慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版解讀

慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版解讀慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版解讀/慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版解讀慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版解讀一、總體印象：與2005年指南比較，2010年更新版表達更簡潔，條理更清晰，對抗病毒治療和核苷（酸）類似物耐藥更重視，對特殊情況的處理更具臨床操作性。盡管也有缺點，但瑕不掩瑜。二、大致內(nèi)容：2010年更新版目錄共有19章節(jié)，2005年指南為21章節(jié)。絕大部分章節(jié)編排沿用了2005年指南的順序，前10章節(jié)完全相同。刪除了原來的第11章節(jié)“抗病毒治療應答”，改為附件2“抗病毒治療應答相關(guān)名詞解釋”。刪除了原來的第16章節(jié)“關(guān)于聯(lián)合治療”。刪除了原來的第20章節(jié)“抗病毒治療的藥物選擇和流程”，并修改了附件3“慢性乙型肝炎治療一般流程圖”予以替代。將原來第17章節(jié)“抗病毒治療的推薦意見”中的第8條“其他特殊情況的處理”獨立成章為2010年更新版的第16章節(jié)“特殊情況的處理”。三、細節(jié)變動（以2010年更新版章節(jié)為序）：1.病原學：2010更新版更為簡潔，刪除了2005年指南中“HBV含４個部分重疊的開放讀碼框(ORF)”、“前C區(qū)和基本核心啟動子(BCP)的變異”“P基因變異”等描述，尤其是P基因變異的描述，與現(xiàn)在的認識相距甚遠，刪除比較合適。關(guān)于基因型，2010年更新版指出HBV已發(fā)現(xiàn)有A~I9個基因型，2005年指南中是8個基因型。并指出“在我國以C型和B型為主。HBV基因型和疾病進展和干擾素α治療效果有關(guān)”。2.流行病學：2010更新版的亮點是加入了2006年我國乙型肝炎流行病學調(diào)查的結(jié)果，“我國1-59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%，5歲以下兒童的HBsAg僅為0.96%。據(jù)此推算，我國現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬例”，2005年指南中廣為傳播的“一般人群的HBsAg陽性率為9.09%”就此成為歷史。2010年更新版明確指出“HBV是血源傳播性疾病”、“HBV不經(jīng)呼吸道和消化道傳播”，雖然文字內(nèi)容與2005年指南無差別，但態(tài)度更堅決，有利于對公眾的科普宣傳和反對乙肝歧視。3.自然史：2010年更新版最大的變化在于“嬰幼兒期HBV感染的自然史”，劃分為4個期，即“免疫耐受期、免疫清除期、非活動或低（非）復制期和再活動期”，與2005年指南比較，加入了“再活動期”。這個改動相當重要，在接下來的定義中，將再活動期與“HBeAg陰性慢性乙型肝炎”聯(lián)系起來，凸顯了“HBeAg陰性慢性乙型肝炎”的重要性。2010年更新版關(guān)于肝硬化和原發(fā)性肝細胞肝癌危險因素的描述，較2005年指南更為清晰。4.預防：2010年更新版比較大的變化，是關(guān)于乙型肝炎疫苗預防。在接種對象中較2005年指南增加了“15歲以下未免疫人群”，與政策遙相呼應。對免疫功能低下或無應答者的處理，2010年更新版更具操作性，明確提出“應增加疫苗的接種劑量（如60μg）和針次”，“對3針免疫程序無應答者可再接種3針，并于第2次接種3針乙型肝炎疫苗后1~2個月檢測血清中抗-HBs，如仍無應答，可接種一針60μg重組酵母乙型肝炎疫苗”。5.臨床診斷：2010年更新版的臨床診斷完全沿用2005年指南。有趣的是關(guān)于“代償期肝硬化”和“失代償期肝硬化”的描述略有不同，在“失代償期肝硬化”中，刪除了2005年指南中“多有明顯的肝功能失代償，如血清白蛋白＜35g/L，膽紅素＞35μmol/L，ALT和AST不同程度升高，凝血酶原活動度(PTA)<60%”這一段話，這與丁香園感染版前一階段關(guān)于失代償期肝硬化的探討相映成趣。6.實驗室檢查：2010更新版中“生物化學檢查”、“HBV血清學檢測”內(nèi)容無更改，個人以為這是很大的缺陷，近幾年“HBsAg定量”、“HBeAg半定量”的研究很多，對臨床的影響巨大，盡管有些文獻尚有爭議，但也應在指南中得到應有的體現(xiàn)，而且，在2010更新版的干擾素治療中，又突然提到“有研究表明，在PEGIFN-a2a治療過程中，定量檢測HBsAg水平或HBeAg水平對治療應答有較好預測作用”，做為完整的指南，在實驗室檢查這一部分缺乏鋪墊。2010更新版關(guān)于“HBVDNA定量檢測”，提出“HBVDNA的檢測值可以國際單位（IU）/mL或拷貝/mL表示”，這是個亮點，但接著又說，“根據(jù)檢測方法的不同，1IU相當于5.6拷貝”，解釋有些太簡單，具體的緣由，感興趣的朋友可參考yangruifeng103站友在感染版的發(fā)帖。7.影像學診斷：2010更新版的亮點是在“影像學檢查的主要目的”中，增加了“了解有無肝硬化”，突出了肝硬化在肝病進程中的重要性。而且，2010更新版增加了有關(guān)“肝臟彈性測定（hepaticelastography）”的內(nèi)容，并指出了其優(yōu)勢和測定值的影響因素。8.病理學診斷：2010年更新版提出了“肝組織活檢的目的”，是“評估慢性乙型肝炎患者肝臟病變程度、排除其他肝臟疾病、判斷預后和監(jiān)測治療應答”。并指出“慢性乙型肝炎的組織學診斷內(nèi)容包括有病原學、炎癥壞死活動度及肝纖維化的程度”。9.治療的總體目標：2010年更新版在“慢性乙型肝炎治療的總體目標”中，再次強調(diào)了“最大限度地長期抑制HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間”，刪除了2005年指南中“或消除HBV”的字樣。在“慢性乙型肝炎治療”中，增加了“抗氧化”字樣，仍然強調(diào)了“抗病毒治療是關(guān)鍵”。10.抗病毒治療的一般適應證：2010更新版中該章節(jié)的描述頗有臨床指導價值，其中的亮點是“對持續(xù)HBVDNA陽性、達不到上述治療標準、但有以下情形之一者，亦應考慮給予抗病毒治療”，包括“（1）對ALT大于正常上限且年齡>40歲者，也應考慮抗病毒治療(III)。（2）對ALT持續(xù)正常但年齡較大者（>40歲），應密切隨訪，最好進行肝活檢；如果肝組織學顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2，應積極給予抗病毒治療[59]（II）。（3）動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)有疾病進展的證據(jù)（如脾臟增大）者，建議行肝組織學檢查，必要時給予抗病毒治療（III）”盡管證據(jù)等級沒有隨機對照臨床試驗的支持，但畢竟給臨床實踐指出了方向，這一點，確實指南了。當然，2010年更新版中在該章節(jié)中出現(xiàn)了數(shù)字上的錯誤，將“HBVDNA≥105拷貝/ml和HBVDNA≥104拷貝/ml”都“相當于2000IU/mL”了，相信是編輯校對的失誤，印刷版會更正的。11.干擾素治療：2010年更新版指出“我國已批準普通干擾素?（2a，2b和1b）和聚乙二醇化干擾素?（2a和2b）用于治療慢性乙型肝炎”。在“干擾素抗病毒療效的預測因素”中，2010更新版中關(guān)于“下列因素者?？扇〉幂^好的療效”，由2005年指南的8條增加為10條，新增加的2條為“（9）HBV基因A型”和“（10）治療12或24周時，血清HBVDNA不能檢出（II）”，在原有的第6條增加了“肝組織炎癥壞死較重”字樣。指出，“治療前ALT、HBVDNA水平和HBV基因型，是預測療效的重要因素”。與2005年指南比較，對基因型似乎更加重視，可惜大多醫(yī)院并不開展HBV基因型檢測。2010年還增加了一句，“有研究表明，在PEGIFN-a2a治療過程中，定量檢測HBsAg水平或HBeAg水平對治療應答有較好預測作用”，與2010年干擾素治療共識對“定量檢測HBsAg水平或HBeAg水平”的重視大相徑庭。在“干擾素的不良反應及其處理”中，2010年更新版將2005年指南的“一過性骨髓抑制”改為“一過性外周血細胞減少”，似乎更符合實際，畢竟，外周血細胞減少不等同于骨髓抑制。而且，對粒細胞減少的處理意見也不同，2010年更新版指出“中性粒細胞絕對計數(shù)≤0.75×109/L和（或）血小板<50×109/L，應降低IFN-α劑量；1~2周后復查，如恢復，則逐漸增加至原量。如中性粒細胞絕對計數(shù)≤0.5×109/L和（或）血小板<30×109/L，則應停藥”，顯然比2005年指南標準要低，說明干擾素治療的經(jīng)驗更為成熟，專家們的膽子也更大了。12、核苷（酸）類似物治療該章節(jié)變化極大，最主要的原因是5年來又有新的核苷（酸）類似物上市，而且，關(guān)于核苷（酸）類似物治療的文獻和觀點層出不窮，5年的時間，的確不短啊，美國、歐洲、亞太指南屢屢更新，做為肝炎大國，中國指南僅僅更新1次，似乎說不過去，當然，專家們太忙，我們也要理解。2010年更新版指出“目前已應用于臨床的抗HBV核苷（酸）類似物藥物有5種，我國已上市4種”。然后就5種藥物的臨床試驗做了介紹，其中替比夫定和替諾福韋酯是2005年尚未上市的藥物，大家對這些藥物都已經(jīng)很熟悉了，不再贅述。2010更新版該章節(jié)的亮點是關(guān)于“核苷（酸）類似物治療的相關(guān)問題”，是新增加的章節(jié)。其中，第3條“預測療效和優(yōu)化治療”，指出“除基線因素外，治療早期病毒學應答情況可預測其長期療效和耐藥發(fā)生率”，即“路線圖概念”，強調(diào)治療早期病毒學應答的重要性，并提倡根據(jù)HBVDNA監(jiān)測結(jié)果給予優(yōu)化治療。同時指出“各個藥物的最佳監(jiān)測時間點和判斷界值可能有所不同。而且，對于應答不充分者，采用何種治療策略和方法更有效，尚需前瞻性臨床研究來驗證”，對臨床思路有幫助。第4條“密切關(guān)注患者治療依從性問題”和第5條“少見、罕見不良反應的預防和處理”也很重要，尤其是第5條，在目前惡劣的臨床環(huán)境中，必不可少。該條指出“核苷（酸）類似物總體安全性和耐受性良好，但在臨床應用中確有少見、罕見嚴重不良反應的發(fā)生，如腎功能不全、肌炎、橫紋肌溶解、乳酸酸中毒等，應引起關(guān)注。建議治療前仔細詢問相關(guān)病史，以減少風險。對治療中出現(xiàn)血肌酐、CK或乳酸脫氫酶明顯升高，并伴相應臨床表現(xiàn)者如全身情況變差、明顯肌痛、肌無力等癥的患者，應密切觀察，一旦確診為尿毒癥、肌炎、橫紋肌溶解或乳酸酸中毒等，應及時停藥或改用其它藥物，并給予積極的相應治療干預”，大家在臨床工作中不可不慎，任何藥物都是有風險的，切記。13、免疫調(diào)節(jié)治療2010年更新版指出“免疫調(diào)節(jié)治療有望成為治療慢性乙型肝炎的重要手段”，2005年指南的描述則是“免疫調(diào)節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療的重要手段之一”，回首一看，恍若時間倒流。免疫治療是重要，教科書這么說，王福生教授的文章也這么寫，可到如今也沒有1個拿得出手的免疫調(diào)節(jié)藥物。胸腺肽α1的研究多年來也沒有看到什么進展。抽空，繼續(xù)學習一下lihai1999版主的免疫學筆記。希望將來免疫治療“有望”成為慢性乙型肝炎的治療手段。14.中藥及中藥制劑治療2010年更新版對中藥治療惜字如金，把2005年指南中提到的唯一的中藥制劑“苦參素”也刪除了，看來的確需要進一步驗證。15.抗病毒治療推薦意見2010年更新版共有6條推薦意見，與2005年有相當大的變動。第（一）條：慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者，2010年更新版首先指出“慢性HBV攜帶者暫時不需抗病毒治療”，同時指出“應每3~6個月進行生化學、病毒學、甲胎蛋白和影像學檢查，若符合抗病毒治療適應證，可用IFN-?或核苷(酸)類似物治療(Ⅱ-2)”，特別對“年齡>40歲，特別是男性或有HCC家族史者，即使ALT正?；蜉p度升高，也強烈建議做肝組織學檢查確定其是否抗病毒治療”。第(二)條：HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，2010年更新版指出“普通IFN-?3~5MU，每周3次或隔日1次，皮下注射”，2005年指南的劑量是“5MU”，看來劑量不是越大越好，感染版關(guān)于干擾素的很多討論也涉及到此點。與2005年指南不同是，“普通IFN-?如治療6個月仍無應答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物”，增加了聯(lián)合治療這個方法。對于聚乙二醇IFN-a2a和聚乙二醇IFN-a2b，則都指出“療程1年（I）。具體劑量和療程可根據(jù)患者的應答及耐受性等因素進行調(diào)整”。核苷類藥物的療程則以拉米夫定為代表，指出“在達到HBVDNA低于檢測下限、ALT復常、HBeAg血清學轉(zhuǎn)換后，再鞏固至少1年（經(jīng)過至少兩次復查，每次間隔6個月）仍保持不變、且總療程至少已達2年者，可考慮停藥[84](II)”，與2005年指南相同，但2010年同時指出“延長療程可減少復發(fā)”。第(三)條HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，2010年更新版指出“此類患者復發(fā)率高，療程宜長。最好選用干擾素類或耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療”。普通IFN-?和聚乙二醇IFN-a2a療程均“至少1年。具體劑量和療程可根據(jù)患者耐受性等因素進行調(diào)整”。拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定“療程應更長：在達到HBVDNA低于檢測下限、ALT正常后，至少在鞏固1年半（經(jīng)過至少3次復查，每次間隔6個月)仍保持不變、且總療程至少已達到2年半者，可考慮停藥[76]（II）。由于停藥后復發(fā)率較高，可以延長療程”。第(四)條代償期乙型肝炎肝硬化患者，2010年指南顯然比2005年指南更積極，指出“HBeAg陽性者的治療指征為HBVDNA≥104拷貝/mL，HBeAg陰性者為HBVDNA≥103拷貝/mL，ALT正?；蛏摺保琀BVDNA的標準較2005年指南降低了1個log級，提出“因需要較長期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療，其停藥標準尚不明確”。第(五)條失代償期乙型肝炎肝硬化患者，2010年指南指出“對于失代償期肝硬化患者，只要能檢出HBVDNA，不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時應用核苷（酸）類似物抗病毒治療”，語氣更加肯定，同時也強調(diào)了“知情同意”。2010年指南還指出“因需要長期治療，應好選用耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療，不能隨意停藥，一旦發(fā)生耐藥變異，應及時加用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物(II－2)”，看來，拉米夫定要逐步推出肝硬化治療的舞臺了。第（六）條核苷（酸）類似物耐藥的預防和治療，是全新的一條。2010年更新版中的提到這5點，都很重要，“1.嚴格掌握治療適應證：對于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應答的患者（如ALT正常、HBeAg陽性的免疫耐受期），特別是當這些患者＜30歲時，應當盡量避免使用核苷（酸）類似物治療。2.謹慎選擇核苷（酸）類藥物：如條件允許，開始治療時宜選用抗病毒作用強和耐藥發(fā)生率低的藥物。3.治療中密切監(jiān)測、及時聯(lián)合治療：定期檢測HBVDNA，以及時發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應答或病毒學突破。對合并HIV感染、肝硬化及高病毒載量等早期應答不佳者，宜盡早采用無交叉耐藥位點的核苷（酸）類藥物聯(lián)合治療。4.一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療：對于接受拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBVDNA開始升高時就加用阿德福韋酯聯(lián)合治療，抑制病毒更快、耐藥發(fā)生較少、臨床結(jié)局較好。關(guān)于其他藥物耐藥患者的治療臨床研究相對較少，有關(guān)的治療推薦意見主要根據(jù)體外研究結(jié)果。對于替比夫定、恩替卡韋發(fā)生耐藥者，亦可加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。對于阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、替比夫定聯(lián)合治療；對于未應用過其它核苷類似物者，亦可換用恩替卡韋。對于核苷（酸）類發(fā)生耐藥者，亦可考慮改用或加用干擾素類聯(lián)合治療，但應避免替比夫定和PEG-IFN聯(lián)合應用，因為可導致外周神經(jīng)肌肉疾病。5.盡量避免單藥序貫治療：有臨床研究顯示，因?qū)δ骋缓塑眨ㄋ幔╊惏l(fā)生耐藥而先后改用其它苷（酸）類藥物治療，可篩選出對多種苷（酸）類耐藥的變異株。因此，應避免單藥序貫治療”。建議大家對這6條重點學習。個人以為，關(guān)于救援治療，寫的有些單薄，EASL指南寫的更好一些。16.特殊情況的處理：2010年更新版共列舉了10種特殊情況，這10種特殊情況獨立成章，顯然，意味著指南制定者對此高度重視，對臨床工作指導意義重大，個人以為，該章節(jié)是2010年更新版的精華所在，建議大家仔細研讀。尤其是第（三）條至第（七）條，及（九）、（十）條，寫的很好，原文如下：“(三)應用化療和免疫抑制劑治療的患者對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療的患者，應常規(guī)篩查HBsAg；若為陽性，即使HBVDNA陰性和ALT正常，也應在治療前1周開始服用拉米夫定或其他核苷(酸)類似物。對HBsAg陰性、抗HBc陽性患者，在給予長期或大劑量免疫抑制劑或細胞毒藥物（特別是針對B或T淋巴細胞單克隆抗體）治療時，應密切監(jiān)測HBVDNA和HBsAg，若出現(xiàn)陽轉(zhuǎn)則應及時加用抗病毒治療[105]。在化療和免疫抑制劑治療停止后，應根據(jù)患者病情決定停藥時間(II-1,II-3)：（1）對于基線HBVDNA＜2000IU/mL的患者，在完成化療或免疫抑制劑治療后，應當繼續(xù)治療6個月（Ⅲ）；（2）基線HBVDNA水平較高（＞2000IU/mL）的患者，應當持續(xù)治療到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同樣的停藥標準（Ⅲ）。（3）對于預期療程≤12個月的患者，可以選用拉米夫定（Ⅰ）或替比夫定（Ⅲ）。（4）對于預期療程更長的患者，應優(yōu)先選用恩替卡韋或阿德福韋酯（Ⅲ）。（5）核苷(酸)類似物停用后可出現(xiàn)復發(fā)，甚至病情惡化，應予以高度重視。（6）干擾素有骨髓抑制作用，應當避免選用。（四）HBV/HCV合并感染患者的治療對此類患者應先確定是那種病毒占優(yōu)勢，然后決定如何治療。如患者HBVDNA≥104拷貝/mL，而HCVRNA測不到，則應先治療HBV感染。對HBVDNA水平高且可檢測到HCVRNA者，應先用標準劑量聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療3個月，如HBVDNA無應答或升高，則加用拉米夫定或恩替卡韋或阿德福韋酯治療。（五）HBV和HIV合并感染患者的治療對于符合慢性乙型肝炎抗病毒治療標準的患者應當實施治療（Ⅲ）。對一過性或輕微ALT升高（1~2×ULN）的患者，應當考慮肝活檢（Ⅱ-3）。對于未進行HAART治療和近期不需要進行HAART治療的患者（CD4＞500／mm3），應選用無抗HIV活性的藥物進行抗乙型肝炎病毒治療，例如聚乙二醇化干擾素α或阿德福韋酯。對于正在接受有效HARRT治療的患者，若HARRT方案中無抗乙型肝炎病毒藥物，則可選用聚乙二醇化干擾素α或阿德福韋酯治療（Ⅱ-3）。對于拉米夫定耐藥患者，應當加用阿德福韋酯治療（Ⅲ）。當需要改變HAART方案時，除非患