滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的治療進(jìn)展

滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的治療進(jìn)展第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院婦產(chǎn)科辛?xí)匝嗥咸烟デ治g性葡萄胎絨毛膜癌胎盤(pán)部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤又稱滋養(yǎng)細(xì)胞疾病，是指胚胎的滋養(yǎng)細(xì)胞發(fā)生惡變而形成的腫瘤，簡(jiǎn)稱GTT。包括：組織來(lái)源源于受精卵發(fā)育至囊胚期細(xì)胞分化形成的滋養(yǎng)層，屬胚外層細(xì)胞，而其它腫瘤多來(lái)自胚外，中和內(nèi)胚層。細(xì)胞成分具有男性成分，屬半異體細(xì)胞，在體內(nèi)生長(zhǎng)具有同種異體移植的性能。免疫源性異體細(xì)胞進(jìn)入應(yīng)具有較強(qiáng)抗源性，但滋養(yǎng)細(xì)胞不受母體排斥。1滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤別于其他腫瘤的特點(diǎn)2臨床特點(diǎn)生長(zhǎng)極快，具有較強(qiáng)的親血管性生物特性，早期可發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，病情進(jìn)展快。病程清楚幾平均繼發(fā)于妊娠后，發(fā)病時(shí)間可追朔。病理特點(diǎn)鏡下見(jiàn)大量的細(xì)胞分裂相，腫瘤細(xì)胞增殖周期短。產(chǎn)生激素特異而敏感的標(biāo)記物—hCG化療敏感為婦科腫瘤中對(duì)化療最敏感者

飲食中胡蘿卜素及動(dòng)物脂肪的缺乏1妊婦年齡過(guò)大2葡萄胎妊娠史3自然流產(chǎn)史4葡萄胎發(fā)病的影響因素：葡萄胎組織的清除：一經(jīng)確診，應(yīng)及時(shí)清除。對(duì)<12周的子宮應(yīng)盡量一次清除干凈。01黃素化囊腫的處理：02預(yù)防性化療：03葡萄胎妊娠的處理：04大多數(shù)葡萄胎可經(jīng)清宮治愈，但仍有部分病例可發(fā)展為侵蝕性葡萄胎。完全性葡萄胎惡變率約為10%-20%。存在某些高危因素時(shí)，惡變率將明顯增加，可達(dá)40%-56%。①年齡：>40歲37%>50歲56%②血HCG>106IU/L③雜合子葡萄胎或非整倍體葡萄胎④子宮體積明顯大于停經(jīng)月份⑤黃體化囊腫（>6cm）⑥病理以小葡萄為主，滋養(yǎng)細(xì)胞增生活躍⑦重復(fù)性葡萄胎葡萄胎惡變及惡變高危因素：5%55%30%10%預(yù)防性化療病死率3%-10%主張對(duì)有惡變傾向及高危者化療葡萄胎惡變率為5%-25%不將預(yù)防性化療作為常規(guī)預(yù)防性化療對(duì)葡萄胎患者是否進(jìn)行預(yù)防性化療仍有不同的觀點(diǎn)。有惡變高1危因素的患者預(yù)防性化療是必要的。KimDS(1986)隨機(jī)研究結(jié)果表明，對(duì)有高危因素的患者進(jìn)行預(yù)2防性化療，惡變率從47%降至14%。Berkowitz的資料（1987）認(rèn)為對(duì)高危因素的患者予以預(yù)防性化3療，惡變率從39.8%降至11%。4預(yù)防性化療及方案的選擇問(wèn)題5一般采用單一藥物化療一個(gè)療程即可：15-FU28mg/kgD1-D88h2KSM500ug/dD1-D52h3MTX1.0-1.5mg/dD1,3,5,7IM4CF0.1-0.15g.kgD2,4,6,8IM5藥物選擇血/尿HCG持續(xù)陽(yáng)性化療至HCG轉(zhuǎn)陰葡萄胎排出>2個(gè)月，HCG（+），應(yīng)按侵葡處理葡萄胎清宮多主張清宮1項(xiàng)即可多次清宮可造成宮內(nèi)膜基底層損傷缺損，破壞子宮免疫防御機(jī)制葡萄胎組織易穿透基底膜屏障進(jìn)入血循環(huán)

清宮后血HCG檢測(cè)超聲檢查：CDFIPD盆腔動(dòng)脈造影術(shù)：葡萄胎惡變的早期診斷：生物測(cè)定（定性）放免測(cè)定（定量）酶標(biāo)及熒光法免疫測(cè)定（未定性）HCG測(cè)定正常婦女與絕經(jīng)婦女hCG變化

類別例數(shù)HCG（IU/L）β-HCG（IU/L）正常月經(jīng)婦女212<50(99.5%)<15(99.5%)正常絕經(jīng)婦女100<50(81.0%)<15(86.0%)正常產(chǎn)后，流產(chǎn)后及葡萄胎后hCG轉(zhuǎn)陰

類別HCG轉(zhuǎn)陰的時(shí)間正常產(chǎn)后1-3W流產(chǎn)后1-3W左右（宮外孕1-5W）葡萄胎治療后3-12W左右根據(jù)血管位置，形態(tài)，數(shù)目等指標(biāo)的異常顯影對(duì)病變進(jìn)行定位，測(cè)量，鑒別良惡性具有重要價(jià)值動(dòng)脈造影（AC）子宮動(dòng)脈擴(kuò)張直徑>2.5mm血管增多，紊亂動(dòng)靜脈瘺腫瘤著色區(qū)（造影劑呈團(tuán)樣潴留）多血管中心出現(xiàn)無(wú)血管區(qū)卵巢動(dòng)靜脈擴(kuò)張惡性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤AC表現(xiàn)0102用于診斷、治療、隨訪I型：游散型子宮肌層未見(jiàn)明顯局灶性病變肌層疏松，回聲血流增加明顯血管擴(kuò)張型：血竇型子宮肌層內(nèi)不均質(zhì)包塊，含囊，條狀無(wú)回聲區(qū)，區(qū)內(nèi)被血流充填型：水泡型子宮肌層內(nèi)局灶/蜂窩狀無(wú)回聲區(qū)區(qū)內(nèi)無(wú)血流著色，但周邊血流豐富型：實(shí)質(zhì)型子宮骨層內(nèi)境界清晰/回不均勻?qū)嵭怨鈭F(tuán)，無(wú)液性暗區(qū)，腫塊內(nèi)血流稀少，但周邊血流豐富彩色多普勒超聲技術(shù)惡性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的治療

一、惡性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的臨床分期及預(yù)后評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)宋鴻釗教授提出的滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤臨床分期

期別定義I病變局限于子宮Ⅱ病變超出子宮但局限于生殖器官

Ⅱa轉(zhuǎn)移至宮旁組織或附件

Ⅱb轉(zhuǎn)移至陰道Ⅲ病變轉(zhuǎn)移至肺伴或不伴有生殖道轉(zhuǎn)移

Ⅲa轉(zhuǎn)移瘤直徑小于3厘米或片狀陰陰影不超過(guò)一側(cè)肺之半

Ⅲb肺轉(zhuǎn)移灶超過(guò)上述范圍Ⅳ病變轉(zhuǎn)移至腦肝腸腎等其他器官妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤FIGO臨床分期期別定義I病變局限于子宮Ia無(wú)高危因素Ib一個(gè)高危因素Ic兩個(gè)高危因素

Ⅱ病變超出子宮但局限于生殖器官（宮旁、陰道）

Ⅱa無(wú)高危因素

Ⅱb一個(gè)高危因素

Ⅱc兩個(gè)高危因素

Ⅲ病變轉(zhuǎn)移至肺伴或不伴有生殖道轉(zhuǎn)移

Ⅲa無(wú)高危因素

Ⅲb一個(gè)高危因素

Ⅲc兩個(gè)高危因素

Ⅳ病變轉(zhuǎn)移至腦肝腸腎等其他器官

Ⅳa無(wú)高危因素

Ⅳb一個(gè)高危因素

Ⅳc兩個(gè)高危因素*高危因素1HCG>105miu/ml2妊娠終止至化療開(kāi)始的間隔大于6個(gè)月滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤預(yù)后評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（WHO）預(yù)后因素年齡（歲）<39>39末次妊娠葡萄胎流產(chǎn)足月產(chǎn)妊娠終止至化療開(kāi)始的間隔（月）<44-67-12>12HCG(IU/L)>103<104<105>105ABO血型0或AB或AB腫瘤最大直和徑（cm）<33-5>5轉(zhuǎn)移部位脾、腎胃腸道、肝腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目1-34-8>8曾否化療單藥化療多藥化療

*總計(jì)分0-4低危；5-7中危；≥8高危

計(jì)分

0124合理聯(lián)合用藥01提高癌細(xì)胞敏感性02推遲耐藥性發(fā)生03減輕藥物毒性疊加04化療化療常用的藥物消化道/肝轉(zhuǎn)移靜脈給藥肺部受藥量最大→肺轉(zhuǎn)移動(dòng)脈插管肝A，頸A，子宮A，肝，腦，陰道轉(zhuǎn)移鞘內(nèi)給藥腦，脊髓轉(zhuǎn)移口服給藥腸吸收→門V→下腔V→右心→肺多途徑給藥01040203治療劑量與中毒劑量接近，用量必須達(dá)到最大耐受量，一，二程尤為重要體重>70kg耐受能力較差，不宜加量體重<40kg規(guī)定范圍的高限化療藥物劑量5-FU靜滴6-8h付反應(yīng)輕MTX靜滴20mgx5d付反應(yīng)不重MTX靜滴5mg/24h可致死KSM靜滴4h為宜給藥速度個(gè)體化治療

GTT病人分層個(gè)體化方案

I期首選單藥化療或子宮切除加輔助化療耐藥聯(lián)合化療子宮切除加輔助化療局部病灶切除盆腔動(dòng)脈插管化療Ⅱ和Ⅲ期低危首選單藥化療耐藥聯(lián)合化療高危首選聯(lián)合化療耐藥二線聯(lián)合化療Ⅳ期首選聯(lián)合化療腦轉(zhuǎn)移：全腦放療、開(kāi)顱手術(shù)肝轉(zhuǎn)移：病灶切除耐藥二線聯(lián)合化療肝動(dòng)脈插管化療瘤細(xì)胞受藥物影響發(fā)生內(nèi)在的生化和生理變化，細(xì)胞滲透性逆轉(zhuǎn)障礙4腫瘤細(xì)胞染色體變異，獲得性耐藥5耐藥機(jī)制1腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性不全相同，用藥后，敏感細(xì)胞被消滅，不敏感細(xì)胞繼續(xù)生長(zhǎng)2機(jī)體代謝發(fā)生障礙，藥物在體內(nèi)不能正常代謝或受破壞3耐藥病人的處理01合理，規(guī)范，足量，化療02聯(lián)合用藥，多途徑給藥03嚴(yán)格掌握藥物劑量與配伍04避免和推遲耐藥產(chǎn)生時(shí)間耐藥的預(yù)防5-FU靜推毒性大，療效差KSM靜滴，療效主要與血有效濃度維特時(shí)間有關(guān)。使用抗癌藥同時(shí)預(yù)防使用升血藥不宜MTX使用同時(shí)服磺胺嘧唑BAC化療中血清HCG下降不顯著或平臺(tái)狀或上升化療2-3個(gè)療程后，HCG下降<20%影像學(xué)提示病灶不縮小或增大或新增病灶耐藥判定標(biāo)準(zhǔn)耐藥選擇化療方案

EMA-CO的用法

第一部分（EMA）第1天VP16100mg/m2溶于200ml生理鹽水中，靜脈點(diǎn)滴1h

更生霉素500μg，溶于30ml生理鹽水，靜注甲氨蝶呤100mg.m2溶于30ml生理鹽水，靜注甲氨蝶呤200mg/m2,溶于1000ml生理鹽水，靜滴12h

第2天VP16100mg/m2，溶于250ml生理鹽水，靜滴1h

更生霉素0.5mg，溶于30ml生理鹽水，靜注四氫葉酸15mg，肌注從靜推甲氨蝶呤開(kāi)始算起24h開(kāi)始給藥，每12h1次，共2次第3天四氫葉酸15mg，肌注，每12h，共2次第4至7天休息第二部分第8天

長(zhǎng)春新堿2.0mg，溶于生理鹽水，靜注環(huán)磷酰胺600mg/m2，溶于300ml生理鹽水，靜滴1h

注：間隔6天開(kāi)始下一療程EMA

PVB治療方案平陽(yáng)霉素30mg,溶于4.0ml，生理鹽水，肌注。每周1次共12周，總量360mg長(zhǎng)春新堿2.0mg,溶于30ml生理鹽水，靜注。第1、2天用，每3周1次順鉑30mg加于200-300ml3%鹽水，靜滴，1h，每日1次，共5天，隔3周重復(fù)MTX超劑量使用，每日尿量>2500ml保持尿液堿性PH>6.5每日檢測(cè)血象01注意事項(xiàng)021用后常有發(fā)熱，一般38-39℃間2用藥2-3h達(dá)高峰后漸降至正常3>39℃注意補(bǔ)液酌情使用，安痛定或消炎痛用順鉑前，尿量<100ml/h需靜注速尿20mg4博萊霉素可用平陽(yáng)霉素替代5%GS500ml林格氏液500ml5%NG500ml15%KCL10ml25%MgSO44ml順鉑使用前需給大量液體水化010302與療效，毒性密切相關(guān)1腫瘤細(xì)胞倍增周期4d8-10d至少3個(gè)周期1周期后來(lái)被殺死癌細(xì)胞可在2，3周期殺滅2療程長(zhǎng)短35-FU和KSM副作用較輕，血象恢復(fù)快間隔2W016MP和MTX副作用較重，間隔3W02療程間隔03至少一個(gè)方案應(yīng)用2個(gè)療程，HCG，X拍片、超聲如連續(xù)2-3個(gè)療程后末繼續(xù)好轉(zhuǎn)01換藥的指標(biāo)02暫時(shí)停藥白細(xì)胞<2000/L血小板<5萬(wàn)/ml大便次數(shù)>4次/24h發(fā)熱>38℃嚴(yán)重口腔潰瘍嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)

停藥指征HCG測(cè)定持續(xù)正常04肺轉(zhuǎn)移灶消炎后鞏固1-2個(gè)療程03臨床無(wú)癥狀02為達(dá)根治，減少?gòu)?fù)發(fā)，必須徹底治愈010102HCG重復(fù)陽(yáng)性多在停止治療3M內(nèi)肺部復(fù)發(fā)多在停止治療后9M內(nèi)第一次隨診，出院后3M第二次隨診，出院后9M以后每年一次，持續(xù)至3年每年一次，持續(xù)至5年隨訪標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)脈造影盆腔A顯影，病灶定位動(dòng)脈栓塞選擇性注入栓塞物質(zhì)阻斷腫瘤血運(yùn)控制腫瘤破裂出血緩釋抗癌的藥物動(dòng)脈灌注直接進(jìn)入腫瘤，局部高濃度01介入治療02適用于高危，耐藥絨癌病例反應(yīng)率達(dá)100%，如接受過(guò)放療/手術(shù)，反應(yīng)率僅為55%動(dòng)脈灌注化療VCR、5-FU、KSM及AT1258聯(lián)合化療方案時(shí)間藥物名稱藥物劑量給藥方法第1天VCR2mg溶于30ml生理鹽水，靜推第1-5天AT12580.5mg.kg.d1同上KSM5μg.kg.d1溶于500ml5%葡萄糖液，靜滴3h5-FU26mg.kg.d1溶于500ml葡萄糖液，動(dòng)滴8h注：各療程間隔為3周注：療程第3-7天停用化療藥物。各療程間隔時(shí)間為1周2EMA/CO聯(lián)合化療方案1VCR加5-FU聯(lián)合化療方案

時(shí)間藥物名稱藥物劑量給藥方法

第1天VCR2mg溶于30ml生理鹽水，靜推

5-FU28mg/kg溶于500ml5%葡萄糖淮，動(dòng)滴8h

第2-8天5-FU28mg/kg注：各療程間隔時(shí)間為2周

發(fā)熱，低熱多<38℃1-3d恢復(fù)疼痛，血管痙攣，局部缺血，需用止痛劑血腫或血栓，穿刺損傷或凝血障礙動(dòng)脈內(nèi)膜剝晚及遲發(fā)性出血，導(dǎo)絲誤入血管內(nèi)膜下過(guò)敏，腎功不全血管介入付反應(yīng)215附壁血栓形成，發(fā)生率1%-4%小血栓可自行吸收新鮮血栓溶栓治療，首選尿激酶、小劑量肝素，阿司匹林4陳舊性血栓>7d需手術(shù)治療3大血栓脫落可致相關(guān)部位栓塞介入并發(fā)癥栓塞范圍大，導(dǎo)致區(qū)域性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)及供血障礙下肢麻木、感覺(jué)異常，廣泛肌麻痹神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥壹貳對(duì)化