腦性癱瘓的病因?qū)W診斷策略專家共識(shí)(完整版)

腦性癱瘓的病因?qū)W診斷策略專家共識(shí)（完整版）腦性癱瘓（以下簡(jiǎn)稱腦癱）是兒童時(shí)期最常見的運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，全球范圍內(nèi)報(bào)道的患病率為0.15%~0.40%[1,2,3]。臨床中發(fā)現(xiàn)，腦癱被普遍作為"中樞性運(yùn)動(dòng)和姿勢(shì)發(fā)育障礙"的"傘式"診斷，其中不乏一些原因不明的疾病。盡管早產(chǎn)和缺氧-缺血性腦損傷被公認(rèn)為腦癱的病因，但多達(dá)1/3的腦癱患兒缺乏傳統(tǒng)高危因素、存在潛在某些神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病或代謝病，對(duì)這部分患兒需要積極查找、識(shí)別和確定病因，避免因延誤診斷而造成的不適當(dāng)管理和不利后果。近年來快速進(jìn)展的神經(jīng)科學(xué)和遺傳學(xué)為腦癱患兒提供了精確診斷、精準(zhǔn)治療和預(yù)后判斷的機(jī)會(huì)[4]。大量文獻(xiàn)報(bào)道，高達(dá)30%的腦癱患兒存在拷貝數(shù)變異（copynumbervariations，CNVs）或單基因變異，但由于研究的樣本量小、驗(yàn)證性研究少以及受遺傳異質(zhì)性的影響，有些變異的致病性還很難得出明確結(jié)論[5,6]。一些臨床管理指南并不推薦將遺傳學(xué)檢測(cè)作為腦癱的常規(guī)性檢測(cè)項(xiàng)目[7]，有關(guān)腦癱病因?qū)W診斷方面還缺乏一致性的可操作流程。

我國(guó)腦癱防治工作尚在初級(jí)階段，康復(fù)機(jī)構(gòu)復(fù)雜多樣，人員資質(zhì)和診療技術(shù)水平參差不齊，特別是在腦癱的臨床規(guī)范化診斷及病因研究流程上存在較多問題。為此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)康復(fù)學(xué)組自2018年6月成立專家組，參考近10年來有關(guān)腦癱病因?qū)W、遺傳和代謝組學(xué)技術(shù)進(jìn)展、腦癱診斷與鑒別診斷等領(lǐng)域的國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展，歷經(jīng)8個(gè)月的時(shí)間討論并提出中國(guó)腦癱的病因?qū)W診斷策略專家共識(shí)，以期規(guī)范腦癱的診斷和鑒別診斷思路及相關(guān)醫(yī)療行為，避免漏診和誤診，指導(dǎo)腦癱和類腦癱疾病的科學(xué)規(guī)范管理、預(yù)后評(píng)估及遺傳咨詢。

一、腦癱的定義、分型及臨床診斷信息

腦癱是一組由于發(fā)育中的胎兒或嬰兒腦非進(jìn)行性損傷所引起的持續(xù)存在的運(yùn)動(dòng)和姿勢(shì)發(fā)育障礙癥候群，導(dǎo)致活動(dòng)受限，常伴有感覺、知覺、認(rèn)知、溝通和行為障礙以及癲癇和繼發(fā)性肌肉骨骼問題[8]。臨床上根據(jù)神經(jīng)病理學(xué)特點(diǎn)將腦癱分為以下類型[8,9]：（1）痙攣型占腦癱人群的70%~80%，以速度依賴性肌張力增高、痙攣?zhàn)藙?shì)、選擇性運(yùn)動(dòng)受限和病理性反射為特點(diǎn)，病變位于錐體系通路，根據(jù)受累肢體情況可進(jìn)一步分為單側(cè)性癱（包括單肢癱和偏癱）和雙側(cè)性癱（包括雙癱、三肢癱、四肢癱）；（2）不隨意運(yùn)動(dòng)型占10%~20%，以肌張力不穩(wěn)定、非對(duì)稱姿勢(shì)和不隨意運(yùn)動(dòng)為特點(diǎn)，可以表現(xiàn)為肌張力障礙、舞蹈-手足徐動(dòng)，病變位于錐體外系的基底節(jié)區(qū)；（3）共濟(jì)失調(diào)型占5%左右，以肌張力低下、平衡和共濟(jì)障礙、運(yùn)動(dòng)啟動(dòng)緩慢和協(xié)調(diào)不良為特點(diǎn)，病變位于小腦及其聯(lián)絡(luò)通路；（4）混合型腦癱可以是上述兩種類型的混合出現(xiàn)。

腦癱確診年齡通常為1~2歲，甚至5歲[9]。近年來隨著方法學(xué)的進(jìn)展，可以在校正年齡5月齡之前作出腦癱診斷或風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)[10,11]。校正年齡5月齡之前，預(yù)測(cè)腦癱風(fēng)險(xiǎn)的有效工具是校正年齡1月齡時(shí)的磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI，敏感度86%~89%）、Prechtl的全身性運(yùn)動(dòng)評(píng)估（generalmovementsassessment，GMA，敏感度98%）和Hammersmith嬰兒神經(jīng)系統(tǒng)檢查（theHammersmithinfantneurologicalexamination，HINE，敏感度90%）；校正年齡5月齡及之后，預(yù)測(cè)腦癱風(fēng)險(xiǎn)較有效的工具是MRI（敏感度86%~89%）、HINE（敏感度90%）和幼兒發(fā)育評(píng)估（C指數(shù)83%）；腦癱或腦癱高風(fēng)險(xiǎn)患兒及時(shí)轉(zhuǎn)診至康復(fù)專業(yè)人員接受特異性早期干預(yù)，可以優(yōu)化運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知可塑性、預(yù)防繼發(fā)性并發(fā)癥、改善預(yù)后。

專家共識(shí)一：腦癱是一組永久性運(yùn)動(dòng)和姿勢(shì)發(fā)育障礙癥候群，診斷腦癱必須符合定義中的要素，而且要根據(jù)癥狀特點(diǎn)盡可能做到定位和分類診斷；采用顱腦MRI及標(biāo)準(zhǔn)化神經(jīng)學(xué)和運(yùn)動(dòng)評(píng)估可以在校正年齡5月齡之前作出腦癱診斷或風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。二、腦癱的病因

腦癱的病因?qū)W高度復(fù)雜，涉及非遺傳學(xué)和遺傳學(xué)因素，特別是產(chǎn)前、產(chǎn)時(shí)和產(chǎn)后的單個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的相互作用[12,13]。近年來，分子遺傳學(xué)、代謝組學(xué)和蛋白組學(xué)等新技術(shù)進(jìn)展為腦癱的精準(zhǔn)診斷和精準(zhǔn)治療帶來了機(jī)遇，但隨之而來的是正確選擇腦癱病因?qū)W診斷方法的挑戰(zhàn)。

（一）非遺傳學(xué)病因

產(chǎn)前、產(chǎn)時(shí)和產(chǎn)后的生物學(xué)和環(huán)境因素仍然是腦癱的主要高危因素。如宮內(nèi)感染、宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩、絨毛膜羊膜炎、先天性腦發(fā)育畸形、早產(chǎn)和低出生體重、各種新生兒腦病、敗血癥、胎兒或新生兒腦卒中等[14,15,16]；嬰兒期各種腦炎或腦病、中毒、創(chuàng)傷、腦卒中。腦癱臨床診斷中將上述高危因素作為重要參考條件，必須通過詳細(xì)病史詢問獲得。

（二）遺傳學(xué)病因

腦癱的遺傳學(xué)病因涉及多種復(fù)雜機(jī)制，包括易感基因多態(tài)性、單基因病、CNVs等。

1．易感基因：

腦癱易感基因核苷酸多態(tài)性因子較多，主要包括載脂蛋白e（apolipoproteinE，ApoE）、萊頓V因子等血栓形成相關(guān)因子、白細(xì)胞介素6和8、骨橋蛋白等，這些因子通過血栓形成前狀態(tài)、早產(chǎn)和過度炎癥反應(yīng)等增加遺傳易感性，在某種程度上誘發(fā)腦癱的發(fā)生及發(fā)展[17,18]。然而，有些專家對(duì)易感基因多態(tài)性研究的結(jié)果提出質(zhì)疑，無法得出一致性結(jié)論，部分研究結(jié)果有待于重復(fù)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證[19,20]。

2．單基因致病性變異：

腦癱患兒攜帶基因致病性變異的病例比預(yù)想的要多[5,6,21]，主要與腦癱關(guān)鍵神經(jīng)通路的發(fā)育過程有關(guān)。正?；蚍翘禺愋燥B腦MRI表現(xiàn)的足月兒腦癱中致病或可能致病性變異的陽性率高達(dá)52.9%[22]，報(bào)道的致病性變異包括遺傳痙攣性截癱基因（CYP2U1、SPAST、AMPD2），與早期嬰兒癲癇性腦病和神經(jīng)發(fā)育疾病相關(guān)的基因（SCN2A、CACNA1A、GNAO1、STXBP1），新發(fā)現(xiàn)的基因（CTNNB1），非進(jìn)展性共濟(jì)失調(diào)基因（ITPR1）[23]，KANK1基因雜合缺失可導(dǎo)致痙攣性四肢癱瘓伴中-重度智力障礙等[24]。國(guó)內(nèi)外對(duì)于腦癱患兒?jiǎn)位虿〉膱?bào)道逐漸增多，但其中有些基因變異的致病性還需要功能驗(yàn)證和進(jìn)一步追蹤研究，腦癱患兒送檢基因檢測(cè)以及檢測(cè)結(jié)果的解釋均需謹(jǐn)慎。

3．CNVs：

可解釋10%~20%不明病因的腦癱病例[25,26]，結(jié)構(gòu)性重排致病性較強(qiáng)，少見或新發(fā)的CNVs看起來與更嚴(yán)重的功能障礙相關(guān)[27]。染色體異常如2p25.3微缺失，22q11.2微缺失或重復(fù)，Xp單體等可見于腦癱[28]。

4．候選基因：

全外顯子組測(cè)序（wholeexomesequencing，WES）研究發(fā)現(xiàn)，在非選擇的腦癱隊(duì)列中，14%的患兒檢測(cè)到致病性變異，還發(fā)現(xiàn)了多個(gè)新的腦癱候選基因[24]，包括TUBA1A、SCN8A、KDM5C、AGAP1、JHDM1D、MAST1、NAA35、RFX2和WIPI2基因的新生雜合變異，L1CAM、PAK3、CD99L2和TENM1基因中半合子X-連鎖變異等，這些候選基因在腦癱致病性和發(fā)病機(jī)制中的作用有待于進(jìn)一步證實(shí)。

專家共識(shí)二：腦癱的病因高度復(fù)雜，非遺傳學(xué)病因仍然是主要高危因素；遺傳因素占腦癱病因的20%~30%；腦癱的遺傳學(xué)病因檢測(cè)處于發(fā)展初期，遺傳變異在腦癱發(fā)病中的致病性和機(jī)制需要謹(jǐn)慎判斷、進(jìn)一步功能驗(yàn)證或研究證實(shí)。

三、腦癱的病因?qū)W評(píng)估方法與推薦

1．臨床評(píng)估在腦癱病因?qū)W診斷中的價(jià)值：

眾所周知，腦發(fā)育成熟過程具有階段性和鎖時(shí)關(guān)系，不同發(fā)育階段的病因引起不同的腦部病理學(xué)異常和臨床表現(xiàn)型。若能根據(jù)患兒的運(yùn)動(dòng)和姿勢(shì)特點(diǎn)、神經(jīng)系統(tǒng)體征和受累肢體情況進(jìn)行腦癱分類診斷，結(jié)合相應(yīng)的危險(xiǎn)因素，則可以推測(cè)出腦癱的病因。例如痙攣型四肢癱見于足月兒嚴(yán)重窒息、早產(chǎn)兒重度腦病、雙側(cè)彌漫性巨腦回或多小腦回畸形；痙攣型雙癱是早產(chǎn)兒缺氧缺血或出血性腦損傷后的經(jīng)典腦癱類型；上肢優(yōu)勢(shì)型偏癱見于足月兒腦卒中或單側(cè)先天性腦畸形；下肢優(yōu)勢(shì)型偏癱見于非對(duì)稱性或單側(cè)早產(chǎn)兒腦室周圍白質(zhì)軟化；不隨意運(yùn)動(dòng)型腦癱見于足月或早產(chǎn)兒膽紅素腦病、足月兒嚴(yán)重缺氧缺血性腦病，少數(shù)見于雙側(cè)基底節(jié)發(fā)育異常；伴有小頭的痙攣型四肢癱往往見于重度窒息、宮內(nèi)感染或先天性腦畸形；失調(diào)型腦癱大多數(shù)為遺傳因素，包括Joubert綜合征、Dandy-Walker畸形綜合征、小腦半球發(fā)育不全。痙攣和不隨意運(yùn)動(dòng)的混合型腦癱，常伴有癲癇、小頭畸形、視覺障礙和智力障礙等多重殘疾，見于足月兒或極度未成熟兒嚴(yán)重缺氧缺血性腦損傷。

2．顱腦MRI特點(diǎn)在腦癱病因診斷中的價(jià)值：

顱腦MRI檢查可以很好地顯示腦結(jié)構(gòu)形成、髓鞘化進(jìn)程和灰白質(zhì)損傷情況，具有良好定位和定性作用，有助于腦癱診斷與分型以及預(yù)后預(yù)測(cè)，因此，腦癱診斷中首選頭顱MRI檢查[29,30]，CT可作為MRI檢查存在禁忌時(shí)的替代方案，或作為顱內(nèi)鈣化或出血急性期的補(bǔ)充檢查手段。MRI彌散張量成像（diffusiontensorimaging，DTI）和彌散張量纖維束成像（diffusiontensortractography，DTT）可更敏銳發(fā)現(xiàn)神經(jīng)傳導(dǎo)束的病變，對(duì)于認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)能力等發(fā)育情況具有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值。腦癱患兒顱腦MRI異常率高達(dá)86%，且具有腦癱特異性。這些異常改變有助于推測(cè)腦癱的致病因素和腦損傷時(shí)期[7,31]。例如全前腦畸形提示胎兒4~6周神經(jīng)前體細(xì)胞增殖期的損傷；無腦回、多細(xì)小腦回、灰質(zhì)異位等提示胎兒20周前神經(jīng)元移行和皮層構(gòu)筑階段的病損；腦室周圍白質(zhì)軟化（periventricularleukomalacia，PVL）或腦室周圍-腦室內(nèi)出血后遺改變提示致病因素發(fā)生在母孕后期病損，是早產(chǎn)兒痙攣型腦癱的特征性改變；殼核、丘腦損傷提示足月兒重度窒息；對(duì)稱性蒼白球T2加權(quán)高信號(hào)提示新生兒核黃疸。

3．非遺傳性病因的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)及推薦：

病史中提供的高危因素結(jié)合腦癱類型特點(diǎn)和頭顱MRI特點(diǎn)，可以幫助明確大多數(shù)腦癱非遺傳性病因。考慮到鑒別診斷的必要性和少數(shù)患兒非遺傳學(xué)病因的實(shí)驗(yàn)室支持證據(jù)，推薦腦癱患兒進(jìn)行下列實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，（1）常規(guī)性實(shí)驗(yàn)室檢查，包括血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化、心肌酶譜、乳酸、血氨、酮體、甲狀腺功能測(cè)定等，適合所有腦癱患兒，特別是早期低張力伴有全面性發(fā)育遲緩的患兒；（2）病毒學(xué)檢測(cè)，適用于合并先天性肝脾腫大、皮疹、小頭畸形、顱內(nèi)鈣化、視聽覺障礙，懷疑弓形蟲、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞、單純皰疹病毒（toxopasma,rubellavirus,cytomegalovirus,herpesvirus,TORCH）感染者[32]，推薦6月齡內(nèi)盡早進(jìn)行病原體抗原或IgM或IgG抗體檢測(cè)，可疑宮內(nèi)巨細(xì)胞病毒感染者應(yīng)在出生后3周內(nèi)采集尿液、唾液或血液進(jìn)行實(shí)時(shí)PCR檢測(cè)[33]；（3）血尿有機(jī)酸、氨基酸、脂肪酸等遺傳代謝病檢測(cè)適用于伴有新生兒期喂養(yǎng)困難、代謝紊亂、肝功能異?；蚱渌K器受累、特殊氣味、皮膚和毛發(fā)異常、特殊面容的患兒，推薦用于病因?qū)W鑒別診斷。

專家共識(shí)三：致病因素作用于不同腦發(fā)育階段時(shí)，可以引起特征性腦損傷病理學(xué)和癥狀學(xué)不同類型，腦癱特異性顱腦MRI異?？梢灶A(yù)測(cè)腦損傷時(shí)間和性質(zhì)，因此，腦癱病因?qū)W檢測(cè)策略的首要推薦是根據(jù)腦癱的臨床分型、顱腦影像學(xué)特點(diǎn)結(jié)合腦損傷高危因素推測(cè)病因，少數(shù)提示宮內(nèi)感染或可疑代謝性病因者，需要進(jìn)行相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)明確病因；首要推薦適合于大多數(shù)腦癱患兒。

4．遺傳學(xué)病因檢測(cè)及推薦：

腦癱遺傳學(xué)病因分為兩種情況：（1）遺傳性病因?qū)е路沁M(jìn)行性腦發(fā)育異常從而表現(xiàn)為腦癱；（2）遺傳易感性導(dǎo)致患兒更容易在特定情況下出現(xiàn)腦損傷從而表現(xiàn)為腦癱。遺傳性病因及易感性與腦癱類型密切相關(guān)[34,35]。盡管遺傳學(xué)檢測(cè)在腦癱病因診斷的地位和價(jià)值越來越受到重視，但腦癱診斷評(píng)估指南不推薦常規(guī)進(jìn)行遺傳檢測(cè)[7,36]。臨床醫(yī)生需要根據(jù)患兒的表型特點(diǎn)選擇適當(dāng)?shù)臋z測(cè)方法。如頭顱影像學(xué)顯示先天腦發(fā)育畸形者推薦腦畸形基因包的檢測(cè)；共患智力障礙、小頭和多發(fā)畸形時(shí)推薦選擇CNVs檢測(cè)有利于提高診斷率；具有家族史、缺乏高危因素、正常或非特異性MRI改變的腦癱患兒，推薦送檢特定的單基因病檢測(cè)或三人WES。推薦小尺度變異的檢測(cè)采用家系WES。而全基因組測(cè)序（whole-genomesequencing，WGS）檢測(cè)數(shù)據(jù)量巨大且數(shù)據(jù)注釋不成熟，不作為優(yōu)先推薦，可應(yīng)用于研究目的或具有強(qiáng)烈尋因需求的患兒[37]。一旦發(fā)現(xiàn)可疑的易感或致病基因，需要根據(jù)遺傳模式、對(duì)蛋白翻譯的作用結(jié)合計(jì)算機(jī)生物學(xué)預(yù)測(cè)工具等測(cè)量基因和變異位點(diǎn)的保守性和功能缺失，依照美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)（theAmericancollegeofmedicalgeneticsandgenomics，ACMG）指南進(jìn)行致病性分析；并進(jìn)行OMIM、Decipher、PubMed等數(shù)據(jù)庫的檢索，進(jìn)一步進(jìn)行Sanger測(cè)序的驗(yàn)證，根據(jù)臨床表型和基因型高度吻合的原則謹(jǐn)慎確定腦癱的致病或可能致病基因，必要時(shí)需要進(jìn)一步進(jìn)行功能驗(yàn)證或更深入研究。

專家共識(shí)四：首要推薦無法明確病因的腦癱患兒需積極尋找遺傳學(xué)病因。推薦以下患兒進(jìn)行遺傳學(xué)檢測(cè)，存在腦癱家族史、不明原因死胎或流產(chǎn)史，多系統(tǒng)受累，特殊面容，家長(zhǎng)有強(qiáng)烈遺傳檢測(cè)意愿，顱腦MRI無異常，缺乏明確危險(xiǎn)因素者；需根據(jù)臨床表型選擇適當(dāng)?shù)倪z傳學(xué)檢測(cè)方法，遺傳學(xué)檢測(cè)結(jié)果的解釋必須結(jié)合臨床資料綜合分析。根據(jù)以上研究進(jìn)展和專家共識(shí)，制定腦癱病因?qū)W診斷流程見圖1。MRI為磁共振成像；DWI為彌散加權(quán)成像；ADC為表觀彌散系數(shù)；MRA為磁共振血管造影；MRV為磁共