增材制造技術(shù)與骨缺損替代物材料的探討

增材制造技術(shù)與骨缺損替代物材料的探討（原創(chuàng)2022-03-03CMDE中國器審）

臨床統(tǒng)計顯示，有5-10%的骨折會導(dǎo)致無法自愈的嚴(yán)重骨缺損[1]。修復(fù)此類缺損的金標(biāo)準(zhǔn)是自體骨移植物，然而這種解決方法并不理想，取自體骨需要二次或多次手術(shù)，骨量有限，供區(qū)也有感染、疼痛等風(fēng)險。而通過增材制造技術(shù)制成的3D打印支架，其多孔結(jié)構(gòu)設(shè)計可允許血液流通和骨組織長入，其工藝參數(shù)的調(diào)整可一定程度上復(fù)制骨的各向異性，通過斷層掃描技術(shù)或磁共振成像技術(shù)獲取的骨缺損精確3D圖像，也可制造出貼合患者骨缺損形狀的骨植入物。在過去的幾年里，增材制造技術(shù)已成為生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，尤其是骨組織再生領(lǐng)域的一項(xiàng)新興技術(shù)。在增材制造技術(shù)出現(xiàn)之前，傳統(tǒng)技術(shù)（如溶膠-凝膠法、氣體發(fā)泡法或冷凍干燥法等）也可實(shí)現(xiàn)骨支架材料的多孔設(shè)計，但這些技術(shù)無法保證3D支架結(jié)構(gòu)的可重復(fù)性。而穩(wěn)定可控且連通性高的多孔結(jié)構(gòu)，正是實(shí)現(xiàn)細(xì)胞遷移、粘附和增殖的重要因素。通過這項(xiàng)技術(shù)，可將比對患者骨缺損形狀-調(diào)整植入物形狀的步驟挪至術(shù)前，從而大大減少醫(yī)生在術(shù)中調(diào)整植入物的手術(shù)時間，進(jìn)而降低了手術(shù)風(fēng)險。因此，增材制造技術(shù)適合應(yīng)用于個性化醫(yī)療之中，尤其是創(chuàng)傷或腫瘤切除引起的形狀非常復(fù)雜的骨缺損情形。

在通過增材制造技術(shù)進(jìn)行患者個性化骨缺損替代物設(shè)計之前，首先要選擇合適的材料作為“基石”。一般來說，在骨組織工程中選擇材料需要考慮六個重要標(biāo)準(zhǔn)：1）仿生，即盡可能模擬天然骨特性，同時應(yīng)具有良好的生物相容性；2）機(jī)械性能，即彈性模量和壓縮剛度應(yīng)足以支持骨骼生長，但也不會過高導(dǎo)致出現(xiàn)應(yīng)力屏蔽的情況；3）長期生物降解性，在理想情況下，支架應(yīng)逐漸被新生骨取代；4）易于成像，一般通過骨與支架材料之間的對比度實(shí)現(xiàn)，這有利于術(shù)后跟蹤定位和觀察骨長入效果；5）如需要，應(yīng)能較為容易地切割組織切片；6）無菌，且滅菌過程不影響支架材料的功能。其中第五個標(biāo)準(zhǔn)主要應(yīng)用于臨床前研究中，通過組織切片觀察，可評估新生成的骨組織質(zhì)量、成熟度、類型、排異反應(yīng)、新血管的形成以及周邊組織和支架的相互作用（即是否與支架表面接觸，是否滲入孔隙等）。第六個標(biāo)準(zhǔn)雖然經(jīng)常被忽視，但其實(shí)對于多孔設(shè)計來說，滅菌過程至關(guān)重要。

從材料類型來說，目前可用作骨缺損替代物的材料大致分為四種：聚合物、陶瓷、聚合物與陶瓷復(fù)合材料、金屬。表1給出了以上四種材料在前述六個重要標(biāo)準(zhǔn)下各自的特點(diǎn)。

表1：根據(jù)六個標(biāo)準(zhǔn)分析材料的性能：仿生性、機(jī)械性能、生物降解性、顯影性、進(jìn)行組織切片以進(jìn)行臨床前研究和適用的滅菌方式。從--（非常差）到+++（優(yōu)異的性能）排列。一、聚合物

（一）天然聚合物

聚合物可分為天然聚合物和合成聚合物。天然聚合物，如殼聚糖、膠原蛋白、透明質(zhì)酸、明膠或絲素蛋白等，均具有優(yōu)異的生物相容性和生物降解性。它們的降解周期通常在2-24周內(nèi)，且不會產(chǎn)生任何酸性副產(chǎn)物。但由于它們的機(jī)械性能較弱，無法承受施加在骨骼上的力，因此這些材料主要作為添加劑或復(fù)合材料的一部分使用，發(fā)揮其骨誘導(dǎo)特性以及增強(qiáng)細(xì)胞核蛋白質(zhì)粘附的能力。這種材料通常使用相對低溫且溫和的環(huán)氧乙烷滅菌，而不建議選擇電子束輻照或高壓滅菌。電子束輻照會加速聚合物的降解速率，增加材料的化學(xué)交聯(lián)，高壓滅菌則會降低材料的粘度和機(jī)械強(qiáng)度。

（二）合成可降解聚合物

合成可降解聚合物通常包括PCL、PLGA、PLA、PPF等，它們的降解速率可調(diào)節(jié)，通常超過一年或兩年，同時也兼具良好的生物相容性和骨傳導(dǎo)性。與天然骨的抗壓強(qiáng)度（2-12MPa）和壓縮模量（52-318MPa）相比，它們具有良好的機(jī)械性能，抗壓強(qiáng)度約為2-39MPa（取決于孔隙率），同時其可透射線、較輕的重量和組織相容性都有利于臨床前研究，但材料本身沒有誘導(dǎo)骨形成的功能。對于該種材料，應(yīng)避免高壓滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌和等離子滅菌，建議采用紫外線照射、γ射線或β射線輻照滅菌。

（三）合成不可降解聚合物

不可降解聚合物，如PEEK、PEKK等，根據(jù)孔隙率的不同，壓縮模量范圍約為0.14-8.21GPa，抗壓強(qiáng)度約為25-200MPa。與其他聚合物類似，它們也可透射線，同時具有生物相容性。然而，這類材料與細(xì)胞或生長因子的相互作用差且骨整合率低（即支架與宿主骨的整合差），因此也有表面噴涂鈦或羥基磷灰石涂層以達(dá)成表面改性、改善骨整合的目的。一般來說，不可降解聚合物可應(yīng)用的主要滅菌技術(shù)是γ射線輻照滅菌，因?yàn)楦邏簻缇赡軙鸩牧衔锢砘瘜W(xué)性質(zhì)的變化。需注意這類材料不可降解，通過手術(shù)去除材料對于患者是一個額外的侵入性風(fēng)險。

二、陶瓷

陶瓷是一種被廣泛研究的骨缺損替代材料，與天然骨無機(jī)相成分相似，具備出色的仿生性——同時具有骨傳導(dǎo)性和骨誘導(dǎo)性。在骨組織工程中，應(yīng)用最廣泛的陶瓷是磷酸鈣，即羥基磷灰石（HA）和磷酸三鈣（TCP），它們的均可被生物降解，但降解速率有所不同。陶瓷的抗壓強(qiáng)度范圍為3-18MPa，相對較弱，不太適合承重。由于成分和密度與原生骨相似，陶瓷在影像上不易與原生骨區(qū)分，這也使得組織學(xué)分析變得復(fù)雜。通常來說，陶瓷可用于修復(fù)各種缺陷，也可作為支架填料或涂層以增強(qiáng)支架的生物活性。γ射線滅菌一般是陶瓷的最佳滅菌工藝。

三、聚合物與陶瓷復(fù)合材料

為了優(yōu)化骨缺損替代物的機(jī)械和生物學(xué)特性，聚合物與陶瓷復(fù)合材料應(yīng)運(yùn)而生，其中最廣泛使用的復(fù)合材料為PCL/β-磷酸三鈣（β-TCP）。PCL的降解速率非常慢，因此，添加β-TCP可實(shí)現(xiàn)更高的降解速率、更好的壓縮性能及更強(qiáng)的骨誘導(dǎo)性。

四、金屬

骨組織工程中應(yīng)用最廣泛的金屬是鈦及鈦合金以及不銹鋼，均為不可降解金屬。這類材料具有良好的生物相容性，其機(jī)械性能與天然骨骼接近或偏高（壓縮模量約為5-35GPa，抗壓強(qiáng)度約為50-325MPa）。需要注意的是，在臨床使用過程中，較高的彈性模量可能會產(chǎn)生應(yīng)力屏蔽；磨損或腐蝕過程中釋放的金屬離子也可能導(dǎo)致組織吸收或壞死；其較高的硬度也不利于臨床前組織切片研究。

骨缺損，尤其是臨界尺寸骨缺損的治療仍具有挑戰(zhàn)性。為滿足臨床需求，骨替代植入物應(yīng)具備以下特征：1）生物相容性良好，最好是生物可降解材料；2）具備可讓細(xì)胞和體液滲透的多孔結(jié)構(gòu)，但同時擁有足以抵抗生理負(fù)荷的機(jī)械強(qiáng)度；3）匹配骨缺損部位的形狀；4）易于加工；5）醫(yī)生容易操作。增材制造技術(shù)提供了提供定制骨缺損替代支架的可能性，該支架具有完美適應(yīng)給定缺陷的外部形狀和利于骨修復(fù)的內(nèi)部結(jié)構(gòu)。將增材制造技術(shù)與適合的材料相結(jié)合，可有效控制骨缺損替代物等機(jī)械和生物學(xué)特性。

參考文獻(xiàn)：

[1]GarotC,BettegaG,PicartC