3-9口服嗎啡的不良反應(yīng)與對(duì)策

麻醉性止痛藥的不良反應(yīng)與對(duì)策口服麻醉性止痛藥的不良反應(yīng)及其影響因素嗎啡有多種給藥方式幾乎所有的給藥途徑都可投與麻醉性止痛藥口服、靜脈注射、皮下注射、脊髓硬膜外給藥、直腸給藥等口服使用方便，適合所有能夠口服的患者口服嗎啡治療中重度癌痛，90%-70%的患者可以達(dá)到理想鎮(zhèn)痛10-30%未達(dá)理想鎮(zhèn)痛的原因出現(xiàn)了不可接受的不良反應(yīng)劑量不足前兩者的結(jié)合難治性疼痛神經(jīng)病理性癌痛神經(jīng)壓迫性痛交感神經(jīng)持續(xù)性痛交感神經(jīng)損傷后的后遺癥狀，特點(diǎn)：燒灼樣疼痛、感覺(jué)障礙，交感神經(jīng)阻滯有效灼性神經(jīng)痛和復(fù)合性局部疼痛綜合征（CRPS)劇烈疼痛伴水腫、出汗異常、皮膚溫度變化等交感神經(jīng)癥狀；皮膚變薄、骨萎縮等局部營(yíng)養(yǎng)不良體征，關(guān)節(jié)僵硬等功能障礙；異常疼痛、感覺(jué)過(guò)敏及感覺(jué)降低等知覺(jué)異常。

口服嗎啡的不良反應(yīng)胃腸道癥狀惡心、嘔吐、便秘自主神經(jīng)系統(tǒng)口干、尿潴留、體位性低血壓中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀嗜睡、認(rèn)知能力下降、幻覺(jué)、譫妄、呼吸抑制、肌陣攣、顛癇、痛覺(jué)過(guò)敏皮膚癥狀瘙癢、多汗影響因素：麻醉性止痛藥的品種

沒(méi)有可重復(fù)的證據(jù)表明某一種阿片類藥物的不良反應(yīng)情況好于另一種阿片類藥物不同的阿片類藥物在副作用方面各有特點(diǎn)影響因素：給藥途徑

非常有限的證據(jù)表明不同給藥途徑之間不良反應(yīng)發(fā)生率存在差異很少的研究提示：與口服嗎啡相比，經(jīng)直腸和皮下注射嗎啡，惡心、嘔吐發(fā)生的少一些影響因素：患者個(gè)體差異不同個(gè)體對(duì)嗎啡引起的不良反應(yīng)的敏感性存在很大差異不同個(gè)體的基因差異可明顯影響其對(duì)嗎啡和其它阿片類藥物止痛效果的敏感性影響因素：年齡隨著年齡的增長(zhǎng)，嗎啡的血漿清除率下降、分布容積降低，肝首過(guò)代謝降低，生物利用度提高當(dāng)嗎啡用于慢性癌痛患者時(shí)，患者年齡越大，需要的嗎啡劑量越低，同時(shí)，不良反應(yīng)發(fā)生率也隨之下降而不是升高TheelderlycancerpatientdecreasednumberofopioidreceptorsinthebraindecreasedcytochromeP450levelsintheliver,hypoalbuminemia,whichallowsforincreasedfreedruginthecirculation.

Thisallowsopioidstoremaininthebodylongerandathigherconcentrations

beginningwithone-halforone-thirdofthenormaladultdose影響因素：肝腎功能腎功是否影響嗎啡引起的不良反應(yīng)還存在爭(zhēng)議輕度或中度肝功受損對(duì)嗎啡的清除率影響很小晚期肝臟疾病時(shí)清除率可能下降影響因素：藥物相互作用在用阿片類藥物治療慢性癌痛的患者中，經(jīng)常會(huì)同時(shí)服用多種藥物進(jìn)行治療合并使用的藥物可以通過(guò)不同機(jī)制增加阿片類藥物不良反應(yīng)約有20-30%的藥物副作用是由藥物間的相互作用所致，老年患者可高達(dá)80%一些藥物本身的不良反應(yīng)也可能與阿片類藥物引起的不良反應(yīng)相互協(xié)同或疊加，加重患者的不適與麻醉性止痛藥有相互影響的藥物musclerelaxantsantihypertensives.Monoamineoxidaseinhibitors,producingCNSexcitationordepressionwithhypertensiveorhypotensivecrisis.Quinidine,aninhibitorofcytochromeP450-2D6,resultedinanincreaseinoxycodone

Cmaxby11%,AUCby13%,andt?elim.by14%.Cimetidine，ketoconazoleanderythromycinmayinhibitthemetabolismofoxycodone.單胺氧化酶抑制劑？單胺氧化酶（monoamineoxidase，MAO）是能夠催化內(nèi)源性或外源性單胺類物質(zhì)代謝，使其失去生理活性的酶類。單胺氧化酶抑制劑（monoamineoxidaseinhibitors，MAOIs）是一類選擇性抑制MAO活性的藥物。內(nèi)源MAOIs：性激素、嘌呤類物質(zhì)（次黃嘌呤，鳥(niǎo)嘌呤，腺嘌呤）等。外源MAOIs多數(shù)為化學(xué)合成的化學(xué)結(jié)構(gòu)各異的物質(zhì)，也有一些天然藥物是MAOIs，如中藥鹿茸、山楂、何首烏等。藥理作用較強(qiáng)的MAOIs主要是人工合成產(chǎn)物。MAOIs的分類化學(xué)結(jié)構(gòu)分類異煙肼類：異丙煙肼(iproniazid)和尼亞拉胺(nialamide)等。甲基芐肼芳香烷肼類：具有芳香環(huán)和肼的結(jié)構(gòu)，如苯乙肼(phenelzine)、異卡波肼(isocarboxzine)、司來(lái)吉蘭(selegiline)、帕吉林(優(yōu)降寧，pargyline)和氯吉蘭(clorgiline)等。其它：芳香胺類的嗎氯貝胺(moclobeminde)。唑烷酮類的托洛沙酮(toloxatone)。MAOIs的作用

抗抑郁減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的降解，嗎氯貝胺

降血壓食物源酪胺氧化脫氨基的分解過(guò)程受阻，促進(jìn)其β羥化過(guò)程，生成β羥酪胺，作為“偽遞質(zhì)”替代去甲腎上腺素進(jìn)入神經(jīng)末梢的囊泡，帕吉林(優(yōu)降寧pargyline)抗帕金森病減少多巴胺的降解，司來(lái)吉蘭(selegiline)MAOIs與阿片類藥物合用：危害與哌替啶(度冷丁)合用，產(chǎn)生激動(dòng)、抽搐、高熱和驚厥等中樞興奮癥狀。MAOIs使腦內(nèi)5-HT濃度增高及哌替啶的致驚厥代謝產(chǎn)物(去甲哌替啶)蓄積。MAOIs與嗎啡之間有類似相互作用，但相互作用較輕，一般不宜合用，必要時(shí)可慎重使用。影響因素：藥物劑量相關(guān)性明顯：中樞神經(jīng)系統(tǒng)，鎮(zhèn)靜，認(rèn)知能力下降，幻覺(jué)，肌陣攣和呼吸抑制。長(zhǎng)期應(yīng)用阿片類藥物者，一般更少出現(xiàn)鎮(zhèn)靜或呼吸抑制，而可能會(huì)出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮癥狀，如：譫語(yǔ)，肌陣攣。肝功能不良者例外。相關(guān)性較明顯：便秘相關(guān)性不太明顯：惡心、嘔吐治療的起始階段或劑量增加后，可能會(huì)短暫地出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，但多能自行減輕或緩解，認(rèn)知能力下降通常在7天以后自行改善結(jié)論：影響阿片類藥物不良反應(yīng)的因素個(gè)體差異年齡因素肝腎功能藥物劑量藥物相互作用麻醉性止痛藥不良反應(yīng)：診斷與鑒別診斷如果阿片類藥物在穩(wěn)定地使用，新的不良反應(yīng)很少由此阿片類藥物單獨(dú)引起，應(yīng)全面分析，找出真正的原因多種藥物治療的病人，應(yīng)仔細(xì)檢查其用藥記錄，以評(píng)估、發(fā)現(xiàn)可能的藥物相互作用非必需的藥物，如果有可能與正服用的阿片類藥產(chǎn)生不良的相互作用，應(yīng)該停用與阿片類藥物以外的因素導(dǎo)致的不良反應(yīng)相鑒別，若是由代謝紊亂，脫水等，應(yīng)積極治療能引起嗎啡樣不良反應(yīng)的疾病中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦轉(zhuǎn)移瘤軟腦脊膜轉(zhuǎn)移瘤腦血管意外硬膜外出血代謝因素脫水高鈣血癥甲狀旁腺功能減退腎功衰竭肝功衰竭缺氧膿毒血癥/感染機(jī)械因素腸梗阻嗜睡、認(rèn)知能力下降、惡心、嘔吐嗜睡、認(rèn)知能力下降、惡心、嘔吐嗜睡、認(rèn)知能力下降嗜睡、認(rèn)知能力下降嗜睡、認(rèn)知能力下降嗜睡、認(rèn)知能力下降、惡心、嘔吐嗜睡、認(rèn)知能力下降嗜睡、認(rèn)知下降、惡心嘔吐、肌陣攣嗜睡、認(rèn)知下降、惡心嘔吐、肌陣攣嗜睡、認(rèn)知能力下降嗜睡、認(rèn)知能力下降、惡心、嘔吐惡心、嘔吐能引起嗎啡樣不良反應(yīng)的因素醫(yī)源性因素三環(huán)抗抑郁藥苯二氮卓類藥物單胺氧化酶抑制劑抗生素長(zhǎng)春堿速尿

皮質(zhì)類固醇非甾體類抗炎制劑化療藥物放療嗜睡、認(rèn)知能力下降、便秘嗜睡、認(rèn)知能力下降惡心、嘔吐便秘便秘興奮、譫語(yǔ)嗜睡、惡心惡心嘔吐、嗜睡、認(rèn)知下降惡心、嘔吐、嗜睡惡心、嘔吐常見(jiàn)的誤區(qū)當(dāng)病人出現(xiàn)阿片樣不良反應(yīng)時(shí)，簡(jiǎn)單地歸結(jié)為阿片類藥物，而不進(jìn)行各種可能原因的分析希望有一種阿片類藥物，可以不出現(xiàn)阿片類藥物的不良反應(yīng)結(jié)果：使用阿片類藥物時(shí)，不良反應(yīng)一出現(xiàn)，就立即換用另一種阿片類藥物。導(dǎo)致疼痛控制不當(dāng)，還有可能出現(xiàn)新的不良反應(yīng)不良反應(yīng)的處理確定是嗎啡的不良反應(yīng)：應(yīng)對(duì)策略確定是嗎啡引起的不良反應(yīng)，常見(jiàn)的應(yīng)對(duì)策略有如下四個(gè)步驟：降低嗎啡劑量針對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行對(duì)癥治療阿片類藥物的相互轉(zhuǎn)換改變給藥途徑確定是嗎啡的不良反應(yīng)：策略降低嗎啡劑量可減輕與劑量相關(guān)的一些不良反應(yīng)，將嗎啡劑量降低25%-50%，如果減少劑量后止痛效果不滿意，加用其它的協(xié)同方法，如非甾體類消炎止痛藥、輔助性止痛藥針對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行對(duì)癥治療阿片類藥物的相互轉(zhuǎn)換：矛盾的結(jié)果，不要輕易進(jìn)行改變給藥途徑放療、化療或外科手術(shù)治療等確定是嗎啡的不良反應(yīng)：策略

輔助性鎮(zhèn)痛藥物抗焦慮藥抗抑郁藥抗驚厥藥皮質(zhì)激素抗組胺藥興奮劑苯二氮卓類解痙劑肌松劑局麻藥二磷酸鹽放射性核素抗生素注意奧施康定、美施康定的禁忌證缺氧性呼吸抑制顱腦損傷麻痹性腸梗阻急腹癥胃排空延遲慢性阻塞性呼吸道疾病、肺源性心臟病、慢性支氣管哮喘、高碳酸血癥已知對(duì)羥考酮過(guò)敏中重度肝功能障礙重度腎功能障礙(肌酐清除率<10ml／min)慢性便秘同時(shí)服用單胺氧化酶抑制劑，停用單胺氧化酶抑制劑<2周孕婦或哺乳期婦女禁用手術(shù)前或手術(shù)后24h內(nèi)不宜使用

Contraindicationsrespiratorydepression,headinjury,paralyticileus,acuteabdomen,delayedgastricemptying,chronicobstructiveairwaysdisease,Corpulmonale（肺原性心臟?。?chronicbronchialasthma,hypercarbia,moderatetoseverehepaticimpairment,severerenalimpairment(creatinineclearance<10ml/min),chronicconstipation,concurrentadministrationofmonoamineoxidaseinhibitorsorwithin2weeksofdiscontinuationoftheiruse.Notrecommendedforpre-operativeuseorforthefirst24hourspost-operatively.Patientswithrarehereditaryproblemsofgalactoseintolerance,SpecialwarningsandprecautionsReductionindosagemaybeadvisableinhypothyroidism.Usewithcautioninpatientswithraisedintracranialpressure,hypotension,hypovolaemia,toxicpsychosis,diseasesofthebiliarytract,pancreatitis,inflammatoryboweldisorders,prostatichypertrophy,adrenocorticalinsufficiency,acutealcoholism,deliriumtremens,（震顛性譫妄）chronicrenalandhepaticdiseaseorseverepulmonarydisease,anddebilitated,elderlyandinfirm（衰弱）patients.譫妄：定義一類持續(xù)時(shí)間不長(zhǎng)的以意識(shí)障礙和全面認(rèn)知改變?yōu)樘卣鞯呐R床綜合征。譫妄的癥狀常迅速波動(dòng)，甚至在數(shù)分鐘之內(nèi)，而且在日落后有加重的趨勢(shì)(sundowning)。譫妄和急性精神錯(cuò)亂狀態(tài)有時(shí)作為同義詞應(yīng)用。譫妄有可能與抑郁癥相混淆。譫妄：臨床表現(xiàn)意識(shí)障礙、定向障礙和言語(yǔ)障礙。對(duì)時(shí)間，地點(diǎn)，人物的定向紊亂，并伴有集中、維持或轉(zhuǎn)移注意的能力降低。對(duì)每天經(jīng)常發(fā)生的事情和日常常規(guī)活動(dòng)往往發(fā)生錯(cuò)亂。思維無(wú)法組織起來(lái)，語(yǔ)無(wú)倫次，可有顯著的口齒含糊，講話過(guò)快，創(chuàng)用新字，失語(yǔ)性錯(cuò)誤，或雜亂無(wú)章的語(yǔ)型。認(rèn)知改變，記憶受損，近記憶受損最明顯。精神運(yùn)動(dòng)性障礙及情緒障礙。易激惹，興奮激動(dòng)，行為不當(dāng)，膽怯，或明顯的精神病征象，如妄想，幻覺(jué)(通常是視幻覺(jué)),有傷害自己或他人的危險(xiǎn)，或因偏執(zhí)拒絕治療。軀體的煩躁不安常表現(xiàn)為不停地來(lái)回走動(dòng)。其他：睡眠障礙，多有睡眠覺(jué)醒周期紊亂。進(jìn)食格局也可發(fā)生重大的倒錯(cuò)。注意用藥方法和時(shí)機(jī)壓碎、嚼碎的奧施康定、美施康定，可能使血液濃度短時(shí)間內(nèi)迅速升高有明顯呼吸抑制又無(wú)監(jiān)測(cè)條件，不得應(yīng)用急性嚴(yán)重哮喘不得應(yīng)用Meperidine(Demerol)Usefulforbriefcourses(afewdays)totreatacutepain,meperidineisnotrecommendedintreatingpersistentcancerpainbecauseofitsshortdurationofaction(2.5–3.5hours)anditsneurotoxicmetabolite/cancertopics/pdq/supportivecare/pain/HealthProfessionalNCI?07/14/2006

確定是嗎啡的不良反應(yīng)：策略

惡心、嘔吐大約15-30%的病人會(huì)發(fā)生惡心嘔吐最常見(jiàn)的原因?yàn)椤鞍⑵愡^(guò)敏”發(fā)病機(jī)制:對(duì)化學(xué)受體觸發(fā)區(qū)域的刺激對(duì)胃腸道的直接作用導(dǎo)致胃排空延遲前庭敏感性增加胃復(fù)安西沙必利5-HT3受體拮抗劑？氟哌啶醇

0.5-1mg，PO，q6-8h吩噻嗪東莨菪堿？地塞米松沙利度胺中醫(yī)中藥確定是嗎啡的不良反應(yīng)：策略

便秘大便頻率：3次/天——3次/周歐美：1次/天，67.8%1次/2天21%

其它11.2%80-120g/天發(fā)展中國(guó)家：1次/天約80%300-500g/天機(jī)制：環(huán)形肌和縱形肌不協(xié)調(diào)的收縮：推動(dòng)力減弱肛門括約肌張力增加增加食物纖維素含量增加飲水預(yù)防性給予通便劑開(kāi)塞露番瀉葉麻仁潤(rùn)腸丸通便靈乳果糖西沙比利納洛酮？嚴(yán)重者灌腸處理

便秘的分級(jí)Grade1:requiringstoolsoftenerordietarymodificationGrade2:requiringlaxativesGrade3:obstipationrequiringmanualevacuationorenemaGrade4:obstructionortoxicmegacolonGrade5:deathrelatedtotoxicityCommonToxicityCriteria-Version2.0/ctcv2/plsql/ctc000w$.startup偶然或間斷出現(xiàn)，偶需用大便軟化劑、緩瀉劑，食物調(diào)整或灌腸 持續(xù)的癥狀，需定期使用緩瀉劑或灌腸 癥狀干擾日常生活，需用手摳出大便 危及生命的事件（如梗阻、中毒性巨結(jié)腸） 死亡CommonToxicityCriteria-Version3.0藥物分類舉例作用膨脹性瀉藥歐車前、麥膠、魔芋強(qiáng)吸水性，增強(qiáng)容積，松軟糞便，加強(qiáng)刺激滲透性瀉藥聚乙二醇、乳果糖、山梨醇增強(qiáng)容積，松軟糞便，加強(qiáng)刺激鹽類瀉藥鎂鹽、如硫酸鎂高滲鹽吸收水分，增加容積，松軟糞便潤(rùn)滑劑液狀石蠟、麻仁潤(rùn)腸丸潤(rùn)滑和松軟糞便刺激性瀉藥番瀉葉、鼠李、酚酞、蓖麻油刺激腸道動(dòng)力和分泌軟化劑開(kāi)塞露松軟糞便，加強(qiáng)刺激腸促動(dòng)力藥西沙必利、普卡必利作用于腸神經(jīng)叢的5HT4受體，刺激腸動(dòng)力微生態(tài)制劑培菲康、乳酸菌素等糾正腸內(nèi)異常菌群中藥六味安消、蘆薈等（建議應(yīng)辯證施治）治療便秘的藥物中醫(yī)中藥治療辨證：實(shí)秘（熱秘、氣秘）和虛秘（氣虛、血虛、陰虛、陽(yáng)虛）中藥瀉劑多含有大黃、蘆薈等刺激性瀉劑成分，故不主張長(zhǎng)時(shí)間的應(yīng)用復(fù)方蘆薈膠囊:主要成分為蘆薈及青黛，能夠軟化糞便，促進(jìn)糞便排出，表現(xiàn)為糞便濕潤(rùn)，膨松，成型灌腸治療灌腸是最不愿意采用的一種治療方法，但如果沒(méi)有及時(shí)地預(yù)防及治療便秘，這種方法就不可避免灌腸治療是糞便嵌頓唯一有效的方法松解嵌頓的糞便促進(jìn)糞便的排瀉應(yīng)盡可能通過(guò)及時(shí)預(yù)防及治療便秘，避免灌腸治療成為常規(guī)治療因?yàn)?，灌腸治療的同時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致腸壁粘液丟失，這些粘液有潤(rùn)滑腸壁的作用SusanC,etal.Cancercontrol,May/June2004,Vol.11,No.3Supplement1;3-9過(guò)度鎮(zhèn)靜表現(xiàn)：瞌睡，嗜睡原因：長(zhǎng)期的疼痛導(dǎo)致失眠，疼痛理想控制后的表現(xiàn)若癥狀持續(xù)加重，警惕藥物過(guò)量預(yù)防：初次用量不宜過(guò)高，規(guī)范地進(jìn)行劑量調(diào)整治療：減少阿片類藥用藥劑量，或減低分次劑量，增加給藥次數(shù)，或換用其他止痛藥給予興奮劑：咖啡因100-200mg，po，Q6h

哌甲酯5-10mg，po，tid精神癥狀氟哌啶醇氯硝安定減量或停藥皮膚搔癢苯海拉明強(qiáng)的松Signsoftoxicityandoverdosagepin-pointpupils,respiratorydepression,hypotension,circulatoryfailure,somnolenceprogressingtostuporordeepeningcoma,skeletalmuscleflaccidity,Bradycardia,deathmayoccurinmoreseverecases.呼吸抑制≦8次/分Painisthephysiologicalantagonisttothecentraldepressanteffectsofopiods.Clinicallyimportantrespiratorydepressionisrareincancerpatientsbecausethedoseoftheopiodisbalancedbytheunderlyingpain.WHO.CancerPaimRelief.2nd

ed納絡(luò)酮0.4㎎+NS10ml每分鐘用藥0.5ml(0.02㎎)或納絡(luò)酮0.4㎎+5%GS250ml如果連續(xù)三次，癥狀仍未好轉(zhuǎn)，就考慮其他原因。芬太尼可能例外納絡(luò)酮：已對(duì)阿片類藥物耐藥者，對(duì)拮抗劑非常敏感，應(yīng)逐漸增加劑量，使改善呼吸功能卻不拮抗鎮(zhèn)痛作用。Treatmentofoverdosage:

massiveoverdosageestablishmentofapatentairwayandinstitutionofassistedorcontrolledventilation.Naloxone,0.4to2mgforanadultand0.01mg/kgforchildren,IVRepeatthedoseat2min