第34章 腎上腺皮質激素課件

第34章腎上腺皮質激素

腎上腺皮質激素類藥物

第34章腎上腺皮質激素

人體有７種經典的內分泌腺：垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、胰腺的胰島、睪丸或卵巢。

“內分泌統(tǒng)帥”——垂體前葉：分泌的激素，功能涉及人體生長發(fā)育、行為、生殖、泌乳和皮膚色素等，具有協(xié)調身體許多內分泌腺的功能。

下丘腦：一粒黃豆大小的器官，控制著垂體前葉激素的合成與分泌。早期的內分泌實驗

生理學家貝德霍爾德與割掉生殖器官的公雞——失去驕傲的雞冠和鮮艷的羽毛，而雞肉卻變得更細嫩。

他利用反向思維——閹雞是否還能變?yōu)楣u？

重新移植到公雞身體的其他位置——由此它成了內分泌學的奠基人之一。第34章腎上腺皮質激素腎上腺結構與功能示意圖髄質球狀帯束狀帯網狀帯

球狀帯鹽皮質激素

束狀帯

糖皮質激素

網狀帶性激素皮

質腎上腺腎上腺皮質激素

(AdrenocorticalHormoneAgent)第34章腎上腺皮質激素腎上腺皮質激素

(AdrenocorticalHormoneAgent)球狀帶：鹽皮質激素(Mineralocorticoids)

醛固酮(aldosterone);影響水鹽代謝受腎素-血管緊張素(Renine-Angiotensin)調節(jié)，束狀帶：糖皮質激素(Glucocorticoids)

皮質醇(cortisol);影響糖代謝及其他受ACTH(AdrenocorticotropicHormone)調節(jié),網狀帶：性激素(SexHormones)第34章腎上腺皮質激素甾體藥物的發(fā)現(xiàn)

1977年、1976年在德國分別誕生了二位偉大的化學家：維蘭德與溫道斯。由于對甾體化學的發(fā)展的突出貢獻，分別于1927、1928年獲得了諾貝爾獎。維蘭德發(fā)現(xiàn)了膽汁酸，溫道斯是甾族化合物的主要創(chuàng)始人，發(fā)現(xiàn)膽甾醇和膽汁酸具有相同的母核。

第34章腎上腺皮質激素

最初從動物的尿液中提取，像一個中等規(guī)模游泳池盛滿的馬尿，只能提取僅夠研究用的少量甾體。它比黃金還要珍貴數(shù)倍。如可的松藥膏、黃體酮、避孕藥等。

可的松之父——美國科學家肯德爾。1914年分離出甲狀腺素，后又成功地分離出30多種不同的腎上腺皮質激素。第34章腎上腺皮質激素

腎上腺皮質激素的發(fā)現(xiàn)美國科學家肯德爾—曾經從甲狀腺中提出甲狀腺素

——著名的可的松之父。最初工藝復雜，曠日持久、耗資百萬、回報甚少。著名Ｖc合成人賴希施泰因的加盟。二戰(zhàn)給他們帶來了足夠經費：美軍情報與德國飛行員不知疲倦地飛行。英國“國家研究會”提供經費支持。故此又大地推進了肯德爾和默克公司依靠高昂經費的研究成果。1948年4月，合成了足夠臨床試驗用可的松研究風濕性疾病的亨奇醫(yī)生，使嚴重風濕性關節(jié)炎的女患者奇跡般地解除的疼痛?？系聽?、亨奇、賴希施泰因三人分享了1950年的諾貝爾醫(yī)學與生理學獎。哈佛大學美籍化人藥學家黃鳴龍黃氏改良法--有機化學反應的經典

第34章腎上腺皮質激素第一節(jié)糖皮質激素類藥物

糖皮質激素glucocorticoids，GC[構效關系]

皮質激素的基本結構為甾核（teroids),由A、B、C、D環(huán)組成，包括三個六元環(huán)與一個五元環(huán)?；钚曰鶊F：

銅墻鐵臂二十湯另外還有十七羥

C3酮基、C4～5雙鍵、C11

氧或羥基、C20羰基。第34章腎上腺皮質激素第34章腎上腺皮質激素〔構效關系〕

*C1～2雙鍵：糖代謝及抗炎作用增加、水鹽代謝減弱（潑尼松，prednisone;潑尼松龍，prednisolone)；*C9引入氟，C16甲基或羥基，使糖代謝及抗炎作用更強、水鹽代謝更弱（地塞米松，dexamathasone);第34章腎上腺皮質激素[體內過程]

吸收：口服、注射均易吸收；局部用藥大量可致全身作用.

分布：90%與血漿蛋白結合（80%與皮質激素轉運球蛋白（transcortin,corticosteroidbindingglobulin,CBG)結合，10%與白蛋白結合），10%為游離型。肝、腎疾病時，游離型GC增加。Why?第34章腎上腺皮質激素[體內過程]代謝：肝臟內還原代謝（A環(huán)C4-5雙鍵）。肝功不良時該代謝作用減慢。合用苯巴比妥、苯妥英鈉使其代謝加速。Why?排泄：經腎排泄隨尿液排出。

第34章腎上腺皮質激素

可的松潑尼松問題：肝功能不全時應使用何種激素？在肝臟轉化為氫化可的松潑尼松龍（C環(huán)C11）生物效應[體內過程]第34章腎上腺皮質激素

藥物分類---作用時間長短1、短效—氫化可的松等2、中效—曲安西龍、對氟米松3、長效—倍他、地塞[作用]1、生理劑量時影響正常代謝，維持機體自身穩(wěn)定；

2、超生理劑量時，可產生抗炎、免疫抑制等藥理作用。第34章腎上腺皮質激素1.糖代謝：肝糖元↑、肌糖原↑、血糖↑①促進糖元異生——蛋白分解產物合成②使葡萄糖分解減慢③減少機體對葡萄糖的利用

※加重、誘發(fā)糖尿病2.蛋白質代謝：促進分解，抑制合成

※皮膚菲薄、肌肉萎縮、骨質疏松、成長緩慢、淋巴組織萎縮、傷口愈合慢[生理效應]第34章腎上腺皮質激素3.

脂肪代謝①促進分解，抑制合成②使脂肪重新分布－向心性肥胖（胰島素分泌↑→促進脂肪堆積→四肢不敏感、面背部敏感）4.

水鹽代謝——弱

(1)保鈉排鉀、排水→高血壓、水腫

(2)排鈣增加、腸鈣吸收減少→骨質疏松第34章腎上腺皮質激素〔藥理作用〕------“四抗熱血骨中消”

１.抗炎作用：抗各種原因引起的炎癥，增加機體耐受力及降低炎癥的血管反應性極細胞反應性.第34章腎上腺皮質激素〔藥理作用〕

抗炎癥各個階段的反應早期：紅腫熱痛

----兩性（1）彈性（2）通透性

----消除水腫后期：防止粘連、疤痕，減輕后遺癥

----抑制毛細血管與纖維細胞增生

----抑制膠原蛋白、粘多糖合成

----抑制肉芽組織增生第34章腎上腺皮質激素抗炎作用機制

抑制炎性介質及調節(jié)多種細胞因子(cytokine)的產生與釋放。（1）抑制炎性介質的產生與釋放（集結）：①誘導脂皮素1的生成→抑制PLA2→AA↓→PGE2、PGI2、LT生成↓→抗炎；

②粘附分子及趨化因子的表達↓

呼和浩特越獄案（和林縣臺幾村）白細胞與血管內皮細胞的粘附↓向炎癥部位的游走與滲出↓第34章腎上腺皮質激素抗炎作用機制（２）調節(jié)炎癥相關細胞因子的產生：打擊致炎因子——抑制致炎因子的基因轉錄：白細胞介素(interleukin,IL)-1～6、８、11-13,腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)等。支持抗炎因子——促進抗炎因子的基因表達：IL-10和IL-1受體拮抗劑(IL-1receptorantagonist);。第34章腎上腺皮質激素抗炎作用機制

（３）抑制NOS的活性：NO能增加炎性部位的滲出、水腫形成及組織損傷等。

（４）收縮血管：增加血管對兒茶酚胺類的敏感性，血管收縮增強。第34章腎上腺皮質激素２.免疫抑制作用——抗免疫作用（1）巨嗜細胞的吞噬和處理↓，淋巴細胞的識別↓、淋巴母細胞的增殖↓；（2）大劑量使用時，促使血中淋巴細胞移行至組織；（3）治療量抑制細胞免疫，從而抑制遲發(fā)性過敏反應和異體器官移植的排斥反應，也減輕一些自身免疫性疾病的癥狀；（4）大劑量干擾體液免疫，抗體生成減少；（5）消除免疫反應所致的炎癥反應。第34章腎上腺皮質激素３.抗毒作用－－退熱并緩解中毒癥狀

含義：對抗－－提高機體的耐受力中毒－－細菌內毒素機制：

A、穩(wěn)定溶酶體膜，減少內源性致熱源的釋放

B、抑制下丘腦體溫調節(jié)中樞的反應性。第34章腎上腺皮質激素４.抗休克---

三抗休克六字了“增強、改善、穩(wěn)定”

（１）三抗；（２）增強心肌收縮力，增加血供應；（３）擴張痙攣性血管，改善微循環(huán)；（４）穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子(MDF)的形成。

“增強勞動積極性、改善待遇、穩(wěn)定社會”

——解決“循環(huán)系統(tǒng)大罷工”

第34章腎上腺皮質激素５.其他作用（1）血液、造血系統(tǒng)刺激骨髓造血機能。*增高：紅細胞、血紅蛋白、中性粒細胞(功能低下）；大劑量增多血小板、纖維蛋白原，凝血時間縮短。

*降低：淋巴細胞、單核細胞、嗜酸和嗜堿白細胞。（2）中樞神經系統(tǒng)興奮性提高，

可誘發(fā)精神失常，兒童致驚厥。第34章腎上腺皮質激素（3）消化系統(tǒng)

----胃酸、胃蛋白酶分泌增多；胃黏液分泌減少，上皮細胞代謝率下降，屏障保護與修復能力下降，長期使用導致或加重胃潰瘍。（4）骨骼

----促進Ca2+排泄，骨質形成受阻，導致骨質疏松。第34章腎上腺皮質激素作用機制第34章腎上腺皮質激素第34章腎上腺皮質激素

磷脂酶A2（PLA2）是一個脂解酶，特異水解糖磷脂2位?；课?。細胞膜磷脂——溶血磷脂與自由脂肪酸——主要是花生四烯酸——前列腺素和其它花生酸，如血栓素、白三烯、血小板活化因子等炎癥反應的強力介質。第34章腎上腺皮質激素

PLA2的生物學作用①通過酶解作用產生炎性介質；②酶解產物溶血磷脂和不飽和自由脂肪酸能直接破壞細胞膜并引起水腫；③PLA2的作用底物是細胞膜磷脂，因此PLA2可直接引起細胞膜損害；④PLA2能興奮傷害感受器，引起疼痛。

炎癥介質：包括細胞因子、粘附分子和氧自由基炎癥因子：白細胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子第34章腎上腺皮質激素

〔應用〕

1.嚴重感染、炎癥

原則上用于嚴重感染伴有敗血癥者（中毒性菌痢……），目的為消除對機體有害的炎癥和過敏反應，緩解癥狀，防止腦、心等重要器官的損害，利于病人度過危險期。必須指出：

GC無抗菌作用，且降低機體的防御功能，必須配伍用足量的抗生素；

病毒感染一般不用，無抗病毒作用，用后感染易擴散；

防止某些炎癥的后遺癥，避免粘連影響功能。

第34章腎上腺皮質激素

2.自身免疫性疾病、過敏性疾病、異體器官移植排斥反應。(1)風濕病、紅斑狼瘡、腎病綜合征等，緩解癥狀(2)多發(fā)性皮肌炎、血管神經性水腫、過敏性休克(3)于器官移植術前服潑尼松，若發(fā)生排斥則大劑量氫化可的松

3.抗休克----輔助治療(1)感染中毒性休克----首選(2)過敏性休克--------次選(3)心源性休克－－－－結合病因(4)低血容量休克------用前補液第34章腎上腺皮質激素4.血液病

急性淋巴細胞性白血病，再障，粒細胞減少，血小板減少癥等。5.局部應用皮膚，眼，呼吸道。6.替代療法

適用于治療腎上腺皮質功能不全癥（腎上腺危象和Addison’s病）、腦垂體前葉功能減退癥及腎上腺次全切除術后。第34章腎上腺皮質激素〔不良反應〕

1.長期大量應用引起：

(1)類腎上腺皮質功能亢進綜合征（柯興征）

第34章腎上腺皮質激素〔不良反應〕

1.長期大量應用引起：

(2)誘發(fā)或加重感染

(3)誘發(fā)或加重潰瘍、穿孔

(4)高血壓、動脈粥樣硬化

(5)骨質疏松、肌肉萎縮、傷口愈合慢，發(fā)育障礙，致畸胎

(6)精神失常。精神患者禁用或慎用第34章腎上腺皮質激素

2.停藥反應

(1)醫(yī)源性腎上腺皮質功能不全長期應用GCs→下丘腦-垂體-腎上腺皮質系統(tǒng)抑制→ACTH分泌↓→腎上腺皮質功能↓；此時停藥：惡心、嘔吐、肌無力、低血糖、低血壓等。*注意：①不要突然停藥，②盡量降低每日維持量或采用隔日給藥，③停藥數(shù)月后遇應激情況要給予足量的GC。第34章腎上腺皮質激素

2.停藥反應

(2)反跳現(xiàn)象及停藥癥狀

“反跳現(xiàn)象”，長期用藥因減量太快或是突然停藥所致原發(fā)病復發(fā)或加重：對激素的依賴性及病情尚未控制。

“停藥癥狀”，出現(xiàn)原來沒有的癥狀－肌痛、乏力、發(fā)熱、情緒低沉等。第34章腎上腺皮質激素

禁忌證

1、精神病史，癲癇；角膜潰瘍；活動性消化性潰瘍，新近胃腸吻合術；腎上腺皮質功能亢進；骨折，創(chuàng)傷

2、嚴重高血壓，糖尿病

3、孕婦

4、抗菌藥無效的感染（水痘、麻疹、霉菌感染）。第34章腎上腺皮質激素[療程與用法]1、大劑量突擊療法：危重病人的搶救；

氫化可的松---首量200-300mg，一天1g左右，后減量，維持3-5天。氫氧化鋁凝膠防止急性消化道出血2、一般劑量長程療法：慢性疾病反復發(fā)作，腎病綜合征、支氣管哮喘、結締組織病等；口服潑尼松---每天10-20mg，有效后減量，每4天減20%，至維持量。第34章腎上腺皮質激素[療程與用法]

3、隔日療法：根據腎上腺皮質激素分泌的晝夜節(jié)律性，將一日或兩日的總藥量在隔日早晨一次給予。4、小劑量替代療法：用于皮質功能不全，垂體前葉功