醫(yī)學教材 2020 ESMO HR+HER2-乳腺癌內(nèi)分泌治療進展

2020ESMOHR+/HER2-乳腺癌內(nèi)分泌治療進展目錄1.HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者在化療前或化療后使用內(nèi)分泌治療的無進展生存期一項全國多中心觀察性研究—280MOProgressionfreesurvivalwithendocrinetherapy,beforeorafterchemotherapy,inpatientswithHR+/HER2-metastaticbreastcancerAmulticenternationalobservationalstudy2.一種選擇性雌激素受體下調(diào)劑SAR439859在ER+/HER2陰性轉移性乳腺癌（mBC）：一項1/2期試驗生物標志物分析—277MOSAR439859,anoralselectiveestrogenreceptor(ER)degrader(SERD),inER+/HER2-metastaticbreastcancer(mBC):BiomarkeranalysesfromaPhase1/2studyHR+/HER2-轉移性乳腺癌患者在化療前或化療后使用內(nèi)分泌治療的無進展生存期

一項全國多中心觀察性研究Progressionfreesurvivalwithendocrinetherapy,beforeorafterchemotherapy,inpatientswithHR+/HER2-metastaticbreastcancerAmulticenternationalobservationalstudy背景國際指南1：前線內(nèi)分泌治療（ET）后續(xù)ET方案除外：內(nèi)分泌耐藥內(nèi)臟危象化療（CT）主要終點：PFS-ET1=一線ET的PFS取決于與CT的相對位置次要終點：PFS-ET2=二線ET的PFS取決于與CT的相對位置1.CardosoFetal.4thESO-ESMOInternationalConsensusGuidelinesforAdvancedBreastCancer,AnnOncolOffJEurSocMedOncol.2018HR+/HER2-轉移性乳腺癌方法學ESME（流行病學策略及醫(yī)學經(jīng)濟學）：全國性觀察性研究法國18所綜合癌癥中心轉移性乳腺癌（mBC）隊列：2008年至2014年間初治的mBC16702例患者主要分析：PFS-ET1次要分析：PFS-ET2納入標準（主要分析）HR+/HER2-轉移性乳腺癌≥1線ET治療（單藥）：1線/2線階段，包括ET維持治療（ET-M）一線ET組一線CT組一線二線一線二線不考慮之后的方案不考慮之后的方案首次進展首次進展二線一線一線二線結果：PFS-ET1一線一線二線二線首次進展一線ET組一線CT組不考慮之后的方案不考慮之后的方案主要ET（一線）=非甾體芳香化酶抑制劑（一線ET組中66.5%，一線CT組中61.0%）中位隨訪=44.7個月變量一線ET組N=3832（60.9%）一線CT組N=2461（39.1%）所有N=6293P值年齡（歲）中位（最小，最大）66.0

(26,96)57.0(23,

87)62.0(23,96)WilcoxonP＜0.001診斷時轉移狀態(tài)M0M12761(72.1%)1071(27.9%)1307(53.1%)1154(46.9%)4068(64.6%)2225(35.4%)Chi-2P＜0.001轉移類型內(nèi)臟非內(nèi)臟1508(39.4%)2324(60.6%)1465(59.5%)996(40.5%)2973(47.2%)3320(52.8%)Chi-2P＜0.001一線ET組一線CT組一線ET一線CTN=6293結果：PFS-ET2一線一線二線二線首次進展一線ET組一線CT組主要ET（二線）=非甾體芳香化酶抑制劑（一線ET組中52.9%%，一線CT組中42.2%）一線ET一線CT一線ET組一線CT組變量一線ET組N=1069（64.1%）一線CT組N=599（35.9%）所有N=1668年齡（歲）中位（最小，最大）67.0(26,93)58.0(26,89)63.0(26,93)診斷時轉移狀態(tài)M0M1745(69.7%)324(30.3%)342(57.1%)257(42.9%)1087(65.2%)581(34.8%)轉移類型內(nèi)臟非內(nèi)臟385(36.0%)684(64.0%)311(51.9%)288(48.1%)696(41.7%)972(58.3%)N=1668總結HR+/HER2-轉移性乳腺癌大型真實世界數(shù)據(jù)：約40%患者接受CT作為前線治療在CT之前與之后接受ET治療的PFS無差異無論是一線ET還是二線ETCT不會導致內(nèi)分泌耐藥2020：CDK4-6抑制劑：新的標準治療CT導致交叉耐藥？一種選擇性雌激素受體下調(diào)劑SAR439859在ER+/HER2陰性轉移性乳腺癌（mBC）：

一項1/2期試驗生物標志物分析SAR439859,

an

oral

selective

estrogenreceptor(ER)degrader(SERD),inER+/HER2-metastaticbreastcancer(mBC):BiomarkeranalysesfromaPhase1/2study背景對ER+轉移性乳腺癌（mBC）標準治療的耐藥機制包括ESR1突變及非ER依賴基因的基因組畸變1SAR439859在體內(nèi)具有拮抗已知可恢復的ESR1突變（Y537S）的活性，同時對既往經(jīng)過多種治療的ER+/HER2-mBC有抗腫瘤活性，包括ESR1突變攜帶者2,3激素治療敏感ESR1MAPKMYC/TF其他/不詳氟維司群他莫昔芬mBC患者的PDX模型ET耐藥，ESR1突變Y537S該研究：提供SAR439859靶向治療活性的證據(jù)描述既往經(jīng)過多線治療的ER+/HER2-mBC患者的腫瘤分子特征探索SAR439859治療時及疾病進展時的分子景觀變化1.RazaviPetal.CancerCell2018;34:427-438.2.Sanofi.Dateonfile3.CamponeMetal.ASCO2020:Abs1070.研究設計及生物標志物分析首次在人體進行的開放標簽，1/2期研究：SAR439859在絕經(jīng)后ER+/HER2-轉移性乳腺癌的應用（NCT03284957）A部分（劑量爬坡）B部分（劑量擴展）篩選階段治療期隨訪SAR439859給藥基線周期1周期2周期3周期n治療結束成對活檢胚系突變IHC檢測ER，PR及Ki67RNA測序檢測ER活躍分，基因標記（B部分僅400mgqd）中心ddPCRBEAMing12基因檢測（SYSMEXInostics）熱點，病理性ESR1突變羅氏AVENIO擴展檢測盒，77基因NGS測序盒（AmbryGenetics）唾液突變檢測作為可能的cfDNA胚系突變（Sanofi）的參考Response根據(jù)RECIST1.1評價患者人群基線特征特征所有（n=65）中位年齡，歲（范圍）63（37-88）ECOGPS，n（%）0139（60.0）26（40.0）晚期既往治療線數(shù)，中位（范圍）2（1-8）晚期既往治療類型氟維司群CDK4/6imTORi芳香化酶抑制劑31（47.7）42（64.6）23（35.4）62（95.4）基線ESR1cfDNA情況野生型突變型不詳32（49.2）32（49.2）1（1.5）特征所有（n=65）診斷時/既往分期疾病分期0ⅠⅡⅢⅣ不詳2（3.1）6（9.2）17（26.2）8（12.3）21（32.3）11（16.9）SAR439859治療劑量，n（%）20mgQD150mgQD200mgQD400mgQD600mgQD3（4.6）3（4.6）4（6.2）52（80.0）6（4.6）58例（95.1%）的患者因疾病進展停止治療，1例（1.6%）因不良事件停止治療，2例（3.3%）因其他原因停止治療4例患者仍在治療成對腫瘤活檢靶向治療活性證據(jù)篩選篩選篩選之前之后時間點ER活躍度評分（GSVA）ER細胞核H評分PR細胞核H評分陽性細胞百分比,%ER活躍分靶向治療具有活性（下調(diào)/抑制）的有力證據(jù)：ER蛋白表達明顯下降（＞50%）PR蛋白表達下降Ki67蛋白表達下降ER活躍基因評分下降在臨床獲益患者中，靶向活性更明顯圖示臨床獲益（部分緩解）臨床獲益（無部分緩解）無獲益基線及SAR439859治療時的ESR1突變情況基線ESR1突變（NGS）cfDNA

(ddPCR)–基線vs治療期間（第2周期結束時）ESR1突變n（%）CB，臨床獲益臨床獲益N=9無獲益N=22所有ESR1突變等位基因頻率（%）基線第2周期28天突變數(shù)基線第2周期，28天在基線cfDNA

ESR1突變（包括可恢復的Y537S及D538G）的腫瘤中，SAR439859獲得臨床獲益；93%（13/14）存在≥1ESR1突變的患者，在SAR439859治療期間，ESR1等位基因頻率下降未檢測未檢測大多數(shù)ESR1突變檢測，包括可恢復的D538G和Y537S均有下降，有時完全清除既往經(jīng)過多線治療人群中的基線基因組畸變cfDNA檢測到多個同時存在的基因組畸變（不限于ESR1突變），包括臨床前試驗中與ET耐藥相關的畸變臨床獲益患者的基線突變景觀圖（n=19）突變異?？截悢?shù)無臨床獲益患者的基線突變景觀圖（n=41）SAR439859治療的患者在進展時的分子景觀變化進展時（EOT）的cfDNA等位基因頻率分析顯示：等位基因頻率（%）基線CB，臨床獲益所有ESR1突變所有TP53突變所有PIK3CA突變TP53升高PIK3CA保持所有KRAS突變所有PTEN突變KRAS無變化PTEN無變化ESR1多種變化趨勢包括出現(xiàn)和保持突變，和較小程度上一些突變的降低，清除（包括D538G和Y537S）基線基線基線基線總結和結論在多種基因組畸變，既往接受多線治療的ER+/HER2-患者中，SAR439859可有臨床獲益及靶向活性（ER下調(diào)/通路抑制）基線時檢測到多種ESR1突變，包括D538G、Y537S和Y537N。SAR439859可降低（部分病例中可清除）大部分cfDNA中的ESR1突