自身免疫性溶血性貧血診療規(guī)范（2021年版）

自身免疫性溶血性貧血診療規(guī)范

一\概述

自身免疫性溶血性貧血（AutoimmuneHemolytic

Anemia,AIHA）是免疫功能異常導(dǎo)致B細(xì)胞功能亢進(jìn)產(chǎn)生自

身紅細(xì)胞的抗體，紅細(xì)胞吸附自身抗體和（或）補(bǔ)體，致使

紅細(xì)胞破壞加速、壽命縮短的一組溶血性貧血。國外資料顯

示AIHA的年發(fā)病率為（0.8~3.0）/10萬。根據(jù)自身抗體與

紅細(xì)胞最適反應(yīng)溫度，AIHA可分為溫抗體型（37七，占60%?

80%）、冷抗體型（2（TC,占20%?30%）和溫冷抗體混合型

（約占5%）oAIHA分為原發(fā)性和繼發(fā)性。約50%的溫抗體型

AIHA為繼發(fā)性，可繼發(fā)于造血及淋巴細(xì)胞增殖性疾病，如慢

性淋巴細(xì)胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、

Castleman病、骨髓纖維化等、實(shí)體瘤、免疫性疾病、感染、

藥物、原發(fā)免疫缺陷病、妊娠以及異基因造血干細(xì)胞移植后

等。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)及分型

1.診斷標(biāo)準(zhǔn)：

①血紅蛋白水平達(dá)貧血標(biāo)準(zhǔn)。

②檢測(cè)到紅細(xì)胞自身抗體。

③至少符合以下一條：網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比＞4%或絕對(duì)

值X20X109/L；結(jié)合珠蛋白GOOmg/L；總膽紅素217.1

umol/L（以非結(jié)合膽紅素升高為主）。

2.分型：

(1)依據(jù)病因明確與否，分為繼發(fā)性和原發(fā)性兩類。

(2)依據(jù)自身抗體與紅細(xì)胞結(jié)合所需的最適溫度分為

溫抗體型、冷抗體型［包括冷凝集素綜合征(coldagglutinin

syndrome,CAS)及陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿癥(paroxysmal

coldhemoglobinuria,PCH)］和混合型。

(3)依據(jù)紅細(xì)胞自身抗體檢測(cè)結(jié)果，分為自身抗體陽

性型和自身抗體陰性型。自身抗體陰性型AIHA臨床符合溶

血性貧血，除外其他溶血性貧血而免疫抑制治療有效。

3.溫抗體型自身免疫性溶血性貧血(AIHA)

(1)符合溶血性貧血的臨床和實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)，如乏力，

蒼白，黃疸，脾大等臨床癥狀體征及血清間接膽紅素增高，

血清乳酸脫氫酶增高，結(jié)合珠蛋白降低，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值

增高等實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。

(2)直接Coombs試驗(yàn)陽性,通常為IgG、IgG+C3型,

偶爾為IgA型。

(3)如廣譜Coombs試驗(yàn)陰性(包括IgG,IgM,C3),

但臨床表現(xiàn)符合，腎上腺皮質(zhì)激素等免疫抑制治療有效，又

能除外其他溶血性貧血，可考慮為Coombs試驗(yàn)陰性的自身

免疫性溶血性貧血。

(4)需除外系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE),類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

(RA),潰瘍性結(jié)腸炎(UC)等自身免疫性疾病或其他疾病如

淋巴系統(tǒng)腫瘤包括慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL),淋巴瘤

等；支原體，CMV病毒感染引起的繼發(fā)性自身免疫性溶血。

4.冷凝集素綜合征(CAS)

(1)符合溶血性貧血的臨床和實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)：寒冷環(huán)境

下出現(xiàn)耳廓、鼻尖及手指發(fā)給，加溫后消失，可有貧血或黃

疸的體征；實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)膽紅素升高，反復(fù)發(fā)作者有含鐵

血黃素尿等。

(2)冷凝集素陽性。

(3)直接Coombs試驗(yàn)幾乎均為補(bǔ)體C3型。

5.陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿癥(PCH)

(1)符合溶血性貧血的臨床和實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)：如受涼后

血紅蛋白尿發(fā)作，發(fā)作時(shí)出現(xiàn)貧血且進(jìn)展迅速，實(shí)驗(yàn)室檢查

發(fā)現(xiàn)膽紅素升高，反復(fù)發(fā)作者有含鐵血黃素尿等。

(2)冷熱溶血試驗(yàn)陽性。

(3)直接Coombs試驗(yàn)為補(bǔ)體C3型陽性。

三、臨床表現(xiàn)

AIHA臨床表現(xiàn)呈多樣性，發(fā)病發(fā)的速度、溶血的程度和

病程的變異性都很大。常出現(xiàn)貧血、溶血的臨床表現(xiàn)，繼發(fā)

性AIHA常伴有原發(fā)疾病的臨床表現(xiàn)。

1.典型癥狀

(1)可有溶血的征象，如乏力，貧血，黃疸，尿色改

變，脾腫大等?；颊甙l(fā)生溶血危象時(shí)，可出現(xiàn)腰背痛、寒戰(zhàn)、

高熱、暈厥、血紅蛋白尿等。

(2)蒼白及黃疸，約見于1/3患者。

(3)半數(shù)以上有脾腫大，一般為輕至中度腫大，中等

硬度，不痛。原發(fā)性AIHA病例中，約1/3有輕度度肝大，

中等硬度而不痛，明顯腫大者極少見。

(4)淋巴結(jié)腫大，原發(fā)性AIHA患者僅有23%,而繼發(fā)

于淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)疾病的AIHA患者計(jì)37%O

2.伴隨癥狀

(1)溫抗體型AIHA：多繼發(fā)于其他疾病，常在典型溶

血征象的基礎(chǔ)上，伴原發(fā)疾病的征象，同時(shí)可伴有肝、脾腫

大、黃疸、淋巴結(jié)腫大等。起病急時(shí)，可有貧血、高熱、寒

戰(zhàn)、腰背痛、嘔吐、腹瀉，貧血明顯時(shí)可有頭痛、煩躁、昏

迷。

(2)冷抗體型AIHA：冷凝集素綜合征：遇冷加重，常

表現(xiàn)為末梢肢體發(fā)給，甚至發(fā)生凍瘡、壞疽，可有雷諾現(xiàn)象,

遇暖好轉(zhuǎn)。

(3)陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿：冷刺激后數(shù)分鐘或數(shù)小

時(shí)發(fā)病，出現(xiàn)血紅蛋白尿。急性發(fā)作時(shí)可有寒戰(zhàn)、高熱、全

身無力、腹部不適、背及下肢肌肉疼痛、惡心、嘔吐，持續(xù)

時(shí)間數(shù)小時(shí)或數(shù)天?？砂橛衅⒋蟆⒏吣懠t素血癥，反復(fù)發(fā)作

可有含鐵血黃素尿。梅毒患者可伴隨雷諾現(xiàn)象，個(gè)別還會(huì)出

現(xiàn)尊麻疹。

四、輔助檢查

1.外周血細(xì)胞分析

外周血象表現(xiàn)為不同程度血紅蛋白減少，貧血一般為正

細(xì)胞、正色素性貧血，網(wǎng)織紅細(xì)胞的比例及絕對(duì)值明顯增高，

血涂片中紅細(xì)胞碎片易見，可見到球形紅細(xì)胞及有核紅細(xì)

胞。白細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；蜉p度升高，血小板正?；蛏?。

2.骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)

骨髓象特征性地表現(xiàn)為幼紅細(xì)胞增生性骨髓象，粒/紅

比例倒置，偶見紅細(xì)胞輕度巨幼樣變。發(fā)生再障危象時(shí)骨髓

增生低下，全血細(xì)胞及網(wǎng)織紅細(xì)胞減少。

3.生化檢查

可見血清總膽紅素升高，以間接膽紅素升高為主，乳酸

脫氫酶升高，急性溶血時(shí)結(jié)合珠蛋白降低，但這些指標(biāo)均為

非特異性。

4.特異性檢查：

(1)紅細(xì)胞自身抗體檢查：

①直接抗人球蛋白試驗(yàn)(directantiglobulintest,

DAT)檢測(cè)被覆紅細(xì)胞膜自身抗體。溫抗體自身抗體與紅細(xì)

胞最佳結(jié)合溫度為37℃,冷抗體自身抗體與紅細(xì)胞最佳結(jié)

合溫度為0~5℃o

②間接抗人球蛋白試驗(yàn)(indirectantiglobulintest,

IAT)檢測(cè)血清中的游離溫抗體。

③冷凝集素試驗(yàn)檢測(cè)血清中冷凝集素。冷凝集素是IgM

型冷抗體，與紅細(xì)胞最佳結(jié)合溫度為0?5冷凝集素效

價(jià)〉1：32時(shí)即可以診斷CAS。CAS的DAT為補(bǔ)體C3陽性。

④冷熱溶血試驗(yàn)檢測(cè)冷熱雙相溶血素（D-L抗體）。D-L

抗體是IgG型冷熱溶血素，在0~49時(shí)與紅細(xì)胞結(jié)合，并吸

附補(bǔ)體，但并不溶血；在30~37T發(fā)生溶血。PCH的冷熱溶

血試驗(yàn)陽性，DAT為補(bǔ)體C3陽性。

（2）病因?qū)W檢查：

無基礎(chǔ)疾病者診斷為原發(fā)性AIHA,有基礎(chǔ)疾病則為繼發(fā)

性AIHA（表1）o

表1繼發(fā)性自身免疫性溶血性貧血常見病因

淋巴細(xì)胞增殖性疾病_______________________________________________________________

慢性淋巴細(xì)胞白血病,

一其他菲霍奇金淋巴瘤[

意義未明的單克隆IgM丙種球蛋白血癥

霍奇金淋巴瘤

自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜吝曲

主體瘤/卵巢皮樣囊腫'

亙身免疫性疾病

系統(tǒng)性紅斑狼瘡

橋永甲狀腺炎

潰瘍性結(jié)腸賽一

感染‘

至扇體感染________________________________________1

_______________________________吧感染

CMV感染

微小病毒感染

HIV庶染

______________________________肝炎病毒感染

輪獲病贏箕麗蔬至薪'

腺病毒感染|

呼吸道合胞病毒和流感病毒感染

免疫缺陷

常見變異型免疫缺陷病

原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷病

甜]

喋礴|以物；氟底拉濱、玉斑羸'

9胞菌短"頭1雙硫哇甲氧、頭胞曲7’

哌拉西林

標(biāo)酰胺酶抑制劑：他哇巴坦、舒巴坦

血型不合

血型不合鬲異基因造血干細(xì)胞場(chǎng)面妥碣百花宿,

朝免疫|

輸血后慢性溶血

五、鑒別診斷

1.陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白

也會(huì)出現(xiàn)貧血以及血尿，與陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿相

似，但前者多發(fā)生在睡眠后，且與寒涼刺激無關(guān)，冷溶血實(shí)

驗(yàn)為陰性，酸溶血試驗(yàn)、糖水試驗(yàn)稱陽性，可與后者鑒別。

2.血栓性血小板減少性紫瘢

屬于微血管病性溶血，其抗人球蛋白試驗(yàn)陰性，且血涂

片除有周緣不規(guī)則的小球形細(xì)胞外，尚有大量裂殖細(xì)胞存

在，可與溫抗體型AIHA鑒別。

3.遺傳性球形細(xì)胞增多癥

是紅細(xì)胞膜有先天缺陷的一種溶血性貧血，主要表現(xiàn)為

貧血、黃疸、脾腫大，與AIHA相似，但抗人球蛋白實(shí)驗(yàn)陰

性，自身溶血試驗(yàn)增強(qiáng)，加入葡萄糖后明顯糾正，而AIHA

多數(shù)不被糾正，再結(jié)合糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)，有助于二者的

鑒別。

4.其他可引起雷諾現(xiàn)象的疾病

與AIHA有相似之處，均會(huì)有四肢末端發(fā)甜等現(xiàn)象，但

是前者發(fā)給與寒冷無關(guān)，且冷凝集試驗(yàn)為陰性。

六、治療

1.支持治療：

①應(yīng)盡量避免或減少輸血。AIHA由于存在自身抗體，增

加了交叉配血難度，增大了同種抗體致溶血性輸血反應(yīng)的危

險(xiǎn)。

②輸血時(shí)機(jī)應(yīng)根據(jù)貧血程度、有無明顯癥狀、發(fā)生快慢

而定。對(duì)于急性溶血性貧血患者，出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀時(shí)能排除同

種抗體者須立刻輸注紅細(xì)胞。對(duì)于慢性貧血患者，HGB在70

g/L以上可不必輸血；HGB在50~70g/L時(shí)如有不能耐受的

癥狀時(shí)可適當(dāng)輸血；HGB在50g/L以下時(shí)應(yīng)輸血。

③檢測(cè)自身抗體抗ABO、Rh血型特異性，對(duì)供者進(jìn)行選

擇及交叉配血試驗(yàn)。交叉配血不完全相合時(shí)，選用多份標(biāo)本

交叉配血中反應(yīng)最弱的輸注。緩慢滴注，密切觀察有無輸血

反應(yīng)。

④搶救時(shí)不強(qiáng)調(diào)應(yīng)用洗滌紅細(xì)胞。

⑤常規(guī)治療效果欠佳可行血漿置換術(shù)或者免疫抑制治

療。

⑥輸血前加用糖皮質(zhì)激素可減少和減輕輸血反應(yīng)的發(fā)

生。

另外，注意堿化利尿、利膽去黃，并注意電解質(zhì)平衡。

2.糖皮質(zhì)激素：

推薦在無糖皮質(zhì)激素使用禁忌情況下應(yīng)用。按潑尼松計(jì)

算，劑量為0.5?L5mg-kgT?dT,可以根據(jù)具體情況換算

為地塞米松、甲潑尼龍等靜脈輸注。糖皮質(zhì)激素用至紅細(xì)胞

比容大于30%或者HGB水平穩(wěn)定于100g/L以上才考慮減量。

若使用推薦劑量治療4周仍未達(dá)到上述療效，建議考慮二線

用藥。急性重型AIHA可能需要使用100^200mg/d甲潑尼龍

10~14d才能控制病情。

有效者潑尼松劑量在4周內(nèi)逐漸減至20?30mg/d,以后

每月遞減（減少2.5?10.Omg）,在此過程中嚴(yán)密檢測(cè)HGB水

平和網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值變化。潑尼松劑量減至5mg/d并持續(xù)

緩解2?3個(gè)月，考慮停用糖皮質(zhì)激素。

冷抗體型AIHA多為繼發(fā)性，治療與溫抗體型AIHA不同,

詳見繼發(fā)性AIHA治療。

3.二線治療：

以下情況建議二線治療：①對(duì)糖皮質(zhì)激素耐藥或維持劑

量超過15mg/d(按潑尼松計(jì)算)；②其他禁忌或不耐受糖皮

質(zhì)激素治療；③AIHA復(fù)發(fā)；④難治性/重型AIHA。二線治療

有脾切除、利妥昔單抗、環(huán)抱素A和細(xì)胞毒性免疫抑制劑等。

(1)脾切除：

對(duì)于難治性溫抗體型AIHA,可考慮脾切除，尚無指標(biāo)能

預(yù)示脾切除的療效。脾切除后感染發(fā)生率增高，但不能排除

與免疫抑制劑有關(guān)，其他并發(fā)癥有靜脈血栓、肺栓塞、肺動(dòng)

脈高壓等。

(2)利妥昔單抗：

利妥昔單抗劑量為375mg-m-2-dT,第1、8、15、22

天，共4次。也有報(bào)道顯示小劑量利妥昔單抗(100mg/d)

在降低患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、減少不良反應(yīng)的同時(shí)，并不降低療效。

監(jiān)測(cè)B淋巴細(xì)胞水平可以指導(dǎo)控制利妥昔單抗的并發(fā)癥包括

感染、進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病等。HBV感染患者應(yīng)在抗病毒

藥有效控制并持續(xù)給藥的情況下使用利妥昔單抗。

(3)細(xì)胞毒性免疫抑制劑：

最常用的有環(huán)磷酰胺、硫哇喋吟、長春堿屬藥物等，一

般有效率為40