第13章 藥物遺傳學課件

第13章藥物遺傳學Chapter13Pharmacogenetics第13章藥物遺傳學案例13-1患者1張某，男，28歲。臨床診斷為雙肺浸潤型肺結核進展期。強化期用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇，常規(guī)劑量每日給藥；鞏固期用異煙肼、利福平，常規(guī)劑量間日給藥。在規(guī)律治療約3周后痰結核菌檢查方轉為陰性。治療1月余后，出現(xiàn)右上腹不適、腹脹等肝功能損害表現(xiàn)。異煙肼血漿半衰期約為70分鐘?；颊?李某，男，31歲。臨床診斷亦為雙肺浸潤型肺結核進展期。治療1周半后痰結核菌檢查即為陰性。治療近2個月時出現(xiàn)雙下肢遠端對稱性分布的深、淺感覺減退等多發(fā)性神經炎表現(xiàn)。異煙肼血漿半衰期約為200分鐘。第13章藥物遺傳學不同個體對某些藥物可能產生不同的反應，甚至出現(xiàn)嚴重的不良反應，稱為個體對藥物的特應性（idiosyncracy）；

藥物作用受多因素影響；遺傳因素是藥物代謝個體差異的決定因素。第13章藥物遺傳學藥物遺傳學（pharmacogenetics）:又稱藥理遺傳學，是藥理學與遺傳學相結合發(fā)展起來的邊緣學科。主要研究機體的遺傳因素對藥物代謝和藥物反應的影響，特別是遺傳因素引起的異常藥物反應。第13章藥物遺傳學Contents第1節(jié)藥物反應的遺傳基礎第2節(jié)環(huán)境因子反應的遺傳基礎第3節(jié)藥物基因組學第13章藥物遺傳學藥物的代謝過程：藥物

膜蛋白轉運吸收

與血清蛋白結合運輸分布與靶細胞（受體）相互結合生物轉化（降解、解毒---）一系列酶促反應排泄結構基因第一節(jié)藥物反應的遺傳基礎第13章藥物遺傳學一、異煙肼（isoniazid，INH）代謝第一節(jié)藥物反應的遺傳基礎第13章藥物遺傳學快滅活者（rapidinactivator）：口服后，藥物可被較快滅活，血漿半衰期為45～110min。慢滅活者（slowinactivator）：口服后，藥物滅活緩慢，可在血中維持較長時間的高濃度水平，血漿半衰期為2～4.5h。不同個體對異煙肼代謝的速度差異

第13章藥物遺傳學N-乙?；D移酶

基因簇定位：8p21.1–p23.1快滅活者：RR慢滅活者：rr（酶缺陷）

雜合子：Rr（中等水平乙?；瘻缁钏俣龋?/p>

第13章藥物遺傳學NAT1：

催化芳基胺藥物的N-乙?；?。NAT2：

催化異煙肼等藥物的乙?；?；可發(fā)生不同形式的點突變，致N-乙?；D移酶不穩(wěn)定，活性降低，成為慢滅活型。ANTP：假基因N-乙?；D移酶基因簇

第13章藥物遺傳學治療效應方面：快滅活者異煙肼血漿濃度較低，痰菌消失慢，易出現(xiàn)耐異煙肼菌株。乙?；炻龑Y核病治療效果的影響很大程度上取決于治療方案。異煙肼乙?；俣葘χ委熥饔煤筒涣挤磻绊?/p>

第13章藥物遺傳學案例13-1患者1張某，男，28歲。臨床診斷為雙肺浸潤型肺結核進展期。強化期用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇，常規(guī)劑量每日給藥；鞏固期用異煙肼、利福平，常規(guī)劑量間日給藥。在規(guī)律治療約3周后方轉為陰性。治療1月余后，出現(xiàn)右上腹不適、腹脹等肝功能損害表現(xiàn)。異煙肼血漿半衰期約為70分鐘?；颊?李某，男，31歲。臨床診斷亦為雙肺浸潤型肺結核進展期。治療1周半后痰結核菌檢查即為陰性。治療近2個月時出現(xiàn)雙下肢遠端對稱性分布的深、淺感覺減退等多發(fā)性神經炎表現(xiàn)。異煙肼血漿半衰期約為200分鐘。第13章藥物遺傳學

慢滅活者----多發(fā)性神經炎

異煙肼可與VitB6發(fā)生化學反應生成異煙腙，致VitB6缺乏，導致VitB6缺乏性神經損害。缺陷第13章藥物遺傳學N-乙?；D移酶

快滅活者----異煙肼肝炎（案例13-1)異煙肼乙酰異煙肼在肝降解異煙酸＋乙酰肼肝內形成乙酰作用物質導致肝組織壞死第13章藥物遺傳學案例13-1患者1張某，男，28歲。臨床診斷為雙肺浸潤型肺結核進展期。強化期用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇，常規(guī)劑量每日給藥；鞏固期用異煙肼、利福平，常規(guī)劑量間日給藥。在規(guī)律治療約3周后方轉為陰性。治療1月余后，出現(xiàn)右上腹不適、腹脹等肝功能損害表現(xiàn)。異煙肼血漿半衰期約為70分鐘。患者2李某，男，31歲。臨床診斷亦為雙肺浸潤型肺結核進展期。治療1周半后痰結核菌檢查即為陰性。治療近2個月時出現(xiàn)雙下肢遠端對稱性分布的深、淺感覺減退等多發(fā)性神經炎表現(xiàn)。異煙肼血漿半衰期約為200分鐘。第13章藥物遺傳學慢滅活者埃及人：83%美國人：50～55%黃種人：5～20%愛斯基摩人：5%異煙肼乙酰化快慢在種族中存在較大差異

第13章藥物遺傳學案例13-2患者王某，女，39歲，以“右附件區(qū)占位”入院。入院后在全麻下行腹腔鏡右輸卵管切除、盆腔粘連分離術。用常規(guī)劑量咪達唑侖，芬太尼，異丙酚，琥珀酰膽堿全麻誘導，氣管插管后機械通氣，安氟醚維持麻醉，阿曲庫胺維持肌松。手術順利。但術后25min患者呼吸幅度仍小，意識未清醒。近lh，患者清醒，呼之睜眼，握力、垂頭試驗(一)，靜脈注射新斯的明1mg，10min左右無好轉。經過重新機械通氣等處理，患者在術后180min方逐步恢復肌力，能高抬手臂，張口等，呼吸頻率達17次／min。術后測得患者丁酰膽堿酯酶活性0.27kU／L(正常值4.9kU／L～11.9kU／L)。臨床診斷：患者為琥珀酰膽堿敏感性。第13章藥物遺傳學丁酰膽堿酯酶CH2-COOH-膽堿CH2-COOH-膽堿

琥珀酰膽堿

(有活性）CH2-COOHCH2-COOH-膽堿琥珀酰單膽堿

（無活性）＋膽堿CH2-COOHCH2-COOH琥珀酸二、琥珀酰膽堿敏感性（案例13-2）呼吸暫停延長第13章藥物遺傳學丁酰膽堿酯酶（BCHE）：3q26.1–3q26.2

變異型BCHE與其底物的結合力比正常BCHE低，因而水解琥珀酰膽堿的效力差。

基因突變類型多，常見點突變。最常見：第2外顯子第209位A→G突變，第70位天冬aa被甘aa取代，酶活性降低。

第13章藥物遺傳學案例13-3患兒陳某，男，9歲，因發(fā)熱4天，面色黃、解茶色尿1天入院。入院前4天患兒因發(fā)熱（38.4℃）服用磺胺類藥和解熱鎮(zhèn)痛藥，服藥后體溫下降。2天前患兒不明原因出現(xiàn)頭暈、乏力、面色蒼白，1天前癥狀加重出現(xiàn)面黃、解茶色尿、陣發(fā)性臍周痛等癥狀，無嘔吐和發(fā)熱癥狀。體格檢查：一般情況差，呈貧血貌，皮膚鞏膜輕度黃染，臍周輕壓痛。輔助檢查：血常規(guī)：Hb70g/L；尿常規(guī)：尿膽原++，尿膽紅素+；Heinz小體（+），

G6PD/6PGD定量比值0.43（正常值﹥1.0），其父G6PD/6PGD定量比值為1.70，其母G6PD/6PGD定量比值為0.75。臨床診斷：G6PD缺乏癥，伯氨喹啉型藥物性溶血性貧血。第13章藥物遺傳學三、葡萄糖-６-磷酸脫氫酶缺乏癥（案例13-3）(glucose-6-phosphateehydrogenase,G6PD)以溶血性貧血為主要表現(xiàn)。平時無癥狀，食用蠶豆或服用伯氨喹啉等具有氧化性的藥物后出現(xiàn)血紅蛋白尿、黃疸、貧血等急性溶血表現(xiàn)，具有自限性。第13章藥物遺傳學維持紅細胞穩(wěn)定第13章藥物遺傳學(1)過多的H2O2使Hbβ鏈表面半胱氨酸的巰基氧化，4條肽鏈因接觸面不穩(wěn)而散開。(2)氧化Hb內部巰基，使Hb變性，形成變性珠蛋白小體（Heinz小體）附著于紅細胞膜上。(3)氧化紅細胞膜上的巰基，使紅細胞易被破壞。(4)NADPH減少本身也降低了紅細胞對H2O2的抵抗性。

第13章藥物遺傳學男性半合子呈顯著酶缺乏。女性雜合子酶活性變異范圍大，可接近正常也可顯著缺乏。

G6PD基因(Xq28):X連鎖不完全顯性正常G6PD缺乏或X染色體隨機失活女性雜合子酶活性約70%女性雜合子酶活性約30%酶活性20～70%——X染色體隨機失活

第13章藥物遺傳學

G6PD變異型分類（根據(jù)酶活性及臨床表現(xiàn)）：Ⅰ類：酶活性嚴重缺乏（活性幾乎為0）伴先天性非球形細胞溶血性貧血特點：無誘因，反復出現(xiàn)慢性溶血Ⅱ類：酶活性嚴重缺乏（﹤10%）伴代償性溶血特點：誘因作用下，可誘發(fā)急性溶血Ⅲ類：酶活性輕度至中度缺乏（10%-60%）

特點：伯氨喹啉類藥物可致溶血Ⅳ類：酶活性輕度降低或正常（60%～100%）

特點：一般不發(fā)生溶血Ⅴ類：酶活性增高特點：此類極為罕見，且無臨床癥狀第13章藥物遺傳學可能引起G6PD缺乏者發(fā)生溶血的藥物類別藥物氨基喹啉類伯氨喹啉、氯喹、撲瘧喹啉、戊氨喹啉砜類氨苯砜、亞磺氨苯砜、噻唑砜磺胺類氨苯磺胺、磺胺醋酰、磺胺異惡唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺對甲氧嘧啶硝基呋喃類呋喃妥因、呋喃唑酮、呋喃西林鎮(zhèn)痛藥乙酰水楊酸、非那西丁、乙酰苯胺其它維生素K（水溶性同類物）、萘、羧苯磺胺、二巰基丙醇、亞甲蘭、乙酰苯肼、苯肼、氨甲苯酸、萘啶酸、新砷凡那明、奎寧、奎尼丁、氯霉素第13章藥物遺傳學防治工作避免進食蠶豆及其制品；忌服有氧化作用的藥物（表13–3）；防治各種感染以預防或減少溶血的發(fā)生。第13章藥物遺傳學案例13-4患者陳某，女，30歲，因“中期妊娠子宮破裂”急診入院。采取氣管插管靜脈復合全麻下行全子宮切除術。以常規(guī)劑量芬太尼、依托咪酯、琥珀酰膽堿誘導麻醉，但氣管插管較困難。插管后繼以芬太尼、維庫溴銨靜注，吸入安氟醚以維持麻醉并開始手術。隨后發(fā)現(xiàn)患者心動過速，血壓升高超過正常值。而手術醫(yī)生在開腹后即感到腹肌較緊張，至手術完成準備關腹時，患者腹肌已呈明顯緊張狀態(tài)，關腹困難，因此給予琥珀酰膽堿等松馳骨骼肌。隨后，患者心跳升高至170～190次／分，體溫驟升至42.3℃，全身皮膚顯著紅熱，PCO2

增高，呼吸深快，BP180～170／110～100mmHg，并見全身骨骼肌強直，呈角弓反張狀。臨床診斷：惡性高熱。第13章藥物遺傳學五、惡性高熱（案例13-4）

（malignanthyperthermia,MH）

使用全身性吸入麻醉劑（乙醚等）或肌松劑（琥珀酰膽堿等）所觸發(fā)的骨骼肌異常高代謝狀態(tài)，是麻醉并發(fā)癥。臨床表現(xiàn)：全身肌肉痙攣、體溫驟然升高（可達42℃以上）、心動過速、氧耗量急速增加、CO2大量生成、產生呼吸性和代謝性酸中毒、高鉀低鈣血癥等癥狀。

第13章藥物遺傳學病因：雷諾定受體基因（RYR1）突變

Ca2+釋放通道蛋白----ryanodine受體缺陷

誘因下骨骼肌細胞過量釋放Ca2+

肌漿內Ca2+是最早發(fā)現(xiàn)的由受體缺陷引起的藥物反應異常性疾病，AD，有遺傳異質性。基因定位：19q13.1-q13.2

第13章藥物遺傳學生態(tài)遺傳學（ecogenetics）：研究群體中具有不同遺傳基礎的個體對各種環(huán)境因子的特殊反應方式和適應特點。第二節(jié)環(huán)境因子反應的遺傳基礎第13章藥物遺傳學癥狀：面紅耳赤，皮溫升高，脈搏、心跳加快CH3CH2OH

乙醇CH3CHO

乙醛

ADH（乙醇脫氫酶）CH3COOH

乙酸

ALDH（乙醛脫氫酶）酒精中毒癥狀腎上腺素、去甲腎上腺素一、乙醇中毒第13章藥物遺傳學ADH1、ADH2、ADH3野生型ADH2

β1亞基野生型ADH3

γ1亞基

典型ADH，如：β1β1、β1γ1、β1γ2等突變型ADH2

β2亞基突變型ADH3

γ2亞基

非典型ADH，如：β2β2、αβ2、β2β1、β2γ1等。非典型ADH

＞典型ADH

ADH是二聚體，Ⅰ型ADH由α、β、γ三種多肽亞基中的任意2個組合而成。ADH基因：4q22第13章藥物遺傳學白種人典型ADHADH3突變等位基因的頻率高

產生乙醛較慢不易乙醇中毒

黃種人非典型ADHADH3突變等位基因的頻率低

乙醛蓄積速度較快

易乙醇中毒

第13章藥物遺傳學

ALDH基因ALDH同功酶ALDH2活性＞ALDH1活性ALDH1（胞質，9q21）ALDH2（線粒體，12q24.2）乙醛的主要代謝酶白種人中幾乎無ALDH2功能缺失者黃種人中約50%的個體有ALDH2缺失基因突變無功能的ALDH2

第13章藥物遺傳學ADH2（β2β2）及ALDH1者對酒精最敏感；ADH2（β1β1）及ALDH1者次之；ADH2（β1β1）及ALDH2者最不敏感。第13章藥物遺傳學二、吸煙與肺癌多環(huán)苯蒽（低）7，8–

二羥基–9，10–

環(huán)氧芘（高）芳烴羥化酶（AHH）＋促進肺癌的發(fā)生中低

高第13章藥物遺傳學三、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥α1-antitrypsin,α1-AT:主要存在于血漿中的蛋白酶抑制劑，能抑制以嗜中性粒細胞彈性蛋白酶為主的蛋白水解酶的活性。α1-AT缺乏癥是由于α1-AT遺傳性缺乏所引起的疾病，屬AR。與肺氣腫和慢性阻塞性肺?。–OPD）密切相關。第13章藥物遺傳學α1-AT基因（PI）：14q32.1

正常等位基因MM型：酶活性為100%，正常常見基因突變型SS型：酶活性為60%，發(fā)生肺氣腫和COPD的危險性不大ZZ型：酶活性為10%～15%，易患肺氣腫和COPD

吸煙等誘因彈性蛋白酶釋放分解肺泡壁彈性纖維肺氣腫和COPDα1-AT活性降低

抑制降低第13章藥物遺傳學練習題1．為避免長期服用異煙肼導致的多發(fā)性神經炎，在服用異煙肼的同時應加服（

）A．VitAB．VitB1C．VitB6D．VitCE．VitE2．G6PD缺乏時，下列