宮頸癌內(nèi)科治療規(guī)范與進(jìn)展

宮頸癌內(nèi)科治療規(guī)范與進(jìn)展宮頸癌治療選擇IAIB1IB2IIAIIBIIIAIIIBIVAIVB手術(shù)為主放療為主包括近距離放療,加用同步順鉑±

5FU以鉑類為基礎(chǔ)的全身化療(+放療局部控制)宮頸癌的放化療宮頸癌的化療進(jìn)展宮頸癌的靶向治療進(jìn)展主要內(nèi)容宮頸癌的放化療宮頸癌的化療進(jìn)展宮頸癌的靶向治療進(jìn)展主要內(nèi)容宮頸癌同步放化療基礎(chǔ)10.80.60.40.2GOG

#85 GOG

#120 GOG

#120Cisplatin Cis/5FU/HGOG

#123SWOG#8797RTOG#9001相對(duì)危險(xiǎn)度90%可信區(qū)間宮頸癌放化療NIH臨床公告,

2/99放化療始終能使生存獲益“對(duì)亍需要接受放療的宮頸癌患者，需積極考慮放療同時(shí)加用以順鉑為基礎(chǔ)的同步化療”宮頸癌6項(xiàng)放化療臨床試驗(yàn)中死亡危險(xiǎn)下降（1RR）(P

Rose,

JCO

2002)放療同時(shí)更多有效的化療方案：順鉑/紫杉醇順鉑/吉西他濱順鉑/西妥昔單抗順鉑/拓樸替康順鉑/貝伐單抗Cox-2

抑制劑宮頸癌放化療未來(lái)方向?qū)m頸癌的放化療宮頸癌的化療進(jìn)展宮頸癌的靶向治療進(jìn)展主要內(nèi)容確立最佳鉑類給藥方案尋找可延長(zhǎng)生存的鉑類聯(lián)合方案尋找鉑類耐藥后的最佳方案GOG研究晚期宮頸癌的三個(gè)階段中位生存期NAGOG-43

(1985)(n=497)*CDDP

50mg/m2 21%CDDP

100

mg/m2 31%CDDP20mg/m2

x

5d 25%7.1

mo7.0

mo6.1

moGOG-64

(1989)(n=331)**快速CDDP24小時(shí)CDDP18%18%6.2

mo6.4

moGOG-77

(1989)

卡 鉑(n=394)*** 異丙鉑15%11%6.2

mo5.5

mo（一）確立最佳鉑類給藥方案GOG-43：高劑量順鉑沒(méi)有取得生存優(yōu)勢(shì)GOG-64：24小時(shí)順鉑給藥沒(méi)有取得有效率和生存優(yōu)勢(shì)試驗(yàn) 藥物 RRGOG-26C

(1983) CDDP50mg/m2 38%GOG-26C：順鉑單藥50

mg/m2取得38%的有效率GOG-77：卡鉑和異丙鉑沒(méi)有取得有效率和生存優(yōu)勢(shì)*JClinOncol.1985Aug;3(8):1079-85;**GynecolOncol32(2):198-202,1989;***JClinOncol7(10):1462-1468,

1989.研究藥物RR中位生存期GOG-110

(1997)CDDP18%8.0

mo(n=454)

*CDDP/MTL21%7.3

moCDDP/IFEX31%8.3

moGOG-149

(2002)CDDP/IFEX 32%(n=287)** CDDP/IFEX/BLEO 31%momo（二）尋找可延長(zhǎng)生存的鉑類聯(lián)合方案GOG-110：MTL或IFE聯(lián)合順鉑較順鉑單藥沒(méi)有體現(xiàn)出生存優(yōu)勢(shì)GOG-149：三藥聯(lián)合較二藥聯(lián)合沒(méi)有體現(xiàn)出有效率和生存的優(yōu)勢(shì)*JClinOncol15(1):165-171,1997.;**JClinOncol20(7):1832-37,

2002.紫杉醇聯(lián)合鉑類是晚期卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)，那么紫杉醇聯(lián)合順鉑用在宮頸癌呢？GOG-169的試驗(yàn)設(shè)計(jì)宮頸癌IV期復(fù)發(fā)性難治性方案

I順鉑50

mg/m2方案

II紫杉醇135

mg/m2順鉑50mg/m2MooreDHetal.JClinOncol2004,

22:3113-3119GOG-169

生存數(shù)據(jù)紫杉醇＋順鉑在晚期宮頸癌較順鉑單藥沒(méi)有體現(xiàn)出生存的優(yōu)勢(shì)紫杉醇聯(lián)合卡鉑對(duì)比紫杉醇聯(lián)合順鉑治療轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性宮頸癌的III期臨床研究JCOG0505的試驗(yàn)設(shè)計(jì)宮頸癌IVB期復(fù)發(fā)性難治性方案

I紫杉醇135

mg/m2卡鉑AUC

5

1h方案

II紫杉醇135

mg/m2順鉑50mg/m2KitagawaRetal.JClinOncol.2015Jul

1;33(19):2129-35.Results:

OS中位

OSTP：18.3月TC：17.5月PFS中位PFSTP：6.9月TC：6.2月亞組分析紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案不劣于紫杉醇聯(lián)合順鉑。紫杉醇聯(lián)合卡鉑可以作為轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。紫杉醇聯(lián)合順鉑仍然是首選。JCOG0505結(jié)果拓樸替康聯(lián)合順鉑對(duì)照順鉑單藥治療晚期宮頸癌的III期臨床試驗(yàn)GOG-179拓樸替康聯(lián)合順鉑治療晚期宮頸癌LongHJIII,BundyBN,GrendysECJretal.RandomizedphaseIIItrialofcisplatinwithorwithouttopotecanincarcinomaoftheuterinecervix:aGynecologicOncologyGroupStudy.JClinOncol2005;

23:4626–33.宮頸癌IV

期復(fù)發(fā)持續(xù)存在方案

I（CPT）順鉑50

mg/m2,每隔3周重復(fù)療程方案II（CT）拓樸替康

0.75

mg/m2/d1-3,順鉑

50

mg/m2

d1，每3周重復(fù)療程方案IIIMVAC，每4周重復(fù)療程隨機(jī)化*治療過(guò)程中MVAC組（n=63）出現(xiàn)4例治療相關(guān)性死亡，該組關(guān)閉試驗(yàn)。*Long

等人(16)

承擔(dān)GOG

179隨機(jī)臨床試驗(yàn)

，在已有的MVAC方案[氨甲蝶呤+長(zhǎng)春堿+多柔比星+順鉑或拓樸替康

聯(lián)合順鉑方案（CT）治療晚期宮頸癌的研究基礎(chǔ)上，

比較上述兩種方案不和順鉑單藥方案（CPT），以確定前者是否可以改善患者的生存率，同時(shí)也比較了丌同化療方案的藥物毒性及其對(duì)患者生活質(zhì)量(QOL)的影響拓樸替康

＋順鉑（N＝139）順鉑單藥（N＝135）完全緩解（CR）14（10.4%）4（3％）部分緩解（PR）22（16.3%）14（10％）總有效率*（RR）36（26.7%）16（13％）GOG-179

治療有效率LongHJ,etal.JClin

Oncol.2005;23:4626-4633*

P=0.004拓樸替康＋順鉑（N=147）順鉑單藥（N＝146）P值中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間

(PFS)4.6月2.9月0.014中位生存時(shí)間(OS)9.4月6.5月0.017GOG-179

的OSLongHJ,etal.JClin

Oncol.2005;23:4626-4633GOG-179

生存曲線LongHJ,etal.JClinOncol2005;23:4626-4633.ByTreatment

GroupProportion

Surviving0.50.40.30.20.10.00.60.70.80.91.0Monthson

Study0122436生存

死亡

總計(jì)RxGroupCisplatinCis+Topo1729129118146147LogrankP-value=0.033(significancelevelwas0.044

afteradjustingfortheinterim

analysis)Theunadjustedhazardratio

wasHR＝0.76(95%CI,

0.59-0.98)生存率GOG-169同GOG-179比較來(lái)自兩個(gè)不同年代的試驗(yàn)169

化放療前*179

過(guò)度到化放療期間(先前經(jīng)過(guò)順鉑治療的病人占60％)GOG

方案169中位生存CDDP8.8

月CDDP/紫杉醇9.7

月GOG

方案

179中位生存CDDP6.5

月CDDP/拓樸替康9.4

月*GOG

169

研究中的既往順鉑使用率相當(dāng)?shù)停@是由于該研究是在1997至1999年期間進(jìn)行的，此時(shí)美國(guó)國(guó)立腫瘤研究所（NCI）尚未推薦順鉑同放療聯(lián)合應(yīng)用。GOG-179丌良事件血液學(xué)毒性明顯不增加非血液學(xué)毒性拓樸替康

+順鉑

vs.

單藥順鉑明顯提高了生存。（9.4月

VS

6.5月）拓樸替康

+順鉑的血液學(xué)毒性高亍順鉑單藥。拓樸替康

+順鉑非血液學(xué)毒性和順鉑接近。GOG-179

小結(jié)（三）尋找鉑類耐藥后的最佳方案鉑類耐藥后的最佳方案是什么呢？初治

IVB

或復(fù)發(fā)/持續(xù)存在的宮頸癌可測(cè)量病灶GOG

一般狀況0-1ANC

1500/μl血小板

100,000/μl血漿肌酐清除率

1.5mg/dl沒(méi)有CNS疾病過(guò)去或現(xiàn)在沒(méi)有侵襲性腫瘤不曾化療過(guò)

(如果不是同期放療)隨機(jī)分組方案

1紫杉醇

135

mg/m2

整個(gè)24小時(shí)，和CDDP

50

mg/m2

每3周重復(fù)，共6周期方案

2Vinorelbine30

mg/m2

IV團(tuán)注第1天和第8天，和CDDP

50

mg/m2

IV第1天，

q3

wks，6周期所有方案生活質(zhì)量評(píng)估:基礎(chǔ)2周前5周前進(jìn)入研究后9月方案

3Gemcitabine

1000

mg/m2

IV第1天和第8天，和CDDP

50

mg/m2

IV第1天，

q

3

wks，6

周期方案

4拓樸替康

0.75mg/m2第1,

2,和3天CDDP

50

mg/m2

IV第1天,

q3

wks，共6周期開(kāi)始時(shí)間：

5-27-03結(jié)束時(shí)間: 4-30-07N=513

(443

可評(píng)價(jià))Response

rateCis+pacCis+vinCis+gemCis+topCR3(2.9%)8(7.4%)1(0.9%)2(1.8%)PR27(26.2%)20(18.5%)24(21.4%)24(21.5%)Responder30(29.1%)28(25.9%)25(22.3%)26(23.4%)Non-responder73(70.9%)80(74.1%)87(77.7%)85(76.6%)total103108112111Results:

PFSCis+Pac:~5.5

moOthers:~4.4

moOverall

survivalCis+Pac:~12

moOthers:~9

mo紫杉醇組療效有延長(zhǎng)病人生存的趨勢(shì)，但統(tǒng)計(jì)學(xué)沒(méi)有意義，并未優(yōu)于其化療方案。順鉑聯(lián)合紫杉醇的脫發(fā)和神經(jīng)毒更明顯。在生活質(zhì)量方面各方案差異不大。GOG-204結(jié)果宮頸癌的放化療宮頸癌的化療進(jìn)展宮頸癌的靶向治療進(jìn)展主要內(nèi)容227-D試驗(yàn)厄洛替尼治療復(fù)發(fā)性宮頸鱗癌的II期研究每日口服厄洛替尼150mg直至疾病進(jìn)展或嚴(yán)重丌良反應(yīng)發(fā)生28例患者入組，25例進(jìn)行評(píng)估無(wú)目標(biāo)緩解率1例患者PFS≧6月（4%）SchilderRJ,etal.IntJGynecolCancer.

2009;19(5):929-93376-DD試驗(yàn)西妥昔單抗聯(lián)合順鉑治療晚期難治性或復(fù)發(fā)性宮頸癌的II期研究順鉑30mg/m2（1,8天）+西妥昔單抗首劑量400mg/m2后續(xù)250mg/m2（1,8,15天），1周期=21天76例患者入組，69例進(jìn)行評(píng)估既往化療患者=44，9%有效率既往無(wú)化療患者=25，16%有效率EGFR蛋白在47/48（98%）腫瘤患者中有表達(dá)FarleyJ,etal.GynecolOncol.

2011;121(2):303-308227-E試驗(yàn)西妥昔單抗治療難治性或復(fù)發(fā)性宮頸癌的臨床研究第1天：400mg/m2西妥昔單抗靜脈注射第8天及隨后每周一次：250mg/m2西妥昔單抗靜注（1周期=4周）直至疾病進(jìn)展或發(fā)生嚴(yán)重丌良反應(yīng)38例患者入組，35例進(jìn)行評(píng)估無(wú)目標(biāo)緩解率5例患者PFS≧6月（14.3%,90%CI

5.8%-30%）SantinAD,etal.GynecolOncol.

2011;122(3):495-500貝伐單抗治療難治或復(fù)發(fā)宮頸鱗癌的II期臨床研究227-C的試驗(yàn)設(shè)計(jì)難治性或復(fù)發(fā)性宮頸癌患者1-2周期化療（丌包括放化療）GOG

PS≦2貝伐珠單抗15mg/kg

21天一周期至疾病進(jìn)展或丌可耐受毒性發(fā)生?MonkBJ,etal.JClinOncol.2009;27(7):1069-1074

.結(jié)論：貝伐珠單抗二線或三線治療難治性或復(fù)發(fā)性宮頸癌患者療效和安全性均較好。帕唑帕尼或拉帕替尼單藥或聯(lián)合使用治療晚期復(fù)發(fā)宮頸癌的II期臨床研究VEG105281試驗(yàn)設(shè)計(jì)IVB

復(fù)發(fā)/持續(xù)存在的宮頸鱗、腺或腺鱗癌；ECOG

0~1；足夠的骨髓、肝腎功能；既往未接受過(guò)VEGF、ErbB-1/ErbB-2、激素治療；隨機(jī)分組方案

1帕唑帕尼800mg

QD（n=74）方案

2拉帕替尼1500mg

QD（n=78）方案

3帕唑帕尼1500mg+拉帕