第2章 藥物代謝動力學課件

第二章藥物代謝動力學

Pharmacokinetics研究對象：

1、藥物體內過程（吸收、分布、代謝、排泄）

2、血藥濃度隨時間變化的規(guī)律2024/10/301第2章藥物代謝動力學第一節(jié)藥物分子的跨膜轉運一、藥物通過細胞膜的方式（一）濾過水溶性擴散（二）簡單擴散

脂溶性擴散（三）載體轉運：選擇性、飽和性、競爭性抑制

1.主動轉運：耗能

2.易化擴散：不耗能二、影響藥物通過細胞膜的因素藥物濃度差、膜面積、藥物脂溶性、細胞膜厚度、血流量2024/10/302第2章藥物代謝動力學第二節(jié)藥物的體內過程一、藥物的吸收（用藥部位血液循環(huán)）二、藥物的分布（血液細胞間液、細胞內液）三、藥物的生物轉化（機體內藥物化學結構變化）四、藥物排泄2024/10/303第2章藥物代謝動力學一、吸收(absorption)(一)給藥途徑1.消化道吸收:A、胃腸道吸收：口服藥物經胃腸道粘膜下血管吸收進入血液循環(huán)（小腸系主要吸收部位）口服給藥為最常用的給藥方式：

優(yōu)點：方便、安全、價廉。

缺點：起效較慢，吸收不完全，特殊病例不適宜采用。影響因素2024/10/304第2章藥物代謝動力學首過消除（firstpasselimination)：

藥物在胃腸吸收時，經胃腸及肝細胞代謝酶的部分滅活，或由膽汁排泄的量大，使進入體循環(huán)的有效藥量減少的現(xiàn)象。如硝酸甘油、普萘洛爾等。B、舌下、直腸吸收；給藥方式：舌下含化、栓劑或灌腸

優(yōu)點：起效快，無首過消除。

缺點：吸收量有限，不規(guī)則。2024/10/305第2章藥物代謝動力學2.皮下、肌肉組織吸收：注射藥液到皮下、肌肉組織皮下、肌肉組織血管吸收進入血液循環(huán)。皮下注射（sc）給藥方式肌肉注射（im）優(yōu)點：起效快、吸收較完全。缺點：不夠安全、不夠經濟。2024/10/306第2章藥物代謝動力學

靜脈給藥（無吸收過程）靜脈滴注（ivgtt）優(yōu)點：起效最快，適用急、重癥病例。動脈注射（ia）：僅用于少數(shù)特殊情況，一般不采用。2024/10/307第2章藥物代謝動力學3.肺泡組織吸收：氣體或揮發(fā)性藥物經肺泡毛細血管吸收進入血液循環(huán)。給藥方式：氣霧劑吸入給藥，吸收迅速，起效快。2024/10/308第2章藥物代謝動力學4.皮膚組織吸收：脂溶性藥物滲透皮膚，經皮下血管吸收進入血液循環(huán)。促皮吸收劑（氮酮）可促進皮膚吸收。給藥方式：貼皮劑如硝酸甘油貼皮劑2024/10/309第2章藥物代謝動力學(二)其他因素1.藥物的理化性質脂溶性：大：脂溶擴散快，吸收快。脂/水分配系數(shù)小：脂溶擴散慢，吸收慢。（脂溶性大，極性??；極性大，脂溶性小）分子量大?。?00D以下較易吸收。影響因素2024/10/3010第2章藥物代謝動力學2.藥物的劑型水溶性制劑吸收快。難溶性制劑（油劑、混懸劑）吸收慢3.吸收環(huán)境局部血流量大吸收快。局部血流量小吸收慢。2024/10/3011第2章藥物代謝動力學二、分布（distribution）吸收入血的藥物，經血液循環(huán)轉運到效應器官的過程。影響藥物分布的因素（一）體液的pH值和藥物的理化性質藥物的理化性質:藥物的脂溶性、解離度、分子大小。脂溶性↑、解離度↓、分子小易透過生物膜2024/10/3012第2章藥物代謝動力學PH=7.0

H++A-H+HAPH=7.4HAH++A-OH-細胞血管體液PH值胞外7.4，胞內7.0

弱酸性藥物胞外解離＞胞內，易從胞內到胞外。弱堿性藥物胞外解離＜胞內，易從胞外到胞內。如弱酸性巴比妥類藥物中毒，用碳酸氫鈉堿化血液和尿液，使其從腦細胞內向血液轉移，減輕中樞抑制。2024/10/3013第2章藥物代謝動力學（二）藥物的血漿蛋白結合率DD+PDP結合型藥物分子變大，不能通過毛細血管壁，不能分布。高：分布？因此，血漿蛋白結合率低：分布？給藥部位血管細胞2024/10/3014第2章藥物代謝動力學結合型藥物的特點：藥理活性暫時消失、不被消除、是可逆性結合。藥物與血漿蛋白結合具有飽和性和競爭性抑制。血漿蛋白結合率高，起效慢，作用弱，作用持久。2024/10/3015第2章藥物代謝動力學（三）局部器官血流量血流量大的組織、器官分布快、多，如：腦（70ml/min·100g）血流量小的組織、器官分布慢、少，如：脂肪（1ml/min·100g）再分布：藥物首先向血流量大的器官分布然后向血流量小的組織轉移。2024/10/3016第2章藥物代謝動力學（四）藥物與組織的親和力某一組織內藥物分布的多少，主要和藥物與該組織的親和力有關，如碘在甲狀腺組織，

氯喹在肝組織。藥物在靶器官的濃度，決定藥物效應的強弱。2024/10/3017第2章藥物代謝動力學（五）體內屏障組織1.血腦屏障(blood-brainbarrier)毛細血管壁神經膠質細胞脂溶性藥物水溶性藥物結合型藥物××2024/10/3018第2章藥物代謝動力學2.胎盤屏障(placentabarrier)

通透性與一般毛細血管相似，注意胎兒中毒或畸形。3.血眼屏障2024/10/3019第2章藥物代謝動力學三、藥物的代謝藥物在體內發(fā)生的化學結構和藥理活性的變化，也稱生物轉化。(一)藥物代謝方式第一步藥物氧化、還原、水解酶代謝型藥物2024/10/3020第2章藥物代謝動力學第二步藥物代謝物或原型藥物結合酶結合藥物結合物：葡萄糖醛酸、乙?；⒏拾彼?、硫酸基。2024/10/3021第2章藥物代謝動力學（二）藥物代謝酶系1.專一性酶（非微粒體酶）：AChE、MAO、COMT。2.非專一性酶（肝臟微粒體酶）細胞色素P450酶系統(tǒng)（肝藥酶）①專一性低，活性有限，存在競爭性抑制。②個體差異大：如年齡、營養(yǎng)狀態(tài)、病理狀態(tài)、遺傳等。③可被某些藥物誘導或抑制。特性2024/10/3022第2章藥物代謝動力學

（三）酶的誘導與抑制1.肝藥酶誘導劑：使肝藥酶活性，含量的藥物。（苯巴比妥）2.肝藥酶抑制劑：使肝藥酶活性，含量的藥物。（氯霉素）2024/10/3023第2章藥物代謝動力學（四）藥物代謝的結果1.藥物活性消失，極性增加（多數(shù)）2.藥物活性增強：可的松氫化可的松（少數(shù)）3.藥物毒性增強：對硫磷對氧磷（個別）H+O2024/10/3024第2章藥物代謝動力學四、藥物的排泄（excretion）藥物（代謝型、原型）經排泄器官排出體外的過程。2024/10/3025第2章藥物代謝動力學（一）腎臟排泄1.腎小球濾過：除結合型藥物外，均可經該途徑排泄。2.腎小管重吸收：極性低、脂溶性高、非解離型的藥物及其代謝物可重吸收。2024/10/3026第2章藥物代謝動力學腎小管重吸收：重吸收的動力：管腔內外藥物濃度差。影響重吸收的因素：

A、藥物脂溶性大?。?/p>

B、管腔液PH值：苯巴比妥中毒堿化尿液解毒依據(jù)？2024/10/3027第2章藥物代謝動力學弱酸性弱堿性2024/10/3028第2章藥物代謝動力學3.腎小管主動分泌：系主動轉運過程，無重吸收。弱酸性藥轉運系統(tǒng)（PG、丙磺舒）轉運系統(tǒng)弱堿性藥轉運系統(tǒng)（奎寧、苯丙胺）因需載體參與，具有飽和性和競爭性抑制。2024/10/3029第2章藥物代謝動力學（二）膽汁排泄：藥物隨膽汁經膽總管開口排入十二指腸。肝腸循環(huán)：肝腸問題：腸肝循環(huán)使藥物作用時間？膽汁引流藥物作用時間？2024/10/3030第2章藥物代謝動力學（三）其它排泄途徑1.乳汁排泄：多見于堿性藥物（乳汁PH值低于血漿）。2.肺排泄：揮發(fā)性藥物。3.唾液排泄：4.汗腺排泄：I-可經汗腺排泄。2024/10/3031第2章藥物代謝動力學第三節(jié)房室模型房室模型概念：按藥物分布速度以數(shù)學方法劃分的藥動學概念。一室模型將機體作為一個整體，藥物吸收后迅速分布于全身并達到平衡。2024/10/3032第2章藥物代謝動力學藥物吸收消除logCT2024/10/3033第2章藥物代謝動力學二室模型血流豐富的組織，分布較快，作為中央室。血流量小的組織，分布較慢，作為周邊室。藥物吸收中央室消除周邊室2024/10/3034第2章藥物代謝動力學A（分布相）B（消除相）TlogC由于用房室模型問題復雜，臨床應用不便，運算困難。故有逐漸放棄趨勢，轉向采用無房室方法，解決實際問題。2024/10/3035第2章藥物代謝動力學第四節(jié)藥物消除動力學藥物消除類型：一級動力學消除（恒比消除）:

零級動力學消除（恒量消除）:dCdt=-kCn

n=0dCdt=-kCnn=1藥物消除(elimination):即血藥濃度不斷衰減的過程。藥物消除=分布+代謝+排泄2024/10/3036第2章藥物代謝動力學一、一級動力學消除概念：以原血漿藥物量或濃度為起點，單位時間按恒定百分比速率消除藥物。例：消除速率為10%?h-110090811091h1h1h8.172.92024/10/3037第2章藥物代謝動力學特點：單位時間消除量與血藥濃度成正比（消除能力未達飽和）。半衰期（T1/2）恒定，與C0無關。2024/10/3038第2章藥物代謝動力學二、零級消除動力學概念：血漿藥物單位時間內按恒定速度進行消除。例：某藥按10mg?h-1消除。1001h10901h108010701h2024/10/3039第2章藥物代謝動力學特點：消除能力達飽和按Vmax進行消除（與C無關）時量曲線為直線：dcdt=-K積分得：

Ct=-Kt+C0ct半衰期（T1/2）不恒定，與C0成正比。第2章藥物代謝動力學1001h10901h108010701h100908172.9

1h1h1h1098.1一級零級2024/10/3041第2章藥物代謝動力學一級消除動力學與零級消除動力學的關系一級消除動力學：多數(shù)藥物按此型消除。零級消除動力學：藥量過大（中毒）按此型消除，當藥物消除至Vmax以下，轉為一級動力學消除。零級一級tCＣ2024/10/3042第2章藥物代謝動力學第五節(jié)體內藥物的藥量-時間關系一、血藥濃度變化的時間過程（一）藥-時曲線血漿藥物濃度隨時間的推移而發(fā)生變化的規(guī)律，稱為時量關系。2024/10/3043第2章藥物代謝動力學最小中毒濃度最小有效濃度峰濃度潛伏期達峰時間2024/10/3044第2章藥物代謝動力學曲線下面積（areaunderthecurve.AUC)tc2024/10/3045第2章藥物代謝動力學一、消除半衰期（halflife，t1/2）血漿藥物濃度下降一半所需要的時間50100T1/2第六節(jié)藥物代謝動力學重要參數(shù)2024/10/3046第2章藥物代謝動力學T1/2反映藥物消除的快慢：

T1/2長：藥物消除慢

T1/2短：藥物消除快2024/10/3047第2章藥物代謝動力學T1/2實際指導意義：1.確定給藥的間隔時間（約為一個T1/2）。2.預測停藥后體內藥物基本消除的時間（約為5個T1/2）。2024/10/3048第2章藥物代謝動力學3.預測達穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）的時間（約為5個T1/2）。Css：即間斷連續(xù)給藥，時量曲線呈水平波動。ＭECTC23415第2章藥物代謝動力學二、血漿清除率（plasmaclearance，CL）：即單位時間內有多少容積血漿中的藥物被消除。單位：L?h-1、或ml?min-1、L?kg-1?h-12024/10/3050第2章藥物代謝動力學三、表觀分布容積（apparentvolumeofdistributionVd）藥物在體內分布達到平衡或穩(wěn)態(tài)時，按照血藥濃度推算體內藥物總量在理論上應占有的體液容積。即理論上藥物在體內體液中分布的容積數(shù)。Vd=AC單位：L，A—藥物總量，C—血藥濃度2024/10/3051第2章藥物代謝動力學Vd值反映藥物在體內分布范圍的廣窄：Vd值大藥物分布范圍廣；Vd值小藥物分布范圍窄；Vd的計算：Vd=AC0C0—零時血藥濃度。2024/10/3052第2章藥物代謝動力學2024/10/3053第2章藥物代謝動力學四、生物利用度（bioavailability）：指吸收進入體循環(huán)的藥物相對量（與用藥量相對）和速度。F=用F表示；AD

100%A—吸收藥量D—用藥量2024/10/3054第2章藥物代謝動力學

絕對口服生物利用度=

（多用于藥動學計算）口服后AUC靜注AUC100%TC2024/10/3055第2章藥物代謝動力學

相對生物利用度=

（多用于評比制劑質量）受試藥AUC標準藥AUC100%標準藥受試藥tc2024/10/3056第2章藥物代謝動力學某藥三種制劑F相等，但Tpeak、Cmax、Emax不相同2024/10/3057第2章藥物代謝動力學（七）穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）tc100507515017587.5187.5193.8196.9198.493.896.998.4