《異甘草酸鎂的生產(chǎn)工藝探究》7200字（論文）

異甘草酸鎂的生產(chǎn)工藝研究目錄TOC\o"1-2"\h\u20219異甘草酸鎂的生產(chǎn)工藝研究 112534第一章緒論 1169891.1異甘草酸鎂的研究現(xiàn)狀 1211361.2研究目的和研究意義 2218711.3研究背景 228766第二章異甘草酸鎂的藥理與臨床試驗 3151342.1異甘草酸鎂對化療藥物性肝損傷的預防作用 3137362.2肝功能異常患者的臨床特點 4279952.3異甘草酸鎂的臨床應用 426943第三章總結(jié) 5464參考文獻 5摘要：異甘草酸鎂為一新型保肝藥，系從天然植物甘草中提取的甘草酸經(jīng)過堿催化、異構(gòu)化后成鹽精制而得。異甘草酸鎂在臨床治療多種肝炎具有顯著的療效，不良反應少;與其他保肝類藥物聯(lián)用，療效明顯提高。本文對異甘草酸鎂的藥理作用、臨床應用進展與不良反應等作一綜述，以推動異甘草酸鎂的進一步應用和研究。該課題采用多種分析技術(shù)對異甘草酸鎂原料藥進行詳細的質(zhì)量研究、研究異甘草酸鎂的生產(chǎn)工藝以及對各研究方法進行方法學驗證，以制定出異甘草酸鎂原料藥的質(zhì)量標準草案。通過對異甘草酸鎂原料藥的性狀鑒別一般和特性檢查項進行考察建立了快速準確的實驗方法并制定了限度。采用ＨＰＬＣ法對異甘草酸鎂原料藥的有關(guān)物質(zhì)及含量進行測定。初步擬定異甘草酸鎂原料藥的質(zhì)量標準并為后續(xù)制劑研究及工藝生產(chǎn)奠定基礎(chǔ)。關(guān)鍵詞：異甘草酸鎂；生產(chǎn)工藝；臨床應用；肝臟緒論1.1異甘草酸鎂的研究現(xiàn)狀1.1.1甘草酸根和根狀莖供藥用。甘草[1]除了補脾益氣、潤肺止咳、清熱解毒和調(diào)和諸藥等功效外，還用于咽喉腫痛、脾胃虛寒、消化性潰瘍、中毒等癥狀。因此甘草有“十藥九草”的稱呼。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)甘草酸多存在于甘草的根和根莖中，含量約為3%~12%,以游離酸和鈉鹽、鈣鹽、鉀鹽及鎂鹽的形式存在[2]。天然甘草中的甘草酸主要為18β-甘草酸，含量約為2%~11%，只存在微量的18a-甘草酸，含量約為0.2%~0.4%[3]。甘草酸為五環(huán)三萜類皂苷，性狀為白色結(jié)晶性粉末，味甜，易溶于熱水，難溶于乙醇，不溶于醚，在熱、堿、鹽等環(huán)境下穩(wěn)定。因分子結(jié)構(gòu)中18位C.上氫的構(gòu)型不同而分為18β-甘草酸(順式甘草酸)和18a-甘草酸(反式甘草酸，又稱異甘草酸)。由于18位C.上氫的構(gòu)型不同，導致18β-甘草酸和18a-甘草酸在理化性質(zhì)和藥理作用上存在一-定差異。研究發(fā)現(xiàn)18a-甘草酸的極性小，脂溶性好，在胃腸道呈單體形式，因結(jié)構(gòu)與潑尼松龍類似而易于類固醇激素靶細胞結(jié)合;18β-甘草酸的極性大,脂溶性較差，在胃腸道因酸性大而形成膠束,不能與類固醇激素靶細胞結(jié)合[27]。相關(guān)研究表明18a-甘草酸的生物利用度高，18a-甘草酸的肝臟靶向性高，18β-甘草酸的腎臟靶向性高[9]。因此18β-甘草酸和18a.-甘草酸在抗炎、保肝、抗病毒等藥理方面均有差異性。1.1.2異甘草酸鎂異甘草酸鎂是一種肝細胞保護劑，具有抗炎、保護肝細胞膜及改善肝功能的作用。藥效試驗表明，異甘草酸鎂對D-氨基半乳糖引起大鼠急性肝損傷具有防治作用，能阻止動物血清轉(zhuǎn)氨酶升高，減輕肝細胞變性、壞死及炎癥細胞浸潤；對四氯化碳引起大鼠慢性肝損傷具有治療效果，改善CCl4引起慢性肝損傷大鼠的肝功能，降低NO水平，減輕肝組織炎癥活動度及纖維化程度；對Gal/FCA誘發(fā)小鼠免疫性肝損害也有保護作用，降低血清轉(zhuǎn)氨酶及血漿NO水平，減輕肝組織損害，提高小鼠存活率。毒理研究遺傳毒性：本品Ames細菌回復突變試驗、中國倉鼠肺成纖維細胞染色體畸變試驗和小鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。生殖毒性：未見異甘草酸鎂對SD大鼠具有明顯的致畸作用。1.1.3異甘草酸鎂的研究現(xiàn)狀藥代動力學方面:(1)異甘草酸鎂在胃腸道吸收好，起效快，在降酶程度和降酶速度方面有明顯的優(yōu)勢;(2)異甘草酸鎂安全性高，未發(fā)現(xiàn)水鈉潴留和血壓升高的現(xiàn)象。近年來關(guān)于異甘草酸鎂的研究報道，以藥理研究居多，尚未見關(guān)于質(zhì)量研究的報道。藥理研究表明異甘草酸鎂能阻止肝細胞損傷，改善患者TB、HA、AST.ALT.LN等指標，促使患者各種肝功能轉(zhuǎn)向平穩(wěn)和正常[31-32]，達到治療肝病的目的。除了治療肝病，異甘草促使患者各種肝功能轉(zhuǎn)向平穩(wěn)和正常[31-32]，達到治療肝病的目的。除了治療肝病，異甘草作用[34];通過直接和間接調(diào)控胃癌微環(huán)境中腫瘤相關(guān)巨噬細胞向M1型巨噬細胞復極化，來干預胃癌發(fā)展的作用方式[35]等。1.2研究目的和研究意義質(zhì)量研究是藥物研發(fā)的重要內(nèi)容，貫穿藥物研發(fā)的整個過程。在藥品研發(fā)的過程中，其質(zhì)量的研究是不可缺少的，并且需對質(zhì)量進行系統(tǒng)、全面且深入的研究，開發(fā)出相應的檢測方法，并給出科學合理的控制指標，以保證藥物的安全有效。因此對原料藥進行質(zhì)量研究本質(zhì)上來說是為了保證藥品的可控性、安全性和有效性。異甘草酸鎂的常見報道均是藥理作用，尚未見到關(guān)于其質(zhì)量研究的報道，本課題根據(jù)相關(guān)指導原則和2015版《中國藥典》中的各項要求，對異甘草酸鎂原料藥進行全面的質(zhì)量研究，通過系統(tǒng)的試驗研究，以建立符合異甘草酸鎂各項檢查項目的分析方法，并確定其質(zhì)量水平，建立其質(zhì)量標準，為后續(xù)研究提供參考。1.3研究背景異甘草酸鎂是一種全新結(jié)構(gòu)的手性化合物。是一種白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭，在水中略溶；甲醇中微溶；乙醇、乙腈、DMSO和DMF中不溶；具有引濕性，溶液顏色與澄明度為澄清無色。具有抗炎、保護肝細胞、改善肝功能的作用。本品具有較強的抗病毒性、治療效果安全顯著等特點。臨床研究表明其效果明顯優(yōu)于其他同類藥物，且不良反應更少，在治療慢性病毒肝炎、改善肝功能異常等病癥時被廣泛使用。本課題以異甘草酸鎂為研究對象，通過實驗來證明此工藝路線用于工業(yè)化生產(chǎn)的可行性，以便為進一步開發(fā)、完善、優(yōu)化異甘草酸鎂的工藝合成路線提供一定的理論依據(jù)。通過實驗實現(xiàn)學生專業(yè)技能、就業(yè)能力、創(chuàng)新能力的全面遞進。研究具有較高的生產(chǎn)參考價值和實踐指導意義、具有較強的實用價值和社會意義。異甘草酸鎂的藥理與臨床試驗2.1異甘草酸鎂對化療藥物性肝損傷的預防作用甘草酸制劑在臨床治療肝臟疾病已經(jīng)歷了3代，第1代甘草酸制劑為甘草甜素片，第2代是以β體甘草酸單銨鹽為主要成分的復方甘草酸制劑，因為其各自的局限性限制了臨床廣泛應用。隨著研究者對甘草酸的深人研究，發(fā)現(xiàn)甘草酸中含量較少的a體甘草酸，具有親脂性好、抗炎活性強、肝臟靶向性高、不良反應少等優(yōu)點。并研制出第3代甘草酸制劑甘草酸二胺，在抗病毒、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)等方面起到了重要作用。諸多研究表明，在化療同時，使用保肝護肝藥物可有效減少藥性性肝損傷的發(fā)生。常用的保肝藥物有抗炎保肝藥、膜修復劑、抗氧化劑和降酶保肝藥等。天然甘草酸存在18a和18β兩種異構(gòu)體，異甘草酸鎂是第4代新型甘草酸制劑和肝細胞保護劑，是純18a異構(gòu)體甘草酸制劑，與既往甘草酸制劑相比，異甘草酸鎂用于防治藥物性肝損傷具有以下優(yōu)勢[18]:(1)單一18a立體異構(gòu)鎂鹽，是甘草酸的優(yōu)勢構(gòu)型，親脂性更高，在體內(nèi)更易與靶細胞受體結(jié)合;(2)具有特異性靶向作用，進入體內(nèi)后，肝臟濃度最高而腎臟分布較低，對腎臟醛固酮系統(tǒng)影響很小，類腎.上腺皮質(zhì)激素作用輕微，安全性和耐受性良好;(3)高效肝細胞保護劑，具有較強的抗炎、抗生物氧化、保護肝細胞膜及改善肝功能的作用;(4)起效迅速，藥物清除半衰期長達24h。目前已有不少學者開展了異甘草酸鎂防治化療所致肝損傷的--系列研究，表明其在此類肝損傷中具有良好的防治作用。2.1.1減輕化療后轉(zhuǎn)氨酶升高程度葉建新[8]等將120例首次化療的胃腸道腫瘤患者隨機分為對照組(給予極化液)和治療組(給予異甘草酸鎂100mg/d)，兩組肝功能相關(guān)指標化療前無顯著差異，化療后除了ALB外，治療組的ALT、AST、ALP和TBIL的檢測值均顯著低于對照組(P<0.05)。本研究共有51例患者化療同時預防性應用異甘草酸鎂，與對照組52例化療同時未預防應用保肝藥物組相比，兩組患者經(jīng)第1周期化療后肝功能各項指標與基礎(chǔ)肝功能各指標的差值除ALB下降和TBIL升高值差異無統(tǒng)計學差異(P>0.05)外，預防組AST、ALT、ALP及γ_GT的差值明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。提示化療時給予異甘草酸鎂可減輕轉(zhuǎn)氨酶升高，從而使肝損傷程度明顯降低?？鼓[瘤藥物肝損傷的臨床表現(xiàn)差異很大，絕大多數(shù)患者沒有自覺不適，肝臟功能的基本狀況主要通過各種生化試驗方法檢測與肝臟功能代謝有關(guān)的各項生化指標來反映。本研究中TBIL水平化療后兩組差異無統(tǒng)計學意義，可能與肝臟清除膽紅素的儲備能力強有關(guān)。ALB是診斷肝臟合成功能的指標，其降低功能與肝損傷嚴重程度相平行，慢性和重型肝炎及肝硬化患者中白蛋白濃度降低，本研究觀察兩組患者化療前后ALB水平變化無統(tǒng)計學差異，可能與研究對象均為術(shù)后首次化療，一般狀況良好相關(guān)。2.1.2降低化療藥物所致肝功能異常的程度王鎮(zhèn)南[9]等對87例采用FOLF0X方案輔助化療的結(jié)直腸癌術(shù)后患者的患者進行前瞻性分析，結(jié)果得出從每周期化療首日開始預防性使用異甘草酸鎂組的患者，比最初不預防性應用保肝藥物，出現(xiàn)肝損傷時才給予治療的患者，肝損傷的分級低。2.1.3減少化療藥物肝損傷的發(fā)生俞志斌[10]等將108例無伴發(fā)各類型肝病的肺癌患者隨機分為兩組，觀察組在化療第1天同時給予異甘草酸鎂治療，直至化療結(jié)束，對照組則不進行保肝治療,結(jié)果得出化療后對照組的肝功能異常的發(fā)生率明顯高于觀察組(分別為13.3%、2.1%)，差異有統(tǒng)計學意義。本研究預防組肝損傷的發(fā)生率為9.80%，低于對照組25.00%，兩組差異有統(tǒng)計學意義，提示化療中并用異甘草酸鎂可減少化療藥物肝損傷的發(fā)生。2.2肝功能異?；颊叩呐R床特點應用NTC-CTCV4.0診斷標準對化療導致的肝損傷情況分析發(fā)現(xiàn)，化療藥物性肝功能異常多為I~II級的輕度異常，IV級以，上肝功能異常罕見。本次研究中兩組患者出現(xiàn)I級輕分級肝功能異常患者共有38例，占66.67%，高分級(II~IV)中II~I級異常19例，占33.33%，未出現(xiàn)IV級肝功能異常。說明化療藥物性肝損傷大多為輕度，極少部分出現(xiàn)重度肝損傷。本研究兩組共出現(xiàn)18例化療藥物所致肝功能損傷患者，以肝細胞型為主，肝細胞型占總體肝損傷66.67%，膽汁淤積型占22.22%,混合型占11.11%。藥物性肝損傷的發(fā)生機制提示:化療藥物及其代謝產(chǎn)物可直接損傷肝細胞，導致其損傷、變性及壞死，同時可導致毛細膽管、小膽管、小葉間膽管的損傷，進而使膽管結(jié)構(gòu)破壞、硬化，導致膽汁淤積[23]。18例肝損傷患者，肝損傷主要發(fā)生在化療的第2~4周期，說明化療藥物性肝損傷多為急性損傷(不超過3個月)[24]，同時可能與個體異質(zhì)性有關(guān)。也有4例患者在化療5個周期以后出現(xiàn)肝損傷，但并未隨著化療周期數(shù)的增加而持續(xù)增多，說明化療藥物所致肝損傷多為一過性損傷，--般不會造成累積性毒性。2.3異甘草酸鎂的臨床應用2.3.1治療慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎主要是由乙型肝炎病毒所致，抗炎保肝治療是肝炎綜合治療的一部分。朱靜、郭彥敏等的研究表明甘草酸制劑具有糖皮質(zhì)激素樣作用，能減輕炎癥細胞浸潤，抑制多種炎癥介質(zhì)釋放及膜穩(wěn)定作用，故能起到抗炎保肝的作用。相關(guān)研究120治療結(jié)果表明異甘草酸鎂能顯著改善慢性乙型肝炎患者的臨床癥狀，能有效改善肝功能，降低ALT、血清膽紅素,提高血清蛋白水平未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應。2.3.2治療藥物性肝炎藥物性肝炎是指由于藥物及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害，可以發(fā)生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴重疾病的患者,在使用某種藥物后發(fā)生程度不同的肝臟損害。MgIG注射液對藥物性肝病炎癥壞死型和混合型療效較好，患者乏力、納差、肝區(qū)不適等臨床癥狀和肝功能指標均明顯好轉(zhuǎn)，且凝血酶原活動度上升幅度大，這與MgIG的糖皮質(zhì)激素樣作用相關(guān)，證明MgIG有強大的抗炎、保護肝細胞膜、解毒、抗生物氧化作用，同時不良反應的發(fā)生率也較低，值得臨床推廣應用。2.3.3在腫瘤后的護肝作用化療藥物的肝、腎毒性也越來越受到了臨床醫(yī)師們的廣泛關(guān)注，近年來有不少臨床醫(yī)生會預防性地使用MgIG注射液，來預防化療藥物可能引起的肝功能異常。然而，MgIG說明書上的適應證僅用于治療慢性病毒性肝炎和肝功能異常等，并無預防肝功能異常的適應癥。MgIG用于化療后肝功能異常療效肯定，不良反應較少因此其應用面將會越來越廣，值得在臨床上推廣應用。2.3.4聯(lián)合用藥治療肝炎藥物聯(lián)合治療疾病在臨床上越來越廣泛的使用，特別是單一藥物難以控制的疾病。如今肝炎的治療也慢慢注重藥物的聯(lián)合使用,增加療效，降低不良反應的發(fā)生。多烯磷脂酰膽堿注射液聯(lián)合MgIG注射液治療藥物性肝損害，能明顯改善患者乏力、納差、腹脹、惡心等癥狀，在血清膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶復常時間和下降幅度等方面具有良好的效果，治療過程中未見明顯不良反應?？偨Y(jié)本課題經(jīng)過大量文獻、各國藥典和指導標準的查閱，建立了相關(guān)檢查項目的方法，并經(jīng)過一系列的方法學驗證，建立了異甘草酸鎂原料藥的質(zhì)量標準，主要研究內(nèi)容如下。對異甘草酸鎂的性狀、鑒別、一般和特性檢查項進行檢測，確定了異甘草酸鎂的外觀、溶解度和引濕性這些性狀，對異甘草酸鎂的鑒別進行了方法確定，對水分含量、溶液顏色與澄清度以及鎂離子含量這些--般與特性檢查項擬定了相關(guān)標準。其中鎂離子測定的方法經(jīng)過方法學驗證，驗證結(jié)果表明該方法簡便可行。鎂離子的測定在一定程度.上反應了樣品的純度，也從另一-方面反應了樣品的含量，使得異甘草酸鎂在質(zhì)量控制中更嚴格，保證了其質(zhì)量。在性狀、鑒別、一般和特性檢查項的基礎(chǔ)上，結(jié)合異甘草酸鎂的工藝合成路線，通過條件的摸索，建立了有關(guān)物質(zhì)和含量測定的高效液相色譜法。有關(guān)物質(zhì)所建立的方法，能有效的檢出異甘草酸鎂的相關(guān)雜質(zhì)，使得異甘草酸鎂與雜質(zhì)、雜質(zhì)與雜質(zhì)之間均能有效分離，通過系統(tǒng)的方法學驗證，驗證結(jié)果表明該方法專屬性強，靈敏度高，操作簡便，適用于異甘草酸鎂的有關(guān)物質(zhì)測定。含量測定所建立的方法因無緩沖鹽，大大提高了色譜柱的使用壽命，節(jié)省了檢測成本，方法學驗證結(jié)果表明該方法符合驗證要求，可行性高。采用所建立的有關(guān)物質(zhì)和含量測定的方法對三批樣品進行檢測，其結(jié)果均符合所制定的標準。因有機溶劑高于一定范圍后對人體具有一定的危害性，為避免藥品中殘留的有機溶劑給人體帶來危害，本課題結(jié)合異甘草酸鎂的工藝合成路線，根據(jù)殘留溶劑的分類，對異甘草酸鎂原料藥中殘留的兩種有機溶劑建立了頂空進樣的氣相色譜法，使用外標法對異甘草酸鎂的殘留溶劑進行定量檢查，并通過一系類的方法學驗證，其驗證結(jié)果證明了該方法簡便快捷，適用于異甘草酸鎂的殘留溶劑檢查。采用所建立的殘留溶劑方法對三批樣品進行檢查，結(jié)果顯示三批樣品均只檢出甲醇，且均小于限定標準。藥物的穩(wěn)定性研究與藥物的制備工藝和質(zhì)量控制相關(guān)聯(lián)，穩(wěn)定性試驗不僅可以觀察藥物的質(zhì)量，還在一定程度上保證了病人用藥的安全與有效，因此是藥品質(zhì)量研究中不可缺少的內(nèi)容。目前，本課題已對藥品進行了影響因素，考察了樣品在超常條件下的穩(wěn)定性,結(jié)果顯示異甘草酸鎂在高溫和光照下均相對穩(wěn)定，因具有一定的引濕性，因此本品需放置在密封干燥的環(huán)境。由于時間問題，本課題的加速和長期試驗僅進行到3月，后續(xù)可按時取樣進行樣品檢測,完善相關(guān)數(shù)據(jù)，并根據(jù)加速和長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果確定本品的有效期。因時間問題，本課題暫時僅對異甘草酸鎂的API進行了系統(tǒng)的質(zhì)量研究，未對中間體和起始物料的相關(guān)檢查項進行研究，鑒于有些雜質(zhì)是在中間體和起始物料中進行控制，通常也是采用HPLC或GC法進行測定，因此后續(xù)研究可對中間體和起始物料的含量及有關(guān)物質(zhì)這些項目進行研究，確定其檢測方法及限度。本研究的創(chuàng)新點在于首次建立了異甘草酸鎂原料藥有關(guān)物質(zhì)的HPLC法，對其特有的鎂離子建立了EDTA·2Na滴定法。兩種方法經(jīng)過方法學驗證，表明了所建立的方法準確可靠。由于目前各國藥典均未收錄異甘草酸鎂及其制劑的質(zhì)量標準，市面上也無公開的相關(guān)質(zhì)量標準，因此本課題對異甘草酸鎂的質(zhì)量研究十分必要。本課題所建立的相關(guān)方法經(jīng)過方法學驗證，證明了其可行性。本課題對異甘草酸鎂進行系統(tǒng)的質(zhì)量研究,擬定相關(guān)標準，不僅有利于監(jiān)測其工藝生產(chǎn)情況，也為其后續(xù)制劑研究與生產(chǎn)提供了一定的依據(jù)。參考文獻[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[S].-部.北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2015:86-87.[2]江子健,徐雨麗，曹紅.甘草酸提取方法比較與應用進展[J].新疆農(nóng)墾科技,2011(6):57-58.[3]楊瑞,李文東，袁伯川，等.3種不同基原甘草中18a-甘草酸與18β-甘草酸的含量分析[].藥物分析雜志,2016(6):1065-1071.[4]丁楠.18a-甘草酸和18β-甘草酸差向異構(gòu)體的比較研究概況[J].中國現(xiàn)代應用藥學,2011,28(13):1312-1315.[5]李璞,金亦濤,邱蓉麗.甘草酸類藥物的研究進展及應用[].抗感染藥學,2004,1(3):103-105,126.[6]SugishitaE,AmagayaS,OgiharaY.Structure-activitystudiesofsomeoleananetriterpenoidglycosidesandtheirrelatedcompoundsftomtheleavesofTetrapanaxpapyriferumonanti-inflam.matoryactivities[J]，JournalofPharmacobio-Dynamics,1982,5(6):379-387.[7]}AmagayaS,SugishitaE,OgibharaY,etal.Comparativestudiesofthestereoisomersofglycyrrhetinicacidonanti-inflammatoryactivities[J].JournalofPharmacobio-Dynamics,1984,7(12):923-928.[8]張秋峰,陳曉輝，易麗昕,等.甘草酸差向異構(gòu)體在大鼠體內(nèi)的藥動學研究[J].中南藥學，2010,8(5):350-353.[9]曾春香,楊晴,胡琴.異甘草酸鎂與復方甘草酸苷在大鼠體內(nèi)分布和代謝的比較研究[J].中國藥房,2006,17(20):1543-1545[10]丁蘭.淺述異甘草酸鎂治療肝臟疾病的臨床應用進展[].天津藥學，2011,23(4):55-58.[11]宋佳偉,邢蓉.異甘草酸鎂的藥理與臨床[0].中國新藥與臨床雜志，2012(10):578-582.[12]KhorsandiL,OrazizadehM,MansoriE,etal.Glycyrhizicacidattenuatedlipidperoxidationinducedbytitaniumdioxidenanoparticlesinratliver[J].BratislavskeLekarskeListy,2015,116(6):383.[13]陳應強，莊海，吳維巍，等.復方甘草酸苷對乙型肝炎模型大鼠血清中肝炎相關(guān)因子的影響[].中國臨床藥理學雜志,2015,31(16):1626-1628.[14]邱良生.前列地爾與甘草酸二胺聯(lián)用對淤膽型病毒性肝炎患者的臨床療效及其對肝功能和炎癥因子水平的影響[J].抗感染藥學,2018,15(03):488-490.[15]陳尉華，徐中南，陸倫根，等.異甘草酸鎂對培養(yǎng)肝細胞增殖影響的實驗研究[0].肝臟,2006(01):15-17.[16]廉恒麗，姜宏博.異甘草酸鎂對慢性病毒性肝炎患者肝功能的影響[J].臨床醫(yī)學研究與實踐,2018,3(10):46-47.[17]魏娟，馬建軍，牛宏垚.異甘草酸鎂對肝纖維化大鼠Nrf2-ARE途徑相關(guān)指標的影響研究[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2017,26(15):1614-1616,1620.[18]夏國棟，楊莉，呂沐瀚,等.異甘草酸鎂對梗阻性黃疸肝損傷的保護機制研究[].中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2012,22(02):39-42.[19]金娟.異甘草酸鎂對實驗性肝損傷模型的影響及其機制研究[D].安徽醫(yī)科大學，2010.[20]黃金花,馬俐，杜芬,等.甘草酸對動脈粥樣硬化斑塊的消退作用[].中國醫(yī)院藥學雜志，2015,35(07):571-5.[21]LinY,ZhangY,SongQ,etal.MagnesiumisoglycyrrhizinateinhibitsL-typeCa2+channels,Ca2+transients,andcontractilitybutnothERGK+channel