抗腫瘤藥物 藥物化學(xué)課件

14抗腫瘤藥物藥物化學(xué)

抗腫瘤藥物

14抗腫瘤藥物藥物化學(xué)學(xué)習(xí)目標(biāo)1．寫出環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、白消安、順鉑、氟尿嘧啶、鹽酸阿糖胞苷等典型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)名。2．認(rèn)識(shí)異環(huán)磷酰胺、美法侖、依托泊苷、替尼泊苷、長(zhǎng)春新堿、紫杉醇、鹽酸多柔比星、米托蒽醌、來(lái)曲唑、枸櫞酸他莫昔芬、甲磺酸伊馬替尼、卡鉑等常用藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。3．認(rèn)識(shí)各類抗腫瘤藥物的所屬類別和臨床用途。4．能闡述烷化劑、抗代謝藥物的抗腫瘤機(jī)制。5．應(yīng)用藥物的理化性質(zhì)，解決各種抗腫瘤藥物的調(diào)配、制劑、分析檢測(cè)、儲(chǔ)存保管等問(wèn)題。

14抗腫瘤藥物藥物化學(xué)惡性腫瘤是一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見(jiàn)病和多發(fā)病，人類因惡性腫瘤引起的死亡率越來(lái)越高，僅次于心血管疾病。腫瘤的治療方法仍然以藥物化學(xué)治療為主?？鼓[瘤藥物按照作用原理大致可分為三類：一是直接作用于DNA，破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物；二是干擾DNA和RNA合成的藥物；三是抗有絲分裂，影響蛋白質(zhì)合成的藥物。按照藥物作用機(jī)制和來(lái)源一般把抗腫瘤藥物分為烷化劑、抗代謝藥物、抗腫瘤天然藥物、抗腫瘤抗生素、激素及金屬絡(luò)合物。14抗腫瘤藥物藥物化學(xué)第一節(jié)烷化劑烷化劑又稱為生物烷化劑藥物在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其他具有活潑親電性基團(tuán)的化合物，能與體內(nèi)生物大分子，如DNA、RNA或某些酶類中含有豐富電子的基團(tuán)（如氨基、巰基、羥基、羧基等）發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使它們喪失活性或使DNA分子斷裂，從而影響腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。14抗腫瘤藥物藥物化學(xué)烷化劑屬于細(xì)胞毒類藥物，在作用于增生活躍的腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)體內(nèi)其它增生較快的正常細(xì)胞，如骨髓細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞、毛發(fā)細(xì)胞和生殖細(xì)胞同樣產(chǎn)生抑制作用，從而產(chǎn)生很多嚴(yán)重的副作用，如惡心、嘔吐、脫發(fā)等。14抗腫瘤藥物藥物化學(xué)臨床上目前使用的烷化劑按結(jié)構(gòu)可分為氮芥類、乙撐亞胺類、亞硝基脲類、甲磺酸酯及多元醇類等14抗腫瘤藥物藥物化學(xué)一、氮芥類氮芥類藥物是β-氯乙胺類化合物的總稱，其結(jié)構(gòu)可以分成兩部分：雙β-氯乙胺部分又稱為烷基化部分，是抗腫瘤活性的功能基；R基團(tuán)為載體部分，該部分的功能為改善該類藥物在體內(nèi)的吸收、分布和穩(wěn)定性，提高選擇性從而提高抗腫瘤活性，降低毒性。14抗腫瘤藥物藥物化學(xué)根據(jù)載體R的不同，氮芥類藥物又可分為：①脂肪氮芥，如鹽酸氮芥和鹽酸氧氮芥；②芳香氮芥，如苯丁酸氮芥（瘤可寧）；③氨基酸氮芥，如美法侖（溶肉瘤素）、甲酰溶肉瘤素（氮甲）；④雜環(huán)氮芥，如烏拉莫司汀、嘧啶苯芥和胸腺嘧啶氮芥；⑤甾體氮芥潑，如尼莫司汀和磷酸雌莫司汀等。14抗腫瘤藥物藥物化學(xué)氮芥類藥物主要通過(guò)與DNA上鳥(niǎo)嘌呤和胞嘧啶的堿基發(fā)生烷基化反應(yīng)，使DNA鏈內(nèi)，鏈間或與蛋白質(zhì)發(fā)生交聯(lián)，阻止DNA的復(fù)制，從而使細(xì)胞分裂受阻。14抗腫瘤藥物藥物化學(xué)鹽酸氮芥ChlormethineHydrochloride化學(xué)名為N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺鹽酸鹽

14抗腫瘤藥物藥物化學(xué)本品在堿性中不穩(wěn)定，易水解生成醇和氯化物而失效．故其注射劑應(yīng)調(diào)pH為3．0～5．0，且忌與堿性藥物配伍。本品在碳酸氫鈉存在的條件下與硫代硫酸鈉溶液共熱，放冷后加鹽酸使成酸性，再加碘液，黃色不得消失。本品水溶液遇碘化汞鉀試液，生成白色沉淀14抗腫瘤藥物藥物化學(xué)本品是最早應(yīng)用于臨床的抗腫瘤藥物。只對(duì)淋巴瘤有效，對(duì)其他腫瘤如肺癌、肝癌、胃癌等無(wú)效，其選擇性差，毒副作用較大（特別是對(duì)造血器官），而且不能口服。14抗腫瘤藥物藥物化學(xué)環(huán)磷酰胺Cyclophosphamide14抗腫瘤藥物藥物化學(xué)本品的水溶液不穩(wěn)定，即使2％水溶液在pH4.0~6.0時(shí)，磷酰胺基都不穩(wěn)定，遇熱更易分解，從而失去烷基化功能，故溶解后應(yīng)盡快使用。思考：環(huán)磷酰胺應(yīng)制成何種劑型？14抗腫瘤藥物藥物化學(xué)本品抗瘤譜較廣，主要用于惡性淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等，對(duì)乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效。14抗腫瘤藥物藥物化學(xué)二、乙撐亞胺類脂肪氮芥類藥物通過(guò)轉(zhuǎn)變?yōu)橐覔蝸啺坊钚灾虚g體而發(fā)揮烷基化作用，同樣，為了降低乙撐亞胺基團(tuán)的反應(yīng)性，在氮原子上用吸電子基團(tuán)取代，以達(dá)到降低其毒性的作用。14抗腫瘤藥物藥物化學(xué)噻替哌Thiotepa本品在體內(nèi)代謝成替哌。臨床上主要用于治療卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，由于可以直接注射入膀胱，所以是膀胱癌的首選藥。

14抗腫瘤藥物藥物化學(xué)三、甲磺酸酯類及多元醇類1~8個(gè)次甲基的雙甲磺酸酯具有抗腫瘤活性，是雙功能烷化劑，其中活性最強(qiáng)的為4個(gè)次甲基的化合物白消安。14抗腫瘤藥物藥物化學(xué)四、亞硝基脲類是一類β-氯乙基亞硝基脲類化合物，具有廣譜的抗腫瘤活性，是典型的烷化劑。脂溶性大，易透過(guò)血腦屏障，有利于治療某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤；骨髓抑制滯后，用藥6～8周后對(duì)骨髓的毒性才達(dá)到最大。目前臨床上廣泛應(yīng)用的有卡莫司汀和洛莫司汀等。14抗腫瘤藥物藥物化學(xué)卡莫司汀Carmustine14抗腫瘤藥物藥物化學(xué)第二節(jié)抗代謝藥物抗代謝藥通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成所需的葉酸、嘌呤、嘧啶和核苷酸的代謝途徑以達(dá)到抗腫瘤目的。該類藥物對(duì)增殖較快的正常組織如骨髓、消化道粘膜等也有明顯的毒性。常用抗代謝藥物有嘧啶類、嘌呤類和葉酸類。14抗腫瘤藥物藥物化學(xué)一、嘧啶類抗代謝物

嘧啶類抗代謝藥物主要有尿嘧啶和胞嘧啶兩類。其中尿嘧啶類主要藥物有氟尿嘧啶等；胞嘧啶類有阿糖胞苷等14抗腫瘤藥物藥物化學(xué)氟尿嘧啶Fluorouracil化學(xué)名為5-氟-2，4（1H,3H）–嘧啶二酮，簡(jiǎn)稱5-FU

14抗腫瘤藥物藥物化學(xué)本品在空氣及水溶液中穩(wěn)定，在亞硫酸鈉水溶液中較不穩(wěn)定。本品可互變成酮式結(jié)構(gòu)，具有α，β-不飽和酮的結(jié)構(gòu)，遇溴試液發(fā)生加成反應(yīng)，溴的紅色消失，加氫氧化鋇試液產(chǎn)生紫色沉淀。本品抗瘤譜比較廣，對(duì)絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有顯著療效，對(duì)結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、乳腺癌等有效，是治療實(shí)體腫瘤的首選藥。14抗腫瘤藥物藥物化學(xué)鹽酸阿糖胞苷Cytarabinehydrochloride14抗腫瘤藥物藥物化學(xué)通過(guò)抑制DNA多聚酶及少量插入DNA，阻止DNA的合成，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。本品主要用于急性粒細(xì)胞白血病，與其他抗腫瘤藥物合用可提高療效。14抗腫瘤藥物藥物化學(xué)二、嘌呤類抗代謝物

巰嘌呤Mercaptopurine

化學(xué)名為6-嘌呤巰醇-水合物，簡(jiǎn)稱6-MP。14抗腫瘤藥物藥物化學(xué)本品分子中的巰基可與氨反應(yīng)生成銨鹽而溶解，遇硝酸銀試液生成不溶于熱硝酸的巰嘌呤銀的白色沉淀。本品臨床用于絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎和白血病。也常用作免疫抑制劑，治療血小板減少性紫癜、紅斑狼瘡和器官移植。14抗腫瘤藥物藥物化學(xué)三、葉酸類抗代謝物甲氨蝶呤Methotrexate

臨床主要用于治療急性白血病、絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎，對(duì)頭頸部腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、消化道癌和惡性淋巴癌也有一定療效。14抗腫瘤藥物藥物化學(xué)第三節(jié)其它抗腫瘤藥物

一、天然藥物類抗腫瘤藥物

臨床上使用的有喜樹(shù)堿類、鬼臼毒素類、長(zhǎng)春堿類和紫杉醇類等14抗腫瘤藥物藥物化學(xué)喜樹(shù)堿、羥基喜樹(shù)堿，對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤如胃癌，結(jié)腸癌和直腸癌等有效，對(duì)白血病、葡萄胎和絨毛膜上皮癌也有一定作用。但毒性較大，水溶性較差。14抗腫瘤藥物藥物化學(xué)鬼臼毒素及改造產(chǎn)物依托泊苷和替尼泊苷。鬼臼毒素毒副作用太大，不能用于臨床。依托泊苷為鬼臼毒素的苷類衍生物,臨床上主要用于治療小細(xì)胞肺癌、淋巴瘤、睪丸癌等。14抗腫瘤藥物藥物化學(xué)長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿對(duì)淋巴細(xì)胞白血病有較好的療效，長(zhǎng)春新堿臨床上用其硫酸鹽，用于急性和慢性白血病、惡性淋巴瘤、小細(xì)胞肺癌及乳腺癌，對(duì)睪丸癌、卵巢癌、消化道癌及惡性黑色素瘤也有抑制作用。14抗腫瘤藥物藥物化學(xué)紫杉醇具有良好的抗癌作用，尤其對(duì)晚期、轉(zhuǎn)移性卵巢癌、乳腺癌和肺癌有十分顯著的作用，但其來(lái)源有限、水溶性差等原因，在臨床使用上受到限制。14抗腫瘤藥物藥物化學(xué)二、抗生素類抗腫瘤藥物藥物種類藥物名稱作用特點(diǎn)多肽類放線菌素DdactinomycinD本品能抑制RNA的合成，作用于mRNA干擾細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄過(guò)程。臨床適用于惡性淋巴瘤、霍奇金病、絨毛膜上皮癌、腎母細(xì)胞瘤、惡性葡萄胎等。博來(lái)霉素bleomycin本品能抑制胸腺嘧啶核苷摻入DNA，與DNA結(jié)合使之破壞。臨床用于治療宮頸癌、腦癌平陽(yáng)霉素pingyangmycin本品能抑制胸腺嘧啶核苷摻入DNA，與DNA結(jié)合使之破壞。臨床用于治療惡性淋巴癌、宮頸癌、乳腺癌核食管癌等蒽醌類多柔比星doxorubicin本品具有酯溶性蒽環(huán)配給和水溶性柔紅糖胺，又有酸性酚羥基和堿性氨基，易通過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，藥理活性強(qiáng)。本品為廣譜抗腫瘤藥物，臨床上主要用于治療乳腺癌、甲狀腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等。柔紅霉素daunorubicin通過(guò)嵌入DNA，可以抑制RNA和DNA的合成，對(duì)DNA的影響尤為明顯，選擇性地作用于嘌呤核苷。臨床用于急性粒細(xì)胞及急性淋巴細(xì)胞白血病等。表柔比星epirubicin通過(guò)直接嵌入DNA核堿基對(duì)之間，干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程，阻止mRNA的形成，從而抑制DNA和RNA的合成。臨床用于急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌及多種實(shí)體腫瘤。米托蒽醌mitoxantrone抑制DNA和RNA合成，抗瘤活性較強(qiáng)，心臟毒性小。臨床用于治療晚期乳腺癌、非霍奇金病淋巴瘤和成人急性非淋巴細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)。絲裂霉素CmitomycinC在細(xì)胞內(nèi)通過(guò)還原酶活化后起作用，可使DNA解聚，同時(shí)阻斷DNA的復(fù)制。臨床用于多種實(shí)體腫瘤，特別是用于消化道癌。14抗腫瘤藥物藥物化學(xué)三、激素類抗腫瘤藥藥物名稱作用特點(diǎn)來(lái)曲唑Letrozole通過(guò)抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，從而消除雌激素對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的刺激作用。本品選擇性較高、治療指數(shù)較高、抗腫瘤作用較強(qiáng)。臨床上用于治療抗雌激素治療無(wú)效的晚期乳腺癌。他莫昔芬Tamoxifen為抗雌激素類藥。與雌激素競(jìng)爭(zhēng)雌激素受體，從而阻斷雌激素對(duì)靶器官的作用而發(fā)揮療效。臨床上是治療絕經(jīng)后晚期乳腺癌的一線藥物，還用于各期乳腺癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌，并為手術(shù)后首選輔助治療藥物。對(duì)預(yù)防復(fù)發(fā)和緩解病情有明顯效果。伊馬替尼Imatinib能抑制多條酪氨酸激酶受體通路，用于治療慢性粒細(xì)胞白血病急變期，加速期或干擾素治療失敗后的慢性期患者，不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性腸胃道間質(zhì)腫瘤患者。吉非替尼Gefitinib為一種表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑。臨床上主要用于治療非小細(xì)胞肺癌，被稱為晚期非小細(xì)胞肺癌治療的最后一道防線。14抗腫瘤藥物藥物化學(xué)四、金屬絡(luò)合物類抗腫瘤藥物順鉑Cisplatin臨床上用于治療膀胱癌、前列腺癌、肺癌、頭頸部癌、乳腺癌、惡性淋巴癌和白血病等，是治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物。由于作用機(jī)制不同，與氨甲喋呤、環(huán)磷酰胺等有協(xié)同作用，且無(wú)交叉耐藥性。

14抗腫瘤藥物藥物化學(xué)目標(biāo)檢測(cè)

填空題1．抗代謝抗腫瘤藥是用

將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變，使其與代謝物競(jìng)爭(zhēng)性地或非競(jìng)爭(zhēng)性的與體內(nèi)的酶作用，抑制酶的活性；或代替代謝物，形成

，導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。2．某些癌癥如乳腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌等均與相應(yīng)的

失調(diào)有關(guān)，在這些腫瘤部位有較多

受體，因此應(yīng)用某些激素或其

，改變失調(diào)狀態(tài)，可以抑制這些腫瘤生長(zhǎng)。3．烷化劑又稱為生物烷化劑，在體內(nèi)能形成

活潑中間體或其他具有活潑

基團(tuán)的化合物，能與體內(nèi)生物大分子，如DNA、RNA或某些酶類中含有豐富電子的基團(tuán)（如氨基、巰基、羥基、羧基等）發(fā)生

結(jié)合，使它們喪失活性或使DNA分子斷裂，從而影響腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。4．氮芥類抗腫瘤藥物的結(jié)