滋養(yǎng)細胞腫瘤的治療進展

滋養(yǎng)細胞腫瘤的治療進展第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院婦產(chǎn)科辛曉燕葡萄胎侵蝕性葡萄胎絨毛膜癌胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤滋養(yǎng)細胞腫瘤又稱滋養(yǎng)細胞疾病，是指胚胎的滋養(yǎng)細胞發(fā)生惡變而形成的腫瘤，簡稱GTT。包括：組織來源源于受精卵發(fā)育至囊胚期細胞分化形成的滋養(yǎng)層，屬胚外層細胞，而其它腫瘤多來自胚外，中和內(nèi)胚層。細胞成分具有男性成分，屬半異體細胞，在體內(nèi)生長具有同種異體移植的性能。免疫源性異體細胞進入應(yīng)具有較強抗源性，但滋養(yǎng)細胞不受母體排斥。1滋養(yǎng)細胞腫瘤別于其他腫瘤的特點2臨床特點生長極快，具有較強的親血管性生物特性，早期可發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，病情進展快。病程清楚幾平均繼發(fā)于妊娠后，發(fā)病時間可追朔。病理特點鏡下見大量的細胞分裂相，腫瘤細胞增殖周期短。產(chǎn)生激素特異而敏感的標記物—hCG化療敏感為婦科腫瘤中對化療最敏感者

飲食中胡蘿卜素及動物脂肪的缺乏1妊婦年齡過大2葡萄胎妊娠史3自然流產(chǎn)史4葡萄胎發(fā)病的影響因素：葡萄胎組織的清除：一經(jīng)確診，應(yīng)及時清除。對<12周的子宮應(yīng)盡量一次清除干凈。01黃素化囊腫的處理：02預(yù)防性化療：03葡萄胎妊娠的處理：04大多數(shù)葡萄胎可經(jīng)清宮治愈，但仍有部分病例可發(fā)展為侵蝕性葡萄胎。完全性葡萄胎惡變率約為10%-20%。存在某些高危因素時，惡變率將明顯增加，可達40%-56%。①年齡：>40歲37%>50歲56%②血HCG>106IU/L③雜合子葡萄胎或非整倍體葡萄胎④子宮體積明顯大于停經(jīng)月份⑤黃體化囊腫（>6cm）⑥病理以小葡萄為主，滋養(yǎng)細胞增生活躍⑦重復(fù)性葡萄胎葡萄胎惡變及惡變高危因素：5%55%30%10%預(yù)防性化療病死率3%-10%主張對有惡變傾向及高危者化療葡萄胎惡變率為5%-25%不將預(yù)防性化療作為常規(guī)預(yù)防性化療對葡萄胎患者是否進行預(yù)防性化療仍有不同的觀點。有惡變高1危因素的患者預(yù)防性化療是必要的。KimDS(1986)隨機研究結(jié)果表明，對有高危因素的患者進行預(yù)2防性化療，惡變率從47%降至14%。Berkowitz的資料（1987）認為對高危因素的患者予以預(yù)防性化3療，惡變率從39.8%降至11%。4預(yù)防性化療及方案的選擇問題5一般采用單一藥物化療一個療程即可：15-FU28mg/kgD1-D88h2KSM500ug/dD1-D52h3MTX1.0-1.5mg/dD1,3,5,7IM4CF0.1-0.15g.kgD2,4,6,8IM5藥物選擇血/尿HCG持續(xù)陽性化療至HCG轉(zhuǎn)陰葡萄胎排出>2個月，HCG（+），應(yīng)按侵葡處理葡萄胎清宮多主張清宮1項即可多次清宮可造成宮內(nèi)膜基底層損傷缺損，破壞子宮免疫防御機制葡萄胎組織易穿透基底膜屏障進入血循環(huán)

清宮后血HCG檢測超聲檢查：CDFIPD盆腔動脈造影術(shù)：葡萄胎惡變的早期診斷：生物測定（定性）放免測定（定量）酶標及熒光法免疫測定（未定性）HCG測定正常婦女與絕經(jīng)婦女hCG變化

類別例數(shù)HCG（IU/L）β-HCG（IU/L）正常月經(jīng)婦女212<50(99.5%)<15(99.5%)正常絕經(jīng)婦女100<50(81.0%)<15(86.0%)正常產(chǎn)后，流產(chǎn)后及葡萄胎后hCG轉(zhuǎn)陰

類別HCG轉(zhuǎn)陰的時間正常產(chǎn)后1-3W流產(chǎn)后1-3W左右（宮外孕1-5W）葡萄胎治療后3-12W左右根據(jù)血管位置，形態(tài)，數(shù)目等指標的異常顯影對病變進行定位，測量，鑒別良惡性具有重要價值動脈造影（AC）子宮動脈擴張直徑>2.5mm血管增多，紊亂動靜脈瘺腫瘤著色區(qū)（造影劑呈團樣潴留）多血管中心出現(xiàn)無血管區(qū)卵巢動靜脈擴張惡性滋養(yǎng)細胞腫瘤AC表現(xiàn)0102用于診斷、治療、隨訪I型：游散型子宮肌層未見明顯局灶性病變肌層疏松，回聲血流增加明顯血管擴張型：血竇型子宮肌層內(nèi)不均質(zhì)包塊，含囊，條狀無回聲區(qū)，區(qū)內(nèi)被血流充填型：水泡型子宮肌層內(nèi)局灶/蜂窩狀無回聲區(qū)區(qū)內(nèi)無血流著色，但周邊血流豐富型：實質(zhì)型子宮骨層內(nèi)境界清晰/回不均勻?qū)嵭怨鈭F，無液性暗區(qū)，腫塊內(nèi)血流稀少，但周邊血流豐富彩色多普勒超聲技術(shù)惡性滋養(yǎng)細胞腫瘤的治療

一、惡性滋養(yǎng)細胞腫瘤的臨床分期及預(yù)后評分標準宋鴻釗教授提出的滋養(yǎng)細胞腫瘤臨床分期

期別定義I病變局限于子宮Ⅱ病變超出子宮但局限于生殖器官

Ⅱa轉(zhuǎn)移至宮旁組織或附件

Ⅱb轉(zhuǎn)移至陰道Ⅲ病變轉(zhuǎn)移至肺伴或不伴有生殖道轉(zhuǎn)移

Ⅲa轉(zhuǎn)移瘤直徑小于3厘米或片狀陰陰影不超過一側(cè)肺之半

Ⅲb肺轉(zhuǎn)移灶超過上述范圍Ⅳ病變轉(zhuǎn)移至腦肝腸腎等其他器官妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤FIGO臨床分期期別定義I病變局限于子宮Ia無高危因素Ib一個高危因素Ic兩個高危因素

Ⅱ病變超出子宮但局限于生殖器官（宮旁、陰道）

Ⅱa無高危因素

Ⅱb一個高危因素

Ⅱc兩個高危因素

Ⅲ病變轉(zhuǎn)移至肺伴或不伴有生殖道轉(zhuǎn)移

Ⅲa無高危因素

Ⅲb一個高危因素

Ⅲc兩個高危因素

Ⅳ病變轉(zhuǎn)移至腦肝腸腎等其他器官

Ⅳa無高危因素

Ⅳb一個高危因素

Ⅳc兩個高危因素*高危因素1HCG>105miu/ml2妊娠終止至化療開始的間隔大于6個月滋養(yǎng)細胞腫瘤預(yù)后評分標準（WHO）預(yù)后因素年齡（歲）<39>39末次妊娠葡萄胎流產(chǎn)足月產(chǎn)妊娠終止至化療開始的間隔（月）<44-67-12>12HCG(IU/L)>103<104<105>105ABO血型0或AB或AB腫瘤最大直和徑（cm）<33-5>5轉(zhuǎn)移部位脾、腎胃腸道、肝腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目1-34-8>8曾否化療單藥化療多藥化療

*總計分0-4低危；5-7中危；≥8高危

計分

0124合理聯(lián)合用藥01提高癌細胞敏感性02推遲耐藥性發(fā)生03減輕藥物毒性疊加04化療化療常用的藥物消化道/肝轉(zhuǎn)移靜脈給藥肺部受藥量最大→肺轉(zhuǎn)移動脈插管肝A，頸A，子宮A，肝，腦，陰道轉(zhuǎn)移鞘內(nèi)給藥腦，脊髓轉(zhuǎn)移口服給藥腸吸收→門V→下腔V→右心→肺多途徑給藥01040203治療劑量與中毒劑量接近，用量必須達到最大耐受量，一，二程尤為重要體重>70kg耐受能力較差，不宜加量體重<40kg規(guī)定范圍的高限化療藥物劑量5-FU靜滴6-8h付反應(yīng)輕MTX靜滴20mgx5d付反應(yīng)不重MTX靜滴5mg/24h可致死KSM靜滴4h為宜給藥速度個體化治療

GTT病人分層個體化方案

I期首選單藥化療或子宮切除加輔助化療耐藥聯(lián)合化療子宮切除加輔助化療局部病灶切除盆腔動脈插管化療Ⅱ和Ⅲ期低危首選單藥化療耐藥聯(lián)合化療高危首選聯(lián)合化療耐藥二線聯(lián)合化療Ⅳ期首選聯(lián)合化療腦轉(zhuǎn)移：全腦放療、開顱手術(shù)肝轉(zhuǎn)移：病灶切除耐藥二線聯(lián)合化療肝動脈插管化療瘤細胞受藥物影響發(fā)生內(nèi)在的生化和生理變化，細胞滲透性逆轉(zhuǎn)障礙4腫瘤細胞染色體變異，獲得性耐藥5耐藥機制1腫瘤細胞對藥物的敏感性不全相同，用藥后，敏感細胞被消滅，不敏感細胞繼續(xù)生長2機體代謝發(fā)生障礙，藥物在體內(nèi)不能正常代謝或受破壞3耐藥病人的處理01合理，規(guī)范，足量，化療02聯(lián)合用藥，多途徑給藥03嚴格掌握藥物劑量與配伍04避免和推遲耐藥產(chǎn)生時間耐藥的預(yù)防5-FU靜推毒性大，療效差KSM靜滴，療效主要與血有效濃度維特時間有關(guān)。使用抗癌藥同時預(yù)防使用升血藥不宜MTX使用同時服磺胺嘧唑BAC化療中血清HCG下降不顯著或平臺狀或上升化療2-3個療程后，HCG下降<20%影像學(xué)提示病灶不縮小或增大或新增病灶耐藥判定標準耐藥選擇化療方案

EMA-CO的用法

第一部分（EMA）第1天VP16100mg/m2溶于200ml生理鹽水中，靜脈點滴1h

更生霉素500μg，溶于30ml生理鹽水，靜注甲氨蝶呤100mg.m2溶于30ml生理鹽水，靜注甲氨蝶呤200mg/m2,溶于1000ml生理鹽水，靜滴12h

第2天VP16100mg/m2，溶于250ml生理鹽水，靜滴1h

更生霉素0.5mg，溶于30ml生理鹽水，靜注四氫葉酸15mg，肌注從靜推甲氨蝶呤開始算起24h開始給藥，每12h1次，共2次第3天四氫葉酸15mg，肌注，每12h，共2次第4至7天休息第二部分第8天

長春新堿2.0mg，溶于生理鹽水，靜注環(huán)磷酰胺600mg/m2，溶于300ml生理鹽水，靜滴1h

注：間隔6天開始下一療程EMA

PVB治療方案平陽霉素30mg,溶于4.0ml，生理鹽水，肌注。每周1次共12周，總量360mg長春新堿2.0mg,溶于30ml生理鹽水，靜注。第1、2天用，每3周1次順鉑30mg加于200-300ml3%鹽水，靜滴，1h，每日1次，共5天，隔3周重復(fù)MTX超劑量使用，每日尿量>2500ml保持尿液堿性PH>6.5每日檢測血象01注意事項021用后常有發(fā)熱，一般38-39℃間2用藥2-3h達高峰后漸降至正常3>39℃注意補液酌情使用，安痛定或消炎痛用順鉑前，尿量<100ml/h需靜注速尿20mg4博萊霉素可用平陽霉素替代5%GS500ml林格氏液500ml5%NG500ml15%KCL10ml25%MgSO44ml順鉑使用前需給大量液體水化010302與療效，毒性密切相關(guān)1腫瘤細胞倍增周期4d8-10d至少3個周期1周期后來被殺死癌細胞可在2，3周期殺滅2療程長短35-FU和KSM副作用較輕，血象恢復(fù)快間隔2W016MP和MTX副作用較重，間隔3W02療程間隔03至少一個方案應(yīng)用2個療程，HCG，X拍片、超聲如連續(xù)2-3個療程后末繼續(xù)好轉(zhuǎn)01換藥的指標02暫時停藥白細胞<2000/L血小板<5萬/ml大便次數(shù)>4次/24h發(fā)熱>38℃嚴重口腔潰瘍嚴重過敏反應(yīng)

停藥指征HCG測定持續(xù)正常04肺轉(zhuǎn)移灶消炎后鞏固1-2個療程03臨床無癥狀02為達根治，減少復(fù)發(fā)，必須徹底治愈010102HCG重復(fù)陽性多在停止治療3M內(nèi)肺部復(fù)發(fā)多在停止治療后9M內(nèi)第一次隨診，出院后3M第二次隨診，出院后9M以后每年一次，持續(xù)至3年每年一次，持續(xù)至5年隨訪標準動脈造影盆腔A顯影，病灶定位動脈栓塞選擇性注入栓塞物質(zhì)阻斷腫瘤血運控制腫瘤破裂出血緩釋抗癌的藥物動脈灌注直接進入腫瘤，局部高濃度01介入治療02適用于高危，耐藥絨癌病例反應(yīng)率達100%，如接受過放療/手術(shù)，反應(yīng)率僅為55%動脈灌注化療VCR、5-FU、KSM及AT1258聯(lián)合化療方案時間藥物名稱藥物劑量給藥方法第1天VCR2mg溶于30ml生理鹽水，靜推第1-5天AT12580.5mg.kg.d1同上KSM5μg.kg.d1溶于500ml5%葡萄糖液，靜滴3h5-FU26mg.kg.d1溶于500ml葡萄糖液，動滴8h注：各療程間隔為3周注：療程第3-7天停用化療藥物。各療程間隔時間為1周2EMA/CO聯(lián)合化療方案1VCR加5-FU聯(lián)合化療方案

時間藥物名稱藥物劑量給藥方法

第1天VCR2mg溶于30ml生理鹽水，靜推

5-FU28mg/kg溶于500ml5%葡萄糖淮，動滴8h

第2-8天5-FU28mg/kg注：各療程間隔時間為2周

發(fā)熱，低熱多<38℃1-3d恢復(fù)疼痛，血管痙攣，局部缺血，需用止痛劑血腫或血栓，穿刺損傷或凝血障礙動脈內(nèi)膜剝晚及遲發(fā)性出血，導(dǎo)絲誤入血管內(nèi)膜下過敏，腎功不全血管介入付反應(yīng)215附壁血栓形成，發(fā)生率1%-4%小血栓可自行吸收新鮮血栓溶栓治療，首選尿激酶、小劑量肝素，阿司匹林4陳舊性血栓>7d需手術(shù)治療3大血栓脫落可致相關(guān)部位栓塞介入并發(fā)癥栓塞范圍大，導(dǎo)致區(qū)域性神經(jīng)營養(yǎng)及供血障礙下肢麻木、感覺異常，廣泛肌麻痹神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥壹貳對化