TCIRA 50-2023 14C標(biāo)記人體物質(zhì)平衡研究輻射安全指南

發(fā)布IT/CIRA50—2023前言 Ⅲ1范圍 12規(guī)范性引用文件 13術(shù)語(yǔ)和定義 14臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資質(zhì)及場(chǎng)所配置 1 26試驗(yàn)藥物使用要求 2 2 39廢棄物的處置 310倫理審查 3 5Ⅲ1T/CIRA50—20234C標(biāo)記人體物質(zhì)平衡研究輻射安全指南1范圍本文件提供了1?C標(biāo)記人體物質(zhì)平衡試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資質(zhì)及研究場(chǎng)所配置、研究人員資質(zhì)、試驗(yàn)藥物使本文件適用于14C標(biāo)記人體物質(zhì)平衡研究和輻射安全管理。2規(guī)范性引用文件下列文件中的內(nèi)容通過(guò)文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對(duì)應(yīng)的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本(包括所有的修改單)適用于本文件。GB11806放射性物品安全運(yùn)輸規(guī)程GB18871電離輻射防護(hù)與輻射源安全基本標(biāo)準(zhǔn)GBZ120核醫(yī)學(xué)放射防護(hù)要求3術(shù)語(yǔ)和定義下列術(shù)語(yǔ)和定義適用于本文件。3.1人體物質(zhì)平衡研究Humanmassbalancestudies用于定量和全面描述藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄等特征，闡明藥物在人體內(nèi)的消除途徑及貢獻(xiàn)的臨床研究。用輻射防護(hù)最優(yōu)化方法，使已判定為正當(dāng)并準(zhǔn)予進(jìn)行的實(shí)踐中，有關(guān)個(gè)人受照劑量的大小、受照射人數(shù)以及潛在照射的危險(xiǎn)等，全都保持在可以合理達(dá)到的盡量低水平的原則。4臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資質(zhì)及場(chǎng)所配置4.1臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)宜按照《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》進(jìn)行備案，且具備核醫(yī)學(xué)臨物I期臨床試驗(yàn)資質(zhì)。4.2臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)宜具有符合放射防護(hù)要求且具有輻射安全許可證(含14C使用資質(zhì))的專(zhuān)用試驗(yàn)場(chǎng)4.3臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)每天的放射性給藥劑量(1?C)對(duì)應(yīng)的日等效操作量不能超過(guò)輻射安全許可證上規(guī)定的日等效最大操作量。4.4臨床研究病房宜符合GBZ120規(guī)定的第Ⅲ類(lèi)核醫(yī)學(xué)工作場(chǎng)所要求，場(chǎng)所表面及地面易清洗，病房一般自然通風(fēng)且配有專(zhuān)用的衛(wèi)生間供排泄樣本收集使用。25.1研究人員宜經(jīng)過(guò)藥物臨床試驗(yàn)培訓(xùn)，其中放射性操作人員還宜經(jīng)過(guò)省級(jí)以上的輻射安全與防護(hù)5.2臨床研究人員中宜包括具備執(zhí)業(yè)資格的核醫(yī)學(xué)人員。5.4放射性操作人員宜接受定期的職業(yè)健康監(jiān)護(hù)并符合放射性工作人員的職業(yè)健康要求。物的放射化學(xué)純度和化學(xué)純度原則上均不低于98%,未知單一雜質(zhì)不超過(guò)1%。6.2放射性標(biāo)記藥物的標(biāo)記位點(diǎn)宜選擇化學(xué)性質(zhì)和生物學(xué)相對(duì)穩(wěn)定的骨架結(jié)構(gòu)位置，經(jīng)試驗(yàn)驗(yàn)證放射性核素在代謝過(guò)程中不易脫落或丟失，試驗(yàn)藥物原形和主要代謝物可被檢測(cè)和定量；對(duì)于一些結(jié)構(gòu)究中使用的制劑仍滿(mǎn)足實(shí)現(xiàn)物質(zhì)平衡研究目標(biāo)的要求。試驗(yàn)藥物的制備條件參照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理6.4試驗(yàn)藥物劑量推薦為臨床預(yù)期使用劑量，或至少在預(yù)期的治療劑量范圍內(nèi)(考慮到該藥物在受試人群中的安全性)。如果在進(jìn)行放射性標(biāo)記人體物質(zhì)平衡研究時(shí)預(yù)期的治療劑量范圍尚未確定，則宜使用藥代動(dòng)力學(xué)線(xiàn)性范圍內(nèi)的劑量。放射性給藥的劑量的選擇宜基于非臨床放射性組織分布和物質(zhì)平衡的數(shù)據(jù)，進(jìn)行人體有效輻射劑量估算。綜合考慮輻射安全性及放射性檢測(cè)靈敏度的要求，按照要求，如國(guó)際輻射防護(hù)委員會(huì)發(fā)布的生物醫(yī)藥研究中的放射防護(hù)規(guī)定以及我國(guó)現(xiàn)行的相關(guān)法律法規(guī)，合理選擇放射性給藥劑量，保證受試者安全。如果給予的放射性劑量低于37kBq(1μCi),則基于動(dòng)物數(shù)據(jù)進(jìn)行的人體有效輻射劑量估算可不做要求。6.7試驗(yàn)藥物的給藥宜由具備核醫(yī)學(xué)資質(zhì)專(zhuān)業(yè)人員參與；未使用的試驗(yàn)藥物和/或使用完的制劑空瓶宜按要求處理。7受試者選擇要求7.1受試者遵從自愿參加原則。放射性標(biāo)記人體物質(zhì)平衡研究通常選擇在健康成年受試者中進(jìn)行。但是如果臨床前及臨床研究數(shù)據(jù)提示，試驗(yàn)藥物在健康受試者中安全性無(wú)法得到有效保障，或者估算的放射性人體暴露對(duì)健康受試者存在較高隱患時(shí)，綜合考慮風(fēng)險(xiǎn)受益比后宜選擇目標(biāo)適應(yīng)癥患者作為37.2受試者宜避免納入有生育計(jì)劃的非孕期、孕期及哺乳期等受試者。7.3放射性標(biāo)記人體物質(zhì)平衡研究宜包括至少6名完成了臨床方案描述的研究流程的可評(píng)估受者。在確定入組受試者人數(shù)時(shí)，可考慮預(yù)期的或已知的藥物代謝動(dòng)力學(xué)變異以及相關(guān)藥物代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基因多態(tài)性。8生物樣品收集和處置8.1宜收集受試者規(guī)定時(shí)間點(diǎn)的全血/血漿樣本及試驗(yàn)期間的尿液、糞便樣本，必要時(shí)也可采集其他基a)尿液和糞便中的累計(jì)排泄的放射性物質(zhì)超過(guò)給藥劑量的90%;8.2對(duì)于長(zhǎng)半衰期和/或分布容積很大的藥物(原形藥物或其代謝物),當(dāng)延長(zhǎng)受試者在臨床中心的住院時(shí)間來(lái)實(shí)現(xiàn)超過(guò)90%的回收率變得不可行時(shí)，宜考慮調(diào)整樣品采集策略(如密集采樣十稀疏采樣的試驗(yàn)設(shè)計(jì))以獲得最終回收率的估計(jì)值。當(dāng)回收率低于給藥劑量的90%時(shí)，宜提供充分的理由8.3全血、血漿、尿液和糞便樣本宜在采集后至分析前妥善處理并儲(chǔ)存于專(zhuān)用的低溫冰箱中，不應(yīng)與普通非放射性標(biāo)記臨床試驗(yàn)的生物樣本混放。宜評(píng)估試驗(yàn)藥物在相應(yīng)基質(zhì)中的穩(wěn)定性，以避免因保存和處理過(guò)程所產(chǎn)生的降解產(chǎn)物干擾而導(dǎo)致對(duì)代謝物的錯(cuò)誤分析。8.4若受試者服藥時(shí)出現(xiàn)滴漏或嘔吐等情況，應(yīng)收集藥物滴漏處的物品、保留所有擦拭紙及嘔吐樣品用于檢測(cè)。所收集的上述物品宜存放于貼有標(biāo)識(shí)的專(zhuān)用容器中，并儲(chǔ)存于專(zhuān)用的低溫冰箱中。8.5所收集的放射性生物樣本宜遵循國(guó)家有關(guān)放射性物質(zhì)安全運(yùn)輸法規(guī)與標(biāo)準(zhǔn)的要求進(jìn)行運(yùn)輸。9廢棄物的處置9.1研究中所產(chǎn)生的廢棄物，宜按照固體廢物和液體廢物分類(lèi)收集，收集后宜密閉儲(chǔ)存，符合應(yīng)作為非放射性危險(xiǎn)廢物處理。經(jīng)登記后定點(diǎn)存放于場(chǎng)所內(nèi)放射性廢物暫存庫(kù)內(nèi)，宜盡量縮短臨時(shí)暫存廢物量和暫存時(shí)間。定期對(duì)廢棄物進(jìn)行放射性監(jiān)測(cè)，具有感染性危害的生物放射性廢物，宜進(jìn)行預(yù)處理，在廢物貯存和處置前去除一切感染源。9.2對(duì)于需解控的放射性廢物按照GB18871及HAD401/16—2023要求執(zhí)行。9.3放射性廢物送貯以書(shū)面形式向?qū)俚剌椛浒踩鞴懿块T(mén)提出申請(qǐng)，同時(shí)委托有資質(zhì)的單位對(duì)放射性廢物及包裝容器進(jìn)行監(jiān)測(cè)，報(bào)屬地輻射安全主管部門(mén)審批后，送交城市放射性廢物貯存庫(kù)。放射性廢物的運(yùn)輸宜遵循國(guó)家有關(guān)放射性物質(zhì)安全運(yùn)輸法規(guī)與標(biāo)準(zhǔn)的要求。10.1重點(diǎn)針對(duì)放射性同位素標(biāo)記的研究特點(diǎn)，制定倫理審查要點(diǎn)，包括研究的設(shè)計(jì)、研究的風(fēng)險(xiǎn)和研究的實(shí)施。10.2研究設(shè)計(jì)主要審查采用放射性同位素標(biāo)記研究的必要性與重要性，是否能用其他非放射性的方法替代；同時(shí)也宜考慮同位素標(biāo)記方法的可靠性。10.3研究風(fēng)險(xiǎn)重點(diǎn)審查研究對(duì)受試者的輻射風(fēng)險(xiǎn)最小化，充分考慮到受試者的放射性給藥劑量及相4應(yīng)的待積劑量。10.4知情同意書(shū)宜對(duì)受試者充分告知研究藥物可能的不良反應(yīng)、4C長(zhǎng)半衰期特征及輻射可能的健康風(fēng)險(xiǎn)(致癌效應(yīng)和遺傳效應(yīng)風(fēng)險(xiǎn))。10.5研究實(shí)施宜重點(diǎn)關(guān)注知情同意書(shū)的相關(guān)內(nèi)容、試驗(yàn)對(duì)研究人員以及對(duì)環(huán)境的影響、研究結(jié)束后對(duì)放射性廢棄物的處置情況。5T/CIRA50—2023[1]藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范[2]放射工作人員職業(yè)健康管理辦法(衛(wèi)生部令第55號(hào))[3]藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范[4]放射性藥品管理辦法(國(guó)務(wù)院令第25號(hào))[5]ClinicalPharmacologyConsiderationsforHumanRa