血管疾病并發(fā)癥課件

血管疾病并發(fā)癥血管疾病并發(fā)癥血管疾病并發(fā)癥一、概述（一）糖尿病與代謝異常綜合征

胰島素抵抗通常先于Ⅱ型糖尿病出現(xiàn)，而且常伴有其他危險(xiǎn)因素—血脂異常，高血壓和促凝因子激活，即代謝異常綜合征。血管疾病并發(fā)癥血管疾病并發(fā)癥（三）糖尿病血管病變密切相關(guān)的并發(fā)癥

冠心病(患病危險(xiǎn)性提高2～4倍)中風(fēng)(危險(xiǎn)性提高4～10倍)外周血管病(危險(xiǎn)性提高7～10倍)腎病視網(wǎng)膜病神經(jīng)疾病和心肌病血管疾病并發(fā)癥（四）糖尿病并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的概況（糖尿病患者的死因有80%是動(dòng)脈粥樣硬化癥）

—75%由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化癥

—25%由于腦血管或外周血管疾病糖尿病并發(fā)癥的住院治療患者中75%以上是因?yàn)閯?dòng)脈粥樣硬化癥目前，診斷患有Ⅱ型糖尿病的患者中超過50%患有冠心病血管疾病并發(fā)癥（五）糖尿病并發(fā)腎病的概況

未治療的2型糖尿病病人，有明顯蛋白尿者高達(dá)20～40％，其中20％的病人將在二十年內(nèi)發(fā)展成晚期腎病。糖尿病腎病以腎小球基底膜的增厚為特點(diǎn),最終進(jìn)展為腎小球硬化及腎功能喪失。血管疾病并發(fā)癥二、糖尿病血管病變發(fā)生的可能機(jī)制血漿蛋白和動(dòng)脈血管壁蛋白的糖基化和進(jìn)一步糖基化形成的非酶晚期糖基化終產(chǎn)物(Advancedglycationendproducts，AGEs)糖基氧化和氧化作用產(chǎn)生活性氧簇（Reactiveoxygenspecies，ROS）促凝血狀態(tài)胰島素抵抗和高胰島素血癥激素、生長因子和細(xì)胞因子促進(jìn)的血管平滑肌細(xì)胞增生和泡沫細(xì)胞形成血管疾病并發(fā)癥（一）晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)的作用

動(dòng)脈粥樣硬化的主要臨床表現(xiàn)為冠心病。約70%的2型糖尿病人死于冠心病，傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素包括高脂血癥，高血壓，吸煙，肥胖，缺乏鍛煉和陽性家族史，這些危險(xiǎn)因素在糖尿病人中有一定的升高。但糖尿病特異性的危險(xiǎn)因素應(yīng)該是除此以外的一些因素。

血管疾病并發(fā)癥

上世紀(jì)，幾項(xiàng)前瞻性研究顯示高血糖本身就很明顯的預(yù)示著冠心病。在新診斷的2型糖尿病病人中，糖化血紅蛋白高達(dá)三倍者，十年后心血管發(fā)病增長了三倍。最近發(fā)現(xiàn)，心梗和冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)生率與餐后高血糖水平相關(guān)。目前認(rèn)為，餐后高血糖致病的主要途徑是誘導(dǎo)產(chǎn)生AGEs。

血管疾病并發(fā)癥AGEs的形成AGEs形成于梅拉德氏反應(yīng)(Maillard

reaction)。Maillard

reaction是為了記念法國化學(xué)家Louis

Camille

Maillard在1912年發(fā)現(xiàn)氨基酸與糖共加熱變褐色的反應(yīng)而命名。該反應(yīng)為糖分子或乙醛中的酮基與蛋白質(zhì)中的氨基之間的非酶促反應(yīng)。血管疾病并發(fā)癥AGEs形成過程血管疾病并發(fā)癥

2.AGEs參與糖尿病血管損傷的證據(jù)

2型糖尿病腎病腎動(dòng)脈切片，免疫組化顯示腎動(dòng)脈壁中有AGEs沉積（棕色）血管疾病并發(fā)癥EricJ.Topol,etal.

ReceptorforAGE(RAGE)MediatesNeointimalFormationinResponsetoArterialInjury.Circulation.

2003;107(17):2238-2243

A片正常鼠頸動(dòng)脈切片；內(nèi)膜及中層無明顯AGEs沉積（免疫組化）B片為糖尿病鼠頸動(dòng)脈切片；內(nèi)膜及中層有明顯AGEs沉積（褐色）

AB血管疾病并發(fā)癥A片:非糖尿病腎切片；腎小球血管中無AGEs沉積（免疫組化）B片:糖尿病患者腎切片；腎小球血管中有明顯AGEs沉積（棕色）

AB血管疾病并發(fā)癥

糖尿病腎組織切片,腎小球血管及腎小球內(nèi)新月體有明顯AGEs沉積（免疫組化，深棕色為陽性信號(hào)）血管疾病并發(fā)癥3.AGEs致大血管損傷的基本機(jī)制1)大分子交聯(lián)物AGEs在動(dòng)脈壁內(nèi)的沉積,降低脈管的彈性2)AGEs滅活內(nèi)皮源性NO血管擴(kuò)張缺陷

BucalaR,TraceyKJ,CeramiA.Advancedglycosylationproductsquenchnitricoxideandmediatedefectiveendothelium-dependentvasodilatationinexperimentaldiabetes.JClinInvest1991;87:432-8.

血管疾病并發(fā)癥

3)AGEs修飾LDLLDL清除

正常ApoB、E可與LDL受體和LDL受體相關(guān)蛋白結(jié)合，糖化ApoB、E不能結(jié)合LDL受體

BucalaR,MitchellR,ArnoldK,etal.IdentificationofthemajorsiteofapolipoproteinBmodificationbyadvancedglycosylationendproductsblockinguptakebythelowdensitylipoproteinreceptor.JBiolChem1995;270:10828-32.

血管疾病并發(fā)癥

4)AGEs作用于RAGE

NF-kB激活

表達(dá)ICAM-1MCP-1PAI-1組織因子VEGF

VCAM-1

Jean-LucWautier,AnnMarieSchmidt.ProteinGlycationAFirmLinktoEndothelialCellDysfunction.

CirculationResearch.2004;95（3）:233VlassaraH,FuhH,DonnellyT,etal.Advancedglycationendproductspromoteadhesionmolecule(VCAM-1,ICAM-1)expressionandatheromaformationinnormalrabbits.MolMed1995;1:447-56.

血管疾病并發(fā)癥

5)AGEs與RAGE交互作用血管緊張素II誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞增殖

ShawSS,SchmidtAM,BanesAK,etal.S100B-RAGE-mediatedaugmentationofangiotensinII-inducedactivationofJAK2invascularsmoothmusclecellsisdependentonPLD2.Diabetes2003;52:2381-8.

血管疾病并發(fā)癥

4.AGEs致腎損傷的基本機(jī)制

1)

AGEs的直接作用2）刺激結(jié)締組織生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子?1

表達(dá)，促進(jìn)結(jié)締組織增生，致腎纖維化

CaiLi*andLuCaidaggerddagger

AdvancedGlycationEnd-ProductsInduceConnectiveTissueGrowthFactor-MediatedRenalFibrosisPredominantlythroughTransformingGrowthFactor?-IndependentPathway.

AmericanJournalofPathology.2004;165（6）:2033-2043血管疾病并發(fā)癥Wister大鼠,分為尾靜脈注射PBS、RSA（100mg/kg）和AGE-RSA（100mg/kg）6周，腎小球中纖維結(jié)合素（FN）和4型膠原表達(dá)的變化。血管疾病并發(fā)癥腎小球中轉(zhuǎn)化生長因子?1（TGF-?1）和結(jié)締組織生長因子（CTGF）表達(dá)的變化。血管疾病并發(fā)癥

3)刺激血管緊張素-II增加，加速腎間質(zhì)纖維化

JenniferL.Faulkner*,LisaM.Szcykalski*,FredyneSpringer,

etal.OriginofInterstitialFibroblastsinanAcceleratedModelofAngiotensinII-InducedRenalFibrosis.AmericanJournalofPathology.2005;167:1193-1205.

4）誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和VEGF表達(dá)

5）刺激腎小球系膜細(xì)胞中單核細(xì)胞化學(xué)趨化因子-1(MCP-1)表達(dá)，促進(jìn)MCP-1在間質(zhì)細(xì)胞中分泌，導(dǎo)致糖尿病腎病的啟動(dòng)

YamagishiS,etal.

Advancedglycationendproduct-inducedapoptosisandoverexpressionofvascularendothelialgrowthfactorandmonocytechemoattractantprotein-1inhuman-culturedmesangialcells.JBiolChem2002;277:20309-15.

血管疾病并發(fā)癥（二）活性氧簇（ROS）的作用

在促進(jìn)糖尿病血管病變及糖尿病腎病中，AGEs與ROS互為因果，加速糖尿病并發(fā)癥的進(jìn)展。

AGE-RAGE能誘導(dǎo)ROS生成，ROS又能介導(dǎo)AGEs的有害影響。1.ROS可上調(diào)RAGEmRNA的水平，正反饋地加強(qiáng)AGE的作用。2.ROS通過有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑的核因子-κ

B(NF-κ

B)的激活,增加微血管內(nèi)皮細(xì)胞中VEGF基因的轉(zhuǎn)錄,促血管平滑肌和結(jié)締組織增生，促進(jìn)動(dòng)脈硬化及腎單位的纖維化。血管疾病并發(fā)癥YvesGorin,KarenBlock,JamesHernandez,etal.

NAD(P)Hoxidasemediateshypertrophyandfibronectinexpressioninthediabetickidney.J.Biol.Chem.2005;10.1074/jbc.M502412200

輔酶II氧化酶產(chǎn)生活性氧介導(dǎo)糖尿病腎病的腎單位肥大和腎單位表達(dá)纖維結(jié)合素。AtsushiKonishi,ToruAizawa,AmyMohan,etal.HydrogenPeroxideActivatestheGas6-AxlPathwayinVascularSmoothMuscleCells.J.Biol.Chem.2004;Vol.279,Issue27,28766-28770

過氧化氫激活血管平滑肌細(xì)胞中VEGF基因的轉(zhuǎn)錄。3.ROS的其他多作用環(huán)節(jié)血管疾病并發(fā)癥

AndreaM.Vincent,JamesW.Russell,PhillipLow，etal.OxidativeStressinthePathogenesisofDiabeticNeuropathy.EndocrineReviews2004；25(4):612-628

高糖血癥可致氧化應(yīng)激，活性氧簇?fù)p傷蛋白，降低其生物活性，損害能量代謝、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、運(yùn)輸功能等，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。Jean-LucWautier,AnnMarieSchmidt.ProteinGlycationAFirmLinktoEndothelialCellDysfunctionCirculationResearch.2004;95（3）:233.

在內(nèi)皮細(xì)胞，AGEs與RAGE結(jié)合誘導(dǎo)細(xì)胞粘附分子、組織因子、細(xì)胞因子如IL-6和單核細(xì)胞趨化蛋白-1等的表達(dá)。AGEs通過RAGE充分發(fā)揮其效應(yīng)是產(chǎn)生活性氧。

血管疾病并發(fā)癥AntonioCeriello;EnricoMotz.

IsOxidativeStressthePathogenicMechanismUnderlyingInsulinResistance,Diabetes,andCardiovascularDisease?

TheCommonSoilHypothesisRevisited.Arteriosclerosis,Thrombosis,andVascularBiology.2004;24(5):816

氧化應(yīng)激是導(dǎo)致胰島素抵抗、糖尿病和心血管疾病的主要發(fā)病機(jī)制？認(rèn)為胰島素抵抗、糖尿病伴有氧化應(yīng)激。而活性氧是胰島素抵抗伴有的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、最終導(dǎo)致明顯的糖尿病和心血管疾病的發(fā)病。認(rèn)為治療心血管疾病的藥物如鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑、血管緊張素1（AT-1）受體阻斷劑等的原因在于藥品均有細(xì)胞內(nèi)抗氧化活性，結(jié)果可減少糖尿病的發(fā)病。

血管疾病并發(fā)癥三、糖尿病血管并發(fā)癥的防治策略

(一)抗糖基化1.作用機(jī)理阻斷糖與蛋白等生物大分子功能物質(zhì)的聯(lián)結(jié)。如氨基胍、維生素B6等可試用于糖尿病并發(fā)癥的防治。血管疾病并發(fā)癥氨基胍的分子結(jié)構(gòu)式

HHNNHHCNNHH血管疾病并發(fā)癥蛋白質(zhì)糖基化過程

蛋白質(zhì)、核酸

NNN—HHHHCH—C—HOH—C—OHC=OH—CHO—C—HHO—C—HH—C—OHH—C—OHH—C—OHHO—C—HHO—C—HHO—C—HH—C—OHH—C—OHH—C—OHHO—C—HHHH—C—OHH

解鏈葡萄糖血管疾病并發(fā)癥氨基胍的抗糖基化、抗交聯(lián)作用血管疾病并發(fā)癥2.近年的相關(guān)研究

Yi-TsenLin*,Yung-ZuTseng*,andKuo-ChuChang*,1

AminoguanidinePreventsFructose-InducedArterialStiffeninginWistarRats:AorticImpedanceAnalysisExperimentalBiologyand

Medicine2004;229（10）:1038-1045

氨基胍防止果糖誘導(dǎo)的Wistar大鼠的動(dòng)脈硬化:主動(dòng)脈阻抗分析發(fā)現(xiàn)氨基胍可能通過抑制果糖源性晚期糖基化終產(chǎn)物的形成而防止果糖引起的Wistar大鼠的動(dòng)脈硬化改變。血管疾病并發(fā)癥

JosephineM.Forbes1,LouisTeoLoonYee1,VickiThallas1,etal.

AdvancedGlycationEndProductInterventionsReduceDiabetes-AcceleratedAtherosclerosis.

Diabetes2004;53（7）:1813-1823,

抑制晚期糖基化終產(chǎn)物形成減少糖尿病促成的動(dòng)脈硬化.

應(yīng)用鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病apoE基因缺陷小鼠20只，給予AGEs交聯(lián)阻斷劑ALT-711，或AGEs形成抑制劑氨基胍(AG)20周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)用ALT-711組大鼠動(dòng)脈硬化斑塊的面積減少30%，用氨基胍組減少40%，且斑塊明顯變薄。糖尿病也伴隨主動(dòng)脈總膠原尤其是膠原I、III和

IV的積聚，并有纖維化細(xì)胞因子-轉(zhuǎn)換生長因子?和結(jié)締組織生長因子及細(xì)胞內(nèi)-平滑肌肌動(dòng)蛋白增加。在兩糖尿病治療組均可見這些因素減少的變化。血管疾病并發(fā)癥

MarkusLassila,KweeK.Seah,TerriJ.Allen,etal.AcceleratedNephropathyinDiabeticApolipoproteinE-KnockoutMouse:RoleofAdvancedGlycationEndProducts.JAmSocNephrol2004;15（8）:2125-2138

晚期糖基化終產(chǎn)物的作用—ApoE基因敲除糖尿病小鼠加速腎病的發(fā)病

本研究采用ApoE基因敲除(apoE-KO)鏈脲佐菌素糖尿病小鼠模型。分為陽性對(duì)照組、AGEs抑制劑氨基胍(1g/kgperd)治療組或交聯(lián)阻斷劑ALT-711(20mg/kgperd)應(yīng)用20周。用非糖尿病apoE-KO小鼠作對(duì)照。發(fā)現(xiàn)兩治療組膠原及轉(zhuǎn)化生長因子β1的表達(dá)，α-平滑肌肌動(dòng)蛋白免疫染色、巨噬細(xì)胞的滲出和血漿及腎的AGEs表達(dá)均被削弱。糖尿病apoE-KO小鼠的腎損害加速，抑制腎內(nèi)AGEs的積聚則可減輕這些損害。

血管疾病并發(fā)癥

Kuo-ChuChang1,*,Kwan-LihHsu2,Tsai-FwuChou3,etal.Aminoguanidinepreventsage-relateddeteriorationinleftventricular–arterialcouplinginFisher344rats

BritishJournalofPharmacology2004;142(7):1099-1104

氨基胍防止Fisher344大鼠左心室與動(dòng)脈銜接處隨年齡發(fā)生的退行性變發(fā)現(xiàn)氨基胍防止大鼠左室動(dòng)脈聯(lián)合與年齡相關(guān)的退化。血管疾病并發(fā)癥

SubramaniamPennathur,YasuoIdo,JozsefI.Heller,.etalReactiveCarbonylsandPolyunsaturatedFattyAcidsProduceaHydroxylRadical-likeSpecies.J.Biol.Chem.,Vol.280,Issue24,22706-22714,June17,2005

本研究采用高糖所致的氧化應(yīng)激時(shí)羥自由基引起脂肪酸過氧化、蛋白質(zhì)損傷的靈長類模型，發(fā)現(xiàn)氨基胍能明顯減少體內(nèi)的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物和糖基化的蛋白產(chǎn)物。血管疾病并發(fā)癥(二)抗氧化某些抗氧化酶、還原活性的物質(zhì)或維生素及活血化淤、消炎類中藥。1999年,國內(nèi)研究披露,活血化淤藥川芎嗪可增加血管內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)建型一氧化氮合酶（cNOS）的合成，并有減少糖尿病并發(fā)癥的應(yīng)用報(bào)道。有關(guān)中藥方面的研究，目前尚未查到國外的相應(yīng)報(bào)道。血管疾病并發(fā)癥

川芎嗪是從傘形科藁本屬植物川芎根莖中提取分離的生物堿單體。其化學(xué)結(jié)構(gòu)為四甲基吡嗪(tetramethelpyrazine)，現(xiàn)已可人工合成。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：血管疾病并發(fā)癥

1.國內(nèi)外的相關(guān)研究

Lucy

B.

Esberg和

Jun

Ren.

TheOxygenRadicalGeneratorPyrogallolImpairsCardiomyocyteContractileFunctionViaaSuperoxideandp38MAPKinase-DependentPathway:ProtectionbyAnisodamineandTetramethylpyrazine.CardiovascularToxicology;2004,

Volume4,

Issue4,

pps.375-384

發(fā)現(xiàn)川芎嗪通過抗氧化具有保護(hù)心肌作用。

冉興無，等.

中國循證醫(yī)學(xué)雜志2004Vol.4No.6P.393-397

研究認(rèn)為，TMP對(duì)治療糖尿病周圍病變可能有一定療效,但由于尚缺乏高質(zhì)量的證據(jù)支持,TMP治療DPN的療效還需進(jìn)行更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)才能得出肯定性結(jié)論.血管疾病并發(fā)癥曾素耘，樊素璇，蔣小青.川芎嗪對(duì)妊娠高血壓綜合征患者臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子表達(dá)的抑制作用.中華婦產(chǎn)科雜志.

2000;Vol.35No.5P.282-284

研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用川芎嗪，可抑制ICAM-1、VCAM-1的升高，對(duì)妊高征的防治有一定作用。2.我們的發(fā)現(xiàn)川芎嗪與氨基胍聯(lián)合應(yīng)用結(jié)果：1)明顯增敏胰島素作用，降低血糖；降低糖化血清蛋白含量。2）抑制外周血白細(xì)胞iNOS-mRNA與ecNOS-mRNA表達(dá)。以抑制iNOS-mRNA表達(dá)作用強(qiáng)大。血管疾病并發(fā)癥高果糖大鼠外周血白細(xì)胞ecNOS-mRNA表達(dá)的變化A:高糖飲水1個(gè)月大鼠外周血白細(xì)胞ecNOS-mRNA表達(dá)(×1000);B:高糖飲水2個(gè)月大鼠外周血白細(xì)胞ecNOS-mRNA表達(dá)(×1000);C:高糖飲水6個(gè)月用藥3個(gè)月大鼠外周血白細(xì)胞ecNOS-mRNA表達(dá)(×1000);血管疾病并發(fā)癥

高糖大鼠外周血白細(xì)胞iNOS-mRNA的表達(dá)1B:

高糖飲水2月大鼠外周血白細(xì)胞iNOS-mRNA的表達(dá)(×1000)；1C:高糖飲水3月大鼠外周血白細(xì)胞iNOS-mRNA的表達(dá)(×1000)；1D:高糖飲水6月用藥3個(gè)月大鼠外周血白細(xì)胞iNOS-mRNA的表達(dá)(×1000)血管疾病并發(fā)癥

3)糖尿病大鼠外周血白細(xì)胞PI-3KP85α亞單位mRNA表達(dá)降低，應(yīng)用川芎嗪與氨基胍可改善胰島素信號(hào)PI-3KmRNA表達(dá)。

A：正常對(duì)照；B：糖尿病對(duì)照；C：用藥1月；D：用藥3月

AB血管疾病并發(fā)癥

CD血管疾病并發(fā)癥

4)糖尿病大鼠外周血白細(xì)胞IGF-1mRNA表達(dá)降低，應(yīng)用川芎嗪與氨基胍可改善IGF-1mRNA表達(dá)。

A：正常對(duì)照；B：糖尿病對(duì)照；C：用藥1月；D：用藥3月

AB血管疾病并發(fā)癥

CD血管疾病并發(fā)癥

5)糖尿病大鼠外周血白細(xì)胞TGF-βmRNA表達(dá)增加，川芎嗪與氨基胍使TGF-βmRNA表達(dá)降低。

A：糖尿病對(duì)照；B：用藥3月

AB血管疾病并發(fā)癥

6)7月齡糖尿病大鼠，腎間質(zhì)發(fā)生明顯纖維化，川芎嗪與氨基胍能減輕腎間質(zhì)纖維化。

A：糖尿病對(duì)照；B：用藥3月

AB血管疾病并發(fā)癥2004年獲得發(fā)明專利血管疾病并發(fā)癥血管疾病并發(fā)癥一、概述

Ⅱ型糖尿病與胰島素抵抗

糖尿病患者以Ⅱ型糖尿病居多（90％以上），發(fā)生于中老年，多存在胰島素介導(dǎo)的葡萄糖代謝障礙（胰島素抵抗）或合并胰島β細(xì)胞分泌胰島素功能缺陷。血管疾病并發(fā)癥二、胰島素抵抗課題研究背景1.胰島素信號(hào)途徑

血管疾病并發(fā)癥2.前期研究發(fā)現(xiàn)及其研究背景果糖喂養(yǎng)2月齡Wistar大鼠3個(gè)月復(fù)制出明顯地胰島素抵抗模型，空腹血糖（7.34±1.02）mmol/L，空腹血漿胰島素（46.21±3.62）mIU/L。喂飼果糖6個(gè)月時(shí)該大鼠的死亡率高達(dá)45.5%(10/22)。同時(shí)，外周血白細(xì)胞PKCβmRNA陽性細(xì)胞率（40.15±9.09%）明顯高于正常對(duì)照組（6.26±2.93%）；PI-3KmRNA（22.55±7.64%）及IGF-1mRNA（25.55±6.54%）陽性細(xì)胞率明顯低于正常對(duì)照組（35.62±11.07%、41.33±11.27%）；顯示該胰島素抵抗大鼠的IGF-1及PI-3K信號(hào)轉(zhuǎn)錄水平下調(diào)血管疾病并發(fā)癥

PI-3KmRNA正常組(左)胰島素抵抗組(右)PKCβmRNA正常組(左)胰島素抵抗組(右)IGF-1mRNA正常組(左)胰島素抵抗組(右)血管疾病并發(fā)癥胰島素樣生長因子-1信號(hào)血管疾病并發(fā)癥

2003年，Holzenberger[1]發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長因子-1受體（IGF-1R）雜合子基因敲除鼠Igf1r(+/-)的抗氧化應(yīng)激能力明顯增強(qiáng)，其平均壽命較同窩野生鼠延長26%。血管疾病并發(fā)癥

HolzenbergerM,DupontJ,DucosB,etal.

IGF-1receptorregulateslifespanandresistancetooxidativestressinmice.

Nature2003;421(6919):182-187

Studiesininvertebrateshaveledtotheidentificationofanumberofgenesthatregulatelifespan,someofwhichencodecomponentsoftheinsulinorinsulin-likesignallingpathways1,2,3.ExamplesincludetherelatedtyrosinekinasereceptorsInR(Drosophilamelanogaster)andDAF-2(Caenorhabditiselegans)thatarehomologuesofthemammalianinsulin-likegrowthfactortype1receptor(IGF-1R).ToinvestigatewhetherIGF-1Ralsocontrolslongevityinmammals,weinactivatedtheIGF-1Rgeneinmice(Igf1r).Here,usingheterozygousknockoutmicebecausenullmutantsarenotviable,wereportthatIgf1r+/-miceliveonaverage26%longerthantheirwild-typelittermates(P<0.02).FemaleIgf1r+/-micelive33%longerthanwild-typefemales(P<0.001),whereastheequivalentmalemiceshowanincreaseinlifespanof16%,whichisnotstatisticallysignificant.Long-livedIgf1r+/-micedonotdevelopdwarfism,theirenergymetabolismisnormal,andtheirnutrientuptake,physicalactivity,fertilityandreproductionareunaffected.TheIgf1r+/-micedisplaygreaterresistancetooxidativestress,aknowndeterminantofageing.TheseresultsindicatethattheIGF-1receptormaybeacentralregulatorofmammalianlifespan.血管疾病并發(fā)癥2005年HiroshiKurosu[2]等在轉(zhuǎn)基因?qū)嶒?yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，Klotho基因過度表達(dá)小鼠，其Klotho表達(dá)產(chǎn)物（Klotho蛋白）通過與細(xì)胞膜受體結(jié)合，明顯抑制胰島素/胰島素樣生長因子-1(Ins/IGF-1)信號(hào)并延壽。血管疾病并發(fā)癥

Science

16September2005:

Vol.309.no.5742,pp.1829-1833

DOI:10.1126/science.1112766Prev|TableofContents|Next

ResearchArticles

SUPPRESSIONOFAGINGINMICEBYTHEHORMONEKLOTHOHiroshiKurosu,1MasayaYamamoto,1JeremyD.Clark,1JohanneV.Pastor,1AnimeshNandi,1PremGurnani,1OwenP.McGuINness,3HirotakaChikuda,4MasayukiYamaguchi,4HiroshiKawaguchi,4IichiroShimomura,5YoshiharuTakayama,2JoachimHerz,2C.RonaldKahn,6KevINP.Rosenblatt,1MakotoKuro-o1*AdefectINKLOTHOgeneexpressionINMICEacceleratesTHEdegenerationOFmultipleage-sensitivetraits.Here,weshowthatoverexpressionOFKLOTHOINMICEextendslifespan.KLOTHOproteINfunctionsasacirculatINgHORMONEthatbINdstoacell-surfacereceptorandrepressesINtracellularsignalsOFINsulINandINsulIN-likegrowthfactor1(IGF1),anevolutionarilyconservedmechanismforextendINglifespan.AlleviationOFAGING-likephenotypesINKLOTHO-deficientMICEwasobservedBYperturbINgINsulINandIGF1signalINg,suggestINgthatKLOTHO-mediatedINhibitionOFINsulINandIGF1signalINgcontributestoitsanti-AGINGproperties.KLOTHOproteINmayfunctionasananti-AGINGHORMONEINmammals.血管疾病并發(fā)癥MasayaYamamoto等進(jìn)一步闡明Klotho蛋白可激活FoxOforkhead轉(zhuǎn)錄因子，抑制Ins/IGF-1受體的自身磷酸化，依次降低胰島素受體底物（IRS-1、2）及其相關(guān)的磷酯酰肌醇3激酶（PI-3K）p85的磷酸化，使Ins/IGF-1信號(hào)作用減弱，進(jìn)而增加錳過氧化物歧化酶的表達(dá)，促進(jìn)活性氧簇（reactiveoxygenspecies，ROS）清除，從而產(chǎn)生抗衰老作用。血管疾病并發(fā)癥J.Biol.Chem.,Vol.280,Issue45,38029-38034,Novem