757）主要終點(diǎn)：需全身激素治療的哮喘急性發(fā)作指標(biāo)nP值最終肺功能（FEV1%預(yù)計(jì)值）26920.0001FEV1自基線平均變化值27360.03最終清晨PEF9150.004肺功能改善：ICS更優(yōu)布地奈德與LTRA相比，

減少OCS治療比例、額外哮喘藥物使用率方面更優(yōu)SzeflerSJ,etal.JAllergyClinImmunolPract.2013;1(1):58-64.一項(xiàng)為期52周的開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)、活性藥物對(duì)照、多中心臨床研究2-4歲輕度哮喘兒童分為布地奈德組（n=105）：霧化吸入布地奈德0.5mgqd；孟魯司特組（n=97）：口服孟魯司特4-5mgqd主要終點(diǎn)：至首次額外哮喘藥物治療急性發(fā)作時(shí)間至首次額外哮喘藥物治療的時(shí)間需口服廏治療的時(shí)間孟魯司特孟魯司特霧化吸入布地奈德霧化吸入布地奈德與口服孟魯司特相比，霧化吸入BUD具有進(jìn)一步改善作用的優(yōu)勢(shì)：減少需OCS治療患者比例（P=0.022）減少額外哮喘藥物使用率（療程/例-年）（P=0.003）ICS單藥治療兒童持續(xù)性哮喘患者，與LTRA單藥治療相比具有顯著優(yōu)勢(shì)在兒童和成人持續(xù)性哮喘患者中，ICS單藥與LTRA單藥治療相比，可顯著減少需OCS的急性發(fā)作。因此，指南仍推薦ICS作為首選的單藥治療。在肺功能改善、哮喘癥狀、夜間憋醒、哮喘急救藥物使用、無(wú)癥狀天數(shù)、生活質(zhì)量、醫(yī)患對(duì)治療的滿意度方面，ICS單藥治療均顯著優(yōu)于LTRALTRA單藥治療增加因哮喘控制差所導(dǎo)致的停藥風(fēng)險(xiǎn)ChauhanBF,etal.CochraneDatabaseSystRev.2012;(5):CD002314.總結(jié)霧化吸入布地奈德直接作用于氣道炎癥各個(gè)環(huán)節(jié)1,2，60分鐘起快速改善哮喘急性發(fā)作癥狀體征及肺功能3。與安慰劑相比，ICS可顯著降低住院風(fēng)險(xiǎn)4，故國(guó)內(nèi)外指南共識(shí)一致推薦用于哮