醫(yī)學大專畢業(yè)論文范文

醫(yī)學大專畢業(yè)論文范文淺談系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機制的研究進展論文文庫工作室，僅供參考學習，如發(fā)現(xiàn)文章有遺漏缺失部分敬請來詢?。üぷ鱛_1548927986）更多論文寫作、期刊發(fā)表輔導幫助歡迎咨詢！【關鍵詞】系統(tǒng)性紅斑狼瘡；免疫細胞；發(fā)病機制；細胞因子；性激素系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus,SLE）是一種復雜的異質性自身免疫病，以出現(xiàn)多種自身抗體為特征，可以累及多個系統(tǒng)。SLE的發(fā)病機制中有多種因素的參與，其具體的病因和發(fā)病機制迄今未明。有研究認為，SLE是在遺傳因素導致的遺傳易感性的基礎上，在病毒感染或激素環(huán)境等促發(fā)因素的作用下，機體的免疫系統(tǒng)發(fā)生功能紊亂導致自身耐受喪失而引起的。本文就SLE的發(fā)病機制做一綜述。1遺傳因素SLE的易感性與遺傳因素有關，Deapen等［1］對患有SLE的雙胞胎進行的流行病學研究表明，單卵雙胞胎的同病率可達25%，而雙卵雙胞胎的同病率僅為2%。最近，人們使用基因組篩查來定位與狼瘡易感性有關的基因，幾乎每條染色體都被檢測過，檢測結果發(fā)現(xiàn)，許多基因都與SLE的發(fā)病有關，其中Johanneson等［2］僅在1號染色體上就檢測到了6個優(yōu)勢對數(shù)評分（Logscore）超過1.5的連鎖區(qū)域。但是許多關于基因與SLE的相關性的研究結果并不一致，如血管緊張素轉化酶基因，某些主要組織相容性復合體基因等，這種不一致的結果可能是由于不同人群中等位基因頻率的不同而造成的［3］。2免疫因素2.1免疫細胞SLE患者血清中出現(xiàn)的大量自身抗體說明了自身反應性B細胞的存在和活化，B細胞的活化和存活有賴于T細胞的調(diào)節(jié)，自身反應性B細胞的增殖與T細胞抑制功能的異常有關［4］。CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞是具有免疫抑制作用的T細胞亞群，在自然條件先處于無能狀態(tài)，可通過直接接觸或分泌IL10、TGFβ等的方式發(fā)揮負向調(diào)節(jié)作用，抑制其它CD4+和CD8+T細胞的功能以及B細胞的抗體合成，它的抑制作用不具有抗原特異性，且與其細胞表面的細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxicTlymphocyteassociatedantigen4,CTLA4）和糖皮質激素誘導的腫瘤壞死因子受體（glucocorticoidinducedtumornecrosisfactorreceptor,GITR）家族相關基因(familyrelatedgene)的表達密切相關。CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞的免疫抑制活性和細胞數(shù)量決定了CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞介導的抑制反應水平。SLE患者的CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞功能異常，Crispin等［5］研究發(fā)現(xiàn)，活動性SLE患者體內(nèi)CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞的數(shù)目較健康對照和非活動性SLE患者明顯下降，CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞數(shù)目減少，免疫抑制能力下降，使得其對過度活化的自身反應性B細胞的抑制能力減弱?？闺p鏈DNA抗體是SLE患者體內(nèi)出現(xiàn)的特征性抗體之一，進一步研究發(fā)現(xiàn)，CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞可以通過細胞間直接接觸的方式抑制B細胞產(chǎn)生抗雙鏈DNA抗體［6］。Lee等［7］的研究數(shù)據(jù)表明，活動性SLE患者的CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞減少，且其減少的程度與疾病的活動性和患者血中抗雙鏈DNA抗體的水平呈負相關。樹突狀細胞（dendriticcell,DC）是高效的B細胞和T細胞的激活細胞和關鍵的免疫調(diào)控和耐受調(diào)節(jié)細胞。SLE患者外周血中的單核細胞可以誘導自身CD4+T細胞增殖，具有DC樣作用，正常人的單核細胞在經(jīng)過SLE病人的血清孵育后會出現(xiàn)DC的形態(tài)和功能，這說明在SLE患者的血中存在著可以誘導單核細胞分化成為成熟DC的環(huán)境［8］。這種不斷成熟的DC可以使自身反應性T細胞克隆活化增殖，打破機體的自身免疫耐受［9］。類漿細胞DC（plasmacytoidDC,pDC）是人體內(nèi)的一類主要分泌Ⅰ型干擾素的DC。在人類，由病毒激活的pDC可以誘導CD40激活的B細胞分化成為漿細胞，這一過程主要通過pDC分泌的IFNα和IL6介導：IFNα可以誘導B細胞分化成為非免疫球蛋白分泌型的漿母細胞，之后，漿母細胞又在IL6的作用下分化成為免疫球蛋白分泌型的成熟漿細胞［10］。由此可見，DC可以通過其分泌的細胞因子促進自身反應性B細胞分化成為漿細胞，從而分泌大量自身抗體。另外，SLE病人血中的DC可促進CD8+效應性T細胞分化，這些CD8+效應性T細胞可以通過釋放顆粒酶的方式殺傷靶細胞，產(chǎn)生核小體和SLE自身抗原［11］，而核小體又可以被DC攝取并將自身抗原提呈給T、B細胞。DC的上述作用使得機體自身耐受被打破，自身反應性T、B細胞活化，自身抗體和含染色質成分的自身抗體-自身抗原免疫復合物形成，這些反過來又可以進一步誘導并維持DC成熟，形成惡性循壞，使疾病不斷進展。2.2細胞因子細胞因子是一類具有廣泛生物學活性的小分子蛋白質，作為細胞間信號傳遞分子，主要調(diào)節(jié)免疫應答、參與免疫細胞分化發(fā)育、介導炎癥反應等。許多細胞因子在SLE的發(fā)病過程中發(fā)揮了重要的作用。干擾素α（interferonα,IFNα）與SLE發(fā)病關系密切。Bengtsson等［12］證實，SLE患者血清IFNα水平升高，且血清水平與SLE的活動性密切相關。IFNα可以誘導外周血中的單核細胞分化成為熟DC并使其持續(xù)活化［13］。在小鼠，IFNα可以直接作用于小鼠B細胞，促進其對可溶性蛋白抗原的初次抗體反應，并且可以誘導各種亞型的IgG的合成［14］。應用IFNα治療癌癥或病毒感染的患者中，約有4%~9%的患者會出現(xiàn)自身抗體，甚至會出現(xiàn)各種SLE樣癥狀［15］。實驗證明，在人類伴有狼瘡腎炎的SLE患者中，IFNγ可通過上調(diào)CD40表達以及激活細胞免疫反應而在SLE的發(fā)病過程中發(fā)揮作用［16］。IL10可刺激B細胞增殖和抗體合成，越來越多的證據(jù)表明，IL10是導致SLE患者體內(nèi)抗體過度合成的主要原因，通常SLE患者血中IL10的水平與正常對照組相比是升高的［12］。Ripley等［17］發(fā)現(xiàn)在活動期SLE患者血中IL6水平顯著高于非活動期患者，且IL6水平與SLE患者的血紅蛋白水平呈負相關，這說明IL6可能與患者的貧血癥狀相關。3性激素的作用SLE的發(fā)病表現(xiàn)出女性優(yōu)勢，主要累及腦力和體力處于最佳狀態(tài)的育齡期女性，男女患病比為1∶9,SLE的這種女性優(yōu)勢表現(xiàn)的原因至今未明，或許與性激素的作用有關。3.1雌激素目前關于雌激素在狼瘡發(fā)病中的作用尚未有一致的結論，在實驗性SLE鼠，經(jīng)抗雌激素抗體或雌激素受體拮抗劑他莫昔芬處理后其異常的細胞因子水平恢復正常，自身抗體IgG3亞型減少［18］。但是，另有研究顯示懷孕SLE患者當隨著孕期延長狼瘡活動性增加時，體內(nèi)血清雌二醇水平與年齡相匹配的對照組孕婦相比異常降低，非芳香化的男性激素并沒有改善患者的病情，反而加重了患者的疾病活動，雌激素受體拮抗劑他莫昔芬的使用也未改善疾病活動性反而加重［19，20］。因此，雌激素在SLE中的作用究竟是正向的還是負向的還有待于進一步研究。3.2睪酮睪酮為雌二醇的前體物質，在男性與女性體內(nèi)均可存在，通常作為免疫抑制劑使用。在合并有克蘭費爾綜合征（患者性染色體組為XXY型，表現(xiàn)為小睪丸，精子缺乏與不育，尿中促性腺激素排泄增加，患者身高體長）的SLE患者在接受睪酮治療后，SLE的臨床癥狀得到緩解［21］。4環(huán)境因素光過敏是SLE患者的一個常見癥狀，紫外線照射可使得易感個體出現(xiàn)皮疹甚至全身性反應。某些患者對紫外線高度敏感，據(jù)報道有一例患者的皮膚狼瘡因暴露于影印機發(fā)射的紫外線中而惡化。Sontheimer對紫外線誘發(fā)狼瘡的可能機制加以綜合后得出如下假設：抗Ro抗體與光過敏皮疹的發(fā)生相關，紫外線照射使得促炎細胞因子釋放增多以及角質細胞凋亡率增高，導致包括Ro抗原在內(nèi)的自身抗原暴露和后續(xù)的角質細胞的細胞毒反應，從而誘發(fā)SLE或使SLE癥狀加重［4］。綜上所述，SLE是一種由多種因素參與并相互作用而引起的復雜的自身免疫性疾病，對于SLE研究已取得了極大的成績，我們對它的認識也越來越深入。盡管SLE的病死率在過去十年里逐漸降低，它仍然是一種嚴重威脅人類健康的疾病，對SLE病因學的進一步研究，將為SLE的治療提供更好的靶點?！綺_】［1］DeapenD,EscalanteA,WeinribL,etal.ArivisedestimateoftwinconcordanceinSLE［J］.ArthritisRheum,1992,35:311318.［2］JohannesonB,LindaG,VonSalome,etal.Amajorsusceptibilitylocusforsystemiclupuserythematosusmapstochromosome1q31［J］.AmJHumGe,xx,71:10601071.［3］ProkuninaL,Alarcon-RiquelmeM.Thegeicbasisofsystemiclupuserythematosus:knowledgeoftodayandthoughtsfortomorrow［J］.HumMolGe,xx,13(1):R1438.［4］MansonJJ，IsenbergDA.Thepathogenesisofsystemiclupuserythematosus［J］.NethJMed,xx,61(11):343346.［5］CrispinJC,MartinesA,AlcocerVarelaJ,etal.QuantitationofCD4+CD25+Tregulatorcellsinsystemiclupuserythematosus［J］.JAutoimmunity,xx,21:273276.［6］LaCavaA,FangCJ,SinghRP,etal.Manipulationofimmuneregulationinsystemiclupuserythematosus［J］.AutoimmunRev,xx,4:515519.［7］LeeJH,WangLC,LinYT,etal.InversecorrelationbetweenCD4+regulatoryTcellpopulationandautoantibodylevelsinpaediatricpatientswithSLE［J］.Immunology,xx,117:280286.［8］BancoP,PaluckaAK,GillM,etal.InductionofdendriticcelldifferentiationbyIFNαinsystemiclupuserythematosus［J］.Science,xx,294:15401543.［9］BanchereauJ,PascualV,P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īng)營于