蘿卜硫素在女性惡性腫瘤中的作用及機(jī)制研究進(jìn)展-國(guó)際臨床研究雜志

【摘要】現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，異硫氰酸酯家族（ITCs）作為抗癌劑具有巨大潛力。ITCs可以通過(guò)調(diào)節(jié)涉及致癌物生物轉(zhuǎn)化和解毒、炎癥、細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡和表觀遺傳調(diào)控的多種信號(hào)通路來(lái)抑制癌變并抑制腫瘤生長(zhǎng)。蘿卜硫素作為ITCs的成員之一，具有許多預(yù)防癌癥的特性，它能促進(jìn)程序性細(xì)胞死亡/凋亡、誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯、抑制血管生成、抗炎、降低對(duì)致癌物的易感性、減少腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移，并表現(xiàn)出抗氧化和抗炎特性。近年來(lái)四大常見(jiàn)的女性惡性腫瘤乳腺癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌發(fā)病率較前上升，嚴(yán)重危害著女性的身心健康。而蘿卜硫素在此范圍內(nèi)研究較少，因此，本篇綜述通過(guò)介紹蘿卜硫素在乳腺癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌中的作用及可能機(jī)制，以期為女性惡性腫瘤的臨床治療提供新線索。【關(guān)鍵詞】蘿卜硫素；異硫氰酸酯；乳腺癌；宮頸癌；子宮內(nèi)膜癌；卵巢癌【基金項(xiàng)目】陜西省延安市科技惠民項(xiàng)目計(jì)劃，《婦產(chǎn)科疾病診療技術(shù)在臨床中的應(yīng)用推廣》，項(xiàng)目編號(hào)：2017-HM-0202；陜西省延安大學(xué)附屬醫(yī)院科學(xué)技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目，《外周血炎性標(biāo)志物聯(lián)合血清PLGF、TGF-β1、CXCL-10在妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病中的預(yù)測(cè)價(jià)值》，項(xiàng)目編號(hào)：2021PT-17；陜西省延安市科技計(jì)劃項(xiàng)目合同書(shū)，《滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤中TGF-β1通過(guò)PI3K/AKT對(duì)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的影響》，項(xiàng)目編號(hào)：2022SLSFGG-034【收稿日期】2023年9月15日【出刊日期】2023年10月21日【DOI】10.12208/j.ijcr.20230330【Abstract】ModernpharmacologicalstudieshaveshownthattheIsothiocyanatefamily(ITCs)hasgreatpotentialasanticanceragents.ITCscaninhibitcarcinogenesisandinhibittumorgrowthbyregulatingmultiplesignalingpathwaysinvolvedincarcinogenicbiotransformationanddetoxification,inflammation,cellcycle,apoptosis,andepigeneticregulation.Sulforaphane,asamemberoftheIsothiocyanatefamily,hasmanycancer-preventingproperties,itpromotesprogrammedcelldeath/apoptosis,inducescellcyclearrest,inhibitsangiogenesis,isanti-inflammatory,reducessusceptibilitytocarcinogens,reducestumorcellinvasionandmetastasis,andexhibitsantioxidantandanti-inflammatoryproperties.Inrecentyears,theincidenceoffourcommonfemalemalignanttumors,breastcancer,cervicalcancer,endometrialcancerandovariancancer,hasincreased,seriouslyendangeringthephysicalandmentalhealthofwomen.However,therearefewresearchesonsulforaphaneinthisscope.Therefore,thisreviewintroducestheroleandpossiblemechanismofsulforaphaneinbreastcancer,cervicalcancer,endometrialcancerandovariancancer,hopingtoprovidenewcluesfortheclinicaltreatmentoffemalemalignanttumors.【Keywords】Sulforaphane;Isothiocyanate;Breastcancer;Cervicalcancer;Endometrialcancer;Ovariancancer癌癥是一個(gè)涉及細(xì)胞突變的多因素過(guò)程，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)不受限制，惡性細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移對(duì)身體造成許多有害影響，導(dǎo)致廣泛的器官功能障礙，是世界范圍內(nèi)死亡的主要原因之一。手術(shù)、放療、化療是目前惡性腫瘤的有效治療方法。然而，它們都有不同的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是化療。雖然化學(xué)藥物對(duì)治療癌癥有效，但其耐藥性和嚴(yán)重的副作用，如肝功能受損、骨髓抑制和神經(jīng)毒性，往往導(dǎo)致治療失敗[1]。由于癌癥的高患病率，迫切需要開(kāi)發(fā)更有效、副作用更少、同時(shí)克服各種癌癥耐藥性等優(yōu)點(diǎn)的新藥。近年來(lái)，利用天然存在的化合物來(lái)預(yù)防、抑制或逆轉(zhuǎn)腫瘤發(fā)展引起了科學(xué)界的高度興趣。這些產(chǎn)物在癌癥治療的研發(fā)中起著重要作用。例如，臨床上使用的許多抗腫瘤藥物，如紫杉烷類(lèi)[2]、鬼臼毒素[3]，都是取自植物的。鑒于蘿卜硫素在十字花科植物中含量豐富，且近來(lái)年受到婦科專(zhuān)家的重視，本篇將對(duì)蘿卜硫素及其在女性惡性腫瘤中的作用及可能機(jī)制進(jìn)行闡1蘿卜硫素概述蘿卜硫素（Sulforaphane,SFN）是一種異又稱(chēng)“萊菔硫烷”，由硫代葡萄糖苷經(jīng)植物體內(nèi)黑芥子酶水解所得。常溫下呈黃色或者無(wú)色液體，不溶于水，但是極易溶解于甲醇、二氯甲烷、乙腈等有機(jī)溶劑，在高溫和堿性條件下易分解，相對(duì)分子質(zhì)量為177.3，分子式為C6H11NOS2。SFN在西藍(lán)花、芥藍(lán)、北方圓紅蘿卜等十字花科植物中含量較豐富，是常見(jiàn)抗氧化劑，是蔬菜中所發(fā)現(xiàn)的抗癌效果較好的植物活性物質(zhì)[4]。SFN是異硫氰酸酯家族（ITCs）的成員，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，ITCs作為抗癌劑具有巨大潛力。ITCs可以通過(guò)調(diào)節(jié)涉及致癌物生物轉(zhuǎn)化和解毒、炎癥、細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡和表觀遺傳調(diào)控的多種信號(hào)通路來(lái)抑制癌變并抑制癌癥生長(zhǎng)。SFN作為ITCs的成員，其抗癌作用已被證明a）通過(guò)抑制I期酶將原始致癌物轉(zhuǎn)化為近似或最終致癌物來(lái)阻斷起始狀態(tài)b）誘導(dǎo)II期酶，使致癌物解毒并促進(jìn)其排出體外[5]。已知SFN具有許多預(yù)防癌癥的特性，它能促進(jìn)程序性細(xì)胞死亡/凋亡、誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯、抑制血管生成、抗炎、降低對(duì)致癌物的易感性、減少腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移，并表現(xiàn)出抗氧化和抗炎特性。證據(jù)還表明，SFN可能針對(duì)特定癌癥中觀察到的表觀遺傳改變，通過(guò)組蛋白去乙?；敢种啤⑷秩ゼ谆蚼icroRNA調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)表觀遺傳調(diào)控和基因表達(dá)改變[6-8]。鑒于SFN可能有助于預(yù)防癌癥的發(fā)生和減輕癌癥的進(jìn)展，本篇敘述了有關(guān)SFN在女性惡乳腺癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌）中的作用及機(jī)制的最新知識(shí)，以期為未來(lái)女性惡性腫瘤的治療提供2SFN在女性惡性腫瘤中的應(yīng)用2.1SFN在乳腺癌中的應(yīng)用乳腺癌被稱(chēng)為“粉紅殺手”，其發(fā)病率位居女性惡性腫瘤的首位，據(jù)流行病學(xué)分析，在我國(guó)，乳腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，每年有30余萬(wàn)人被診斷出乳腺JacksonSJ[9]等以濃度梯度SFN作用于人乳腺癌MCF-7細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)SFN以劑量依賴(lài)性方式抑制MCF-7細(xì)胞增殖，并且能延緩G2/M發(fā)生，誘導(dǎo)乳腺癌有絲分裂細(xì)胞周期阻滯，增加細(xì)胞周期蛋白B2蛋白和組蛋白H1磷酸化。其作用機(jī)制可能與正常微管蛋白聚合的破壞和/或?qū)ξ⒐軇?dòng)力學(xué)的影響相關(guān)。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)SFN和含異硫氰酸酯基的類(lèi)似物在體外亦能抑制微管蛋白聚合。CaoC[10]等研究人員發(fā)現(xiàn)SFN抑制乳腺癌細(xì)胞的抗腫瘤活性是因其作為一種天然生物活性HDAC抑制劑，通過(guò)下調(diào)USF5來(lái)抑制HDAC1轉(zhuǎn)錄，從而破壞乳腺癌細(xì)胞中的LSD1蛋白的穩(wěn)定性。并提出SFN與LSD5抑制劑聯(lián)合靶向HDAC1-LSD1軸可能是增強(qiáng)抗腫瘤療效和克服表觀遺傳試劑在乳腺癌治療中的非特異性副作用的有效策略。FanYang[11]等研究顯示SFN抑制三陰性乳腺癌MDA-MB-231、BT549和MDA-MB-468細(xì)胞的細(xì)胞生長(zhǎng)并誘導(dǎo)自噬，其機(jī)制是通過(guò)下調(diào)HDAC6的表達(dá)誘導(dǎo)自噬，導(dǎo)致磷酸酶和張力同系物（PTEN）的膜易位和乙?；揎椩黾印ingYang[12]等發(fā)現(xiàn)SFN可以抑制細(xì)胞周期蛋白B1，CDC2和磷酸化CDC2的表達(dá)，然后誘導(dǎo)TNBC細(xì)胞的G2/M相阻滯，這可能是由于SFN誘導(dǎo)的各種乳腺癌細(xì)胞中腫瘤抑制基因Egr1上調(diào)。Cheng[13]等人研究了SFN對(duì)三陰性乳腺癌ZR-75-1細(xì)胞存活的影響，發(fā)現(xiàn)SFN以濃度依賴(lài)性方式降低細(xì)胞活力，是通過(guò)降低SERTAD1表達(dá)觸發(fā)乳腺癌細(xì)胞中的G1/S停滯。2.2SFN在宮頸癌中的應(yīng)用宮頸癌是全球女性第四大常見(jiàn)癌癥，也是婦科癌癥死亡的主要原因。手術(shù)和同步放化療（CCRT）是宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[14]。SharmaChhavi等發(fā)現(xiàn)與宮頸正常細(xì)胞相比，SFN在宮頸癌HeLa細(xì)胞中誘導(dǎo)劑量依賴(lài)的選擇性細(xì)胞毒性。此外，與單獨(dú)使用藥物相比，SFN和吉西他濱聯(lián)合使用可以以協(xié)同方式增加HeLa細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制。Caspases是細(xì)胞凋亡的重要介質(zhì)，其中，Caspase-3是一種頻繁激活的死亡蛋白酶，催化許多關(guān)鍵細(xì)胞蛋白的特異性裂解。SFN與吉西他濱可協(xié)同增強(qiáng)Caspase-3介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。對(duì)凋亡和炎癥相關(guān)基因的表達(dá)分析顯示，蘿卜硫素處理后，Bcl-2、COX-2和IL-1β的表達(dá)顯著下調(diào)。表明SFN通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抗炎作用發(fā)揮其抗癌作用[15]。表觀遺傳調(diào)控，如DNA甲基化和組蛋白修飾被認(rèn)為是主要的表觀遺傳事件，并被認(rèn)為是導(dǎo)致癌癥發(fā)生和進(jìn)展的許多基因(包括腫瘤抑制基因(TSGs))沉默的原因。表觀遺傳過(guò)程的動(dòng)態(tài)性和可逆性使其成為逆轉(zhuǎn)癌變過(guò)程的潛在靶點(diǎn)。TSGs表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控是由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)和組蛋白去乙?；?HDACs)等關(guān)鍵酶介導(dǎo)的。MunawwarAliKhan等發(fā)現(xiàn)SFN通過(guò)靶向人宮頸癌Hela細(xì)胞中DNMTB和HDAC1的活性來(lái)調(diào)節(jié)表觀遺傳事件，可能通過(guò)改變這些基因啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化狀態(tài)來(lái)重新激活表觀遺傳沉默的TSGs。表明SFN可以作為DNMT和HDAC的有效抑制劑來(lái)預(yù)防宮頸癌[16]。細(xì)胞毒性與細(xì)胞周期G2/M期的細(xì)胞積累有關(guān)。SFN治療使宮頸癌細(xì)胞周期阻滯和CyclinB1表達(dá)下調(diào)，但不影響CDC2表達(dá)。此外，GADD45β基因激活在細(xì)胞周期阻滯中的作用隨SFN劑量成比例增加；然而，有絲分裂延遲和增殖抑制都取決于用于治療宮頸癌細(xì)胞的SFN的劑量。這些結(jié)果表明，SFN可能通過(guò)下調(diào)CyclinB1基因表達(dá)，解離CyclinB1/CDC2復(fù)合物，上調(diào)GADD45β蛋白，從而抑制G2/M期細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而延緩宮頸癌的發(fā)展[17]。放療是晚期子宮頸癌患者的主要治療方法。然而，相當(dāng)一部分患者對(duì)放療并不敏感。DNA雙鏈斷裂修復(fù)失調(diào)是癌細(xì)胞在放療耐藥狀態(tài)下的特征。有研究表明SFN可作為宮頸癌細(xì)胞放療增敏劑。過(guò)表達(dá)LATS2可降低宮頸癌細(xì)胞存活率，LATS2可作為SFN的下游靶點(diǎn)，促進(jìn)宮頸癌放射敏感性。此外，SFN處理和LATS2過(guò)表達(dá)可以通過(guò)抑制Rad51和MDC1細(xì)胞核募集和DNA損傷修復(fù)來(lái)抑制照射后的宮頸癌細(xì)胞存活[14]。2.3SFN在子宮內(nèi)膜癌中的應(yīng)用子宮內(nèi)膜癌是導(dǎo)致死亡的第三位常見(jiàn)婦科惡性腫瘤（僅次于卵巢癌和宮頸癌）。在我國(guó)，隨著社會(huì)的發(fā)展和經(jīng)濟(jì)條件的改善，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率亦逐年升PI3K/AKT/mTOR信號(hào)傳導(dǎo)是一種主要的細(xì)胞存活途徑，已被證明在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡方面發(fā)揮重要作用，所涉及的激酶是治療腫瘤的合理靶點(diǎn)，PI3K/AKT/mTOR信號(hào)傳導(dǎo)還與ERK/MEK信號(hào)傳導(dǎo)串?dāng)_以調(diào)節(jié)細(xì)胞活力。ERK/MEK信號(hào)通路也能夠調(diào)節(jié)各種癌癥的細(xì)胞增殖，轉(zhuǎn)移和存活。RajaniRai等研究表明SFN抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞在G2/M期的生長(zhǎng)。并使得抗凋亡蛋白如Bcl2和Bcl-xl被下調(diào)，促凋亡蛋白如BAX以及BAX/Bcl2比率上調(diào)，表明SFN還可誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系的內(nèi)在凋亡。另外，通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)SFN能夠抑制子宮內(nèi)膜癌中的PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路從而抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞生長(zhǎng)，并且SFN也可激活ERK信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵襲性，而ERK信號(hào)傳導(dǎo)也可反過(guò)來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和p21、E-鈣粘蛋白、MMP2和CD44v6的表達(dá)。具體機(jī)制不詳，需進(jìn)一步研究評(píng)估[7]。2.4SFN在卵巢癌中的應(yīng)用卵巢癌是婦科癌癥相關(guān)死亡的重要原因之一，在中國(guó)，卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)第三大常見(jiàn)癌癥，但其生存率低于宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌，卵巢癌的治療包括腫瘤細(xì)胞減滅手術(shù)和鉑類(lèi)化療。然而，由于該疾病通常在晚期診斷，其預(yù)后仍然很差。盡管在研究和開(kāi)發(fā)針對(duì)人類(lèi)卵巢癌的新型靶向療法方面取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，但藥物研究的一個(gè)有用和有效的替代方案是藥物的再利用。因此需要改進(jìn)的靶向治療策略來(lái)抑制卵巢癌的進(jìn)闞世鋒等[18]研究表明蘿卜硫素與順鉑可協(xié)同作用，通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期（S/G2/M期阻滯）抑制卵巢癌A2780和OVCAR細(xì)胞增殖，還可協(xié)同促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡。c‐Myb是一種已知在未成熟造血細(xì)胞中表達(dá)的原癌基因。近年來(lái)，c‐Myb的失調(diào)被認(rèn)為在血液惡性腫瘤和幾種實(shí)體腫瘤中發(fā)揮作用。其在卵巢癌患者中的表達(dá)有所增加，且在高級(jí)別腫瘤中的表達(dá)高于低級(jí)別腫瘤。淼天等發(fā)現(xiàn)c‐Myb過(guò)表達(dá)可增強(qiáng)卵巢癌細(xì)胞的增殖和侵襲，并可誘導(dǎo)順鉑耐藥。而SFN能夠逆轉(zhuǎn)c-Myb誘導(dǎo)的順鉑耐藥[19]。miR-30a是癌癥發(fā)生和腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，可作為癌基因或腫瘤抑制基因。miR-30a-3p屬于miR-30a家族，miR-30a-3p在順鉑耐藥細(xì)胞中的表達(dá)降低。ERCC1-XPF二聚體催化的DNA損傷去除是DNA修復(fù)的限速步驟，ERCC1是順鉑耐藥的關(guān)鍵生物標(biāo)志物。龔婷婷等[20]將SFN運(yùn)用于順鉑敏感性A2780、IGROV1卵巢癌細(xì)胞系及順鉑耐藥性卵巢癌細(xì)胞系A(chǔ)2780/CP70、IGROV1-R10SFN，發(fā)現(xiàn)SFN對(duì)卵巢癌細(xì)胞順鉑耐藥性可產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)作用。SFN處理可以上調(diào)卵巢癌順鉑耐藥細(xì)胞中的miR-30a-3p表達(dá)，并且SFN可以下調(diào)順鉑耐藥性卵巢癌細(xì)胞中ERCC1與ATP7A蛋白的表達(dá)，因此，SFN上調(diào)miR-30a-3表達(dá)是通過(guò)下調(diào)ERCC1和ATP7A的表達(dá)從而逆轉(zhuǎn)順鉑耐藥性。3展望與小結(jié)SFN作為一種由十字花科植物提取得到具有強(qiáng)大生物活性的天然產(chǎn)物，近年來(lái)成為研究熱點(diǎn)。其在女性惡性腫瘤體外實(shí)驗(yàn)中起到的抑制腫瘤進(jìn)展、協(xié)同化療藥物提升化療效能的作用有目共睹，有望為臨床治療提供補(bǔ)充。但SFN抗腫瘤活性機(jī)制的研究仍尚不全面，此外，其藥代動(dòng)力學(xué)和毒副作用目前也在廣泛探索中。與SFN的安全性、副作用、治療劑量和攝入頻率有關(guān)的進(jìn)一步臨床研究和人體試驗(yàn)將有助于深入了解SFN的有益作用。與傳統(tǒng)化療藥物相比，或許SFN將提供一種容易獲得、成本效益高、副作用小的替代化學(xué)預(yù)防方法?；蛟S定期適量食用十字花科類(lèi)蔬菜可促進(jìn)整體健康和降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)?；趯?duì)當(dāng)前研究的深入分析，SFN是一種很有前途的抗女性惡性腫瘤和化學(xué)預(yù)防的植物化學(xué)物質(zhì)，具有很高的臨床應(yīng)用前景。參考文獻(xiàn)MarsdeniaTenacissima[J].Frontier[2]HenryML,NiuJ,ZhangMonitoringAmongChemotherapy-treatedBreast~Patients[J].JACCCardiovaDerivativesofPodophyllotoxinsasNewPesticidalAgents[J].ScientificReports,2017,[4]Janczewski?.SulforaphaneandItSynthesisandBiologicalActivity[J].Molecules,2022,BecomeaNovelAntitumorCompoundResearchFeaturingPreTherapeutics,2020,28(4):439-4[6]KaiserAE,BaniasadiM,GiansiracusaD,etal.Sulforaphane:aBroccoliBioactivePhPreventivePotential[J].Ca[7]RaiRajani,EsselKathleen-Gong,BenbrofAKT,mTOR,andERKKinSulforaphaneagainstEndometrial(Basel),2020;12(5):1273.[8]NandiniD,RaoR,DeepakB,etal.SulforaphaneinBroccolandTherapy[J].JournalofOralandMaxilloinhibitshumanMCF-7mammarycprogressionandtubulinpolymerization[Z].J2004;134(9):2229-2236.RegulatesAntineoplasticEffectofNaturalHDACAutophagyByInhibitionofHDAC6-mediatedPTENActivationinTripleNegNegativeBreastCancerThroughActivatinSuppressorEgr1[J].