醫(yī)學(xué)教材 病毒感染與哮喘急性發(fā)作

病毒感染與哮喘急性發(fā)作：

從發(fā)病機制到治療理念的更新

RE-1106-SY-0071有效期至2012年6月

南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京兒童醫(yī)院呼吸科趙德育12世紀(jì)早在12世紀(jì)，臨床醫(yī)師就認(rèn)識到：上呼吸道感染可使哮喘病情惡化1985年，美國科學(xué)家KaryMullis發(fā)明了PCR技術(shù)1985年1990年以來，在PCR等技術(shù)的幫助下，研究者才明確病毒性呼吸道感染是哮喘急性發(fā)作的主要原因1990年以來病毒感染與哮喘的關(guān)系ROSENTHALETALViralrespiratorytractinfectionsandasthma:ThecourseAheadJALLERGYCLINIMMUNOLVOLUME125,NUMBER6無論兒童，還是成人，哮喘急性發(fā)作

均與病毒性呼吸道感染相關(guān)19-46歲成人(N=138)KGNicholsonRespiratoryvirusesandexacerbationsofasthmainadults.BMJ.1993October16;307(6910):982–986JohnstonSL,PattemorePK,SandersonG,SmithS,LampeF,JosephsL,etal.Communitystudyofroleofviralinfectionsinexacerbationsofasthmain9-11yearoldchildren.BMJ1995;310:1225-9.社區(qū)的1年前瞻性研究，9-11歲兒童(N=108)檢出病毒感染患者比例以峰流速下降50L/min作為哮喘急性發(fā)作的客觀判定標(biāo)準(zhǔn)上下呼吸道病毒感染由PCR或傳統(tǒng)方法檢測；以“上呼吸道癥狀+喘息+峰流速下降”作為哮喘急性發(fā)作的判斷標(biāo)準(zhǔn)無病毒感染病毒感染44%85%不同年齡哮喘兒童各種病毒的陽性率

HeymannP.W.etal：JAllergyClin

Immunol,114(2),239-247,2004Blue：RSV

Green：Rhinovirus

Red：InfluenzaＡ

orＢYellow：

Otherviruses（adenovirus,parainfluenza,enterovirus,coronavirus）Age100806040200Viruspositiverate<6mo6-12mo1-2y3-9y10-18y96%88%70%68%50%Numberofpatients2425303420（invitro）造成哮喘發(fā)作的致病病毒TuomasJetal.,：EmergingInfectiousDiseases,10(6),1095-110,2004aSamplingperiodofatleast12mo.bRSV,respiratorysyncytialvirus;PCR,polymerasechainreaction;rhino,rhinovirus;entero,enterovirus,PIV,parainfluenzavirus;influ,influenzavirus;adeno,adenovirus;corona,coronavirus;HMPV,humanmetapnemovirus;pos.,positive.MethodsforvirusdetectionViralidentificationrates(%)Yofstudy(ref.)WheezingepisodesAge(y)CultureAntigenSerologyPCRRSVRhinoEnteroPIVtypes1-3InfluA/BAdenoCoronaHMPVTotalpos.1965(17)2250-16＋835404271971(18)8550-14＋921812251975(19)1,5150-12＋3123321231976(20)2671-12＋＋461113141979(21)1,8510-15＋7162211979(22)5540-12＋2134421261979(23)725-15＋1283101491984(24)2562-15＋＋＋54232291987(25)2040-12＋＋＋615032191993(26)990.2-16＋＋14193020361996(27)1810.3-2＋＋126172261999(3)700.2-16＋＋＋2661114831999(28)1320.3-14＋＋2147104555822000(29)840.7＋＋5410800130742002(30)1180-1.5＋53213383742003(4)1790.1-17＋＋＋77912288（invitro）病毒種類分型感冒哮喘惡化肺炎支氣管炎細(xì)支氣管炎鼻病毒1～100以上＋＋＋＋＋＋±＋＋冠狀病毒229E,OC43＋＋＋＋流感病毒A,B,C＋＋＋＋＋副流感病毒1,2,3,4＋＋±＋＋＋呼吸合胞病毒A,B＋＋＋＋＋＋＋腺病毒1～43＋＋＋＋＋＋Johnston,SL.etal.：Allergy,53,922-932,1998+++：Majorcause、++：commonlyassociated、+：wellrecognized、±：occasional/rare、blank：absent呼吸性疾病與致病病毒的關(guān)系病毒感染造成哮喘急性發(fā)作的病理生理機制1234抵御病毒感染影響的哮喘治療策略

仍未解決的問題和未來的研究展望提綱霧化吸入治療在毛細(xì)支氣管炎中的作用從氣道上皮說起：病毒感染的主要場所氣道上皮細(xì)胞是病毒感染的主要場所，病毒感染后：纖毛疏散纖毛脫落ThorntonDJ,RousseauK,McGuckinMA.Structureandfunctionofthepolymericmucinsinairwaysmucus.AnnuRevPhysiol2008;70:459-86但這種機制還不是造成哮喘加重的首要機制炎性細(xì)胞侵入細(xì)胞碎片堆積巨噬細(xì)胞中性粒細(xì)胞趨化因子

factor

（ＩＬ-8

etc.）氣道上皮細(xì)胞淋巴細(xì)胞

（CD8+)中性粒細(xì)胞蛋白水解酶基鼻病毒ICAM-1癥狀惡化炎性細(xì)胞因子

（IL-1β、IL-6

etc.）Reviewedby：Dr.Yamaya

Mutsuro,Dept.ofGenrontology

TohokuUniversityHospital細(xì)胞毒性蛋白組胺嗜酸性粒細(xì)胞肥大細(xì)胞嗜酸性細(xì)胞趨化因子

（RANTES、GM-CSF）呼吸道感染急性惡化示意圖氣道上皮受損造成炎性因子釋放氣道上皮細(xì)胞雖不屬炎性細(xì)胞，但與呼吸道病毒感染致炎性細(xì)胞侵入氣道直接相關(guān)該機制目前認(rèn)為是病毒感染致哮喘急性發(fā)作的主要病理機制ThorntonDJ,RousseauK,McGuckinMA.Structureandfunctionofthepolymericmucinsinairwaysmucus.AnnuRevPhysiol2008;70:459-86病毒感染氣道上皮氣道上皮受損造成炎性因子釋放PapadopoulosNG,PapiA,MeyerJ,StanciuLA,SalviS,HolgateST,etal.Rhinovirusinfectionup-regulateseotaxinandeotaxin-2expressioninbronchialepithelialcells.ClinExpAllergy2001;31:1060-6鼻病毒感染支氣管上皮細(xì)胞的體外試驗支氣管細(xì)胞系BEAS-2B與2種鼻病毒RV1b和RV16共浴后，檢測mRNA水平監(jiān)測的四種炎性因子在感染后均有大量表達(dá)601001201401606h24hTime48hIL-8*****%actin40606h24hTime48h**%actin803060901201501806h24hTime48hMIP-1α**%actin0Eotaxin-220040801001201406h24hTime48hRANTES**%actin602080ControlRV1bRV16ControlRV1bRV16ControlRV1bRV16ControlRV1bRV16*P<0.05vs.對照組病毒感染與哮喘急性發(fā)作：其他病生理機制病毒感染造成哮喘急性發(fā)作的病理生理機制復(fù)雜，病毒誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)是主要因素氣道上皮受損屏障破壞炎性因子釋放直接造成氣道高反應(yīng)炎性細(xì)胞浸潤巨噬細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞等血管通透性增加粘膜水腫氣道阻力增加顯著氣道重構(gòu)造成哮喘反復(fù)發(fā)作病毒感染造成哮喘急性發(fā)作的病理生理機制1234抵御病毒感染影響的哮喘治療策略

仍未解決的問題和未來的研究展望提綱霧化吸入治療在毛細(xì)支氣管炎中的作用抵御病毒感染影響的哮喘治療策略無論使用何種藥物，都需要強調(diào)早期治療，在炎性反應(yīng)惡性循環(huán)的起始階段進行遏制，以求達(dá)到最好的療效。DavidJ.Jackson,TheroleofvirusesinacuteexacerbationsofasthmaJALLERGYCLINIMMUNOLVOLUME125,NUMBER61.預(yù)防：通過疫苗或單克隆抗體預(yù)防鼻病毒、RSV等病毒感染2.抗病毒治療：病毒粘附抑制劑3.抗炎治療：吸入性ICS/LABA4.免疫調(diào)節(jié)：如干擾素各種治療策略的的研究進展預(yù)防疫苗：鼻病毒有超過100個血清型，研發(fā)困難，目前仍無有效的疫苗。RSV單抗：Palivizumab是目前FDA批準(zhǔn)的唯一的RSV單抗。第二代效果更強的RSV單抗Motavizumab正在等待FDA批準(zhǔn)。DavidJ.Jackson,TheroleofvirusesinacuteexacerbationsofasthmaJALLERGYCLINIMMUNOLVOLUME125,NUMBER6抗病毒治療總體進展不佳，鼻腔給藥的ICAM-1受體曲馬拉奇(Tremacamra)，在活性測試過程中表現(xiàn)出了較好的抗HRVs活性，但每天需給藥5～6次，且只在感染12小時內(nèi)給藥方才有效，限制了應(yīng)用。WarkPA,JohnstonSL,BucchieriF,PowellR,PuddicombeS,Laza-StancaV,etal.Asthmaticbronchialepithelialcellshaveadeficientinnateimmuneresponsetoinfectionwithrhinovirus.JExpMed2005;201:937-47.免疫抑制劑鼻腔吸入干擾素目前正進行2期臨床試驗，現(xiàn)有證據(jù)表明用IFN-α后可改善肺功能，減少糖皮質(zhì)激素使用，但由此引起的流感樣副作用限制了使用。抗炎治療DavidJ.Jackson,TheroleofvirusesinacuteexacerbationsofasthmaJALLERGYCLINIMMUNOLVOLUME125,NUMBER6通過對病毒感染導(dǎo)致哮喘急性發(fā)作的病生理機制的研究發(fā)現(xiàn)，病毒感染只是始動環(huán)節(jié)，炎癥因子、炎性細(xì)胞的參與和相互促進才是導(dǎo)致哮喘加重的主要因素?？寡字委熓穷A(yù)防病毒導(dǎo)致的哮喘急性發(fā)作的治療核心病毒感染造成哮喘急性發(fā)作的病理生理機制1234抵御病毒感染影響的哮喘治療策略

仍未解決的問題和未來的研究展望提綱霧化吸入治療在毛細(xì)支氣管炎中的作用霧化吸入布地奈德治療毛細(xì)支氣管炎毛細(xì)支氣管炎好發(fā)于2歲以下嬰幼兒臨床表現(xiàn)主要為咳嗽、喘憋、缺氧、肺部廣泛聞及哮鳴音對阿根廷四個城市的1278名急性下呼吸道感染住院患兒鼻咽抽吸物進行的病毒流行病學(xué)調(diào)查病毒感染患兒中RSV感染最為常見CarballalGetal.JMedVirol2001;64:167-174RSV-毛細(xì)支氣管炎

是嬰幼兒期急性喘息的最常見原因毛細(xì)支氣管炎的治療β2RAM受體阻滯劑布地奈德支持、改善通氣、供氧、抗氣道炎癥反應(yīng)、防治并存癥及并發(fā)癥急性發(fā)作期的治療霧化吸入布地奈德1mg/次，每6～8h1次重癥毛支：布地奈德1mg/次和β2RA20min給一次*急性發(fā)作期后的治療年齡＜3歲，有喘息發(fā)展成哮喘的高危兒，霧化吸入布地奈德，劑量從1mg/d

，逐漸減量，尋找最小維持量&療程個體化，因人而異#*如果需要，治療開始第1h內(nèi)可給三次。以后按需可4、6或8h再重復(fù)&逐漸減量(每1～3月調(diào)整一次治療方案),尋找其最小有效劑量作為維持量,一般不小于布地奈德混懸液0.25mg/d#療程個體化，根據(jù)是否為高?；純汉筒∏榉€(wěn)定情況，因人而異，可酌情給3、6、9或12個月霧化吸入布地奈德治療毛細(xì)支氣管炎的用法霧化吸入布地奈德治療毛細(xì)支氣管炎的療效兩組主要癥狀、體征持續(xù)時間及住院時間比較（d,χ±s)張丁錄.實用心腦肺血管病雜志.2007;15(7):521-522霧化吸入布地奈德及特布他林治療毛細(xì)支氣管炎

—顯著改善患者癥狀，縮短住院時間46例毛支患兒（34天至22個月）隨機分為兩組對照組：抗病毒、吸氧、止咳、化痰、鎮(zhèn)靜、氨茶堿平喘等綜合性治療觀察組：對照組處理+布地奈德（0.5mg）+特布他林溶液（2.5mg）霧化吸入bid×5-7天組別n氣促緩解哮鳴音消失肺部羅音消失咳嗽消失住院時間觀察組232.66±1.063.95±1.034.94±1.495.16±1.776.70±1.89對照組233.66±1.195.27±1.27.03±1.867.18±1.889.16±2.16t4.43956.00016.16185.51705.3461P<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01兩組療效比較（％）張丁錄.實用心腦肺血管病雜志.2007;15(7):521-522霧化吸入布地奈德及特布他林治療毛細(xì)支氣管炎

—療效顯著優(yōu)于對照組觀察組治愈率91.3%，對照組60.9%，兩組療效有顯著統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.01）組別n治愈有效無效觀察組2321（91.3）2（8.7）0對照組2314（60.9）7（30.4）2（8.7）0%5%10%15%20%25%30%35%40%A組B組C組

對癥治療布地奈德布地奈德(0.5mg,tid,7d)(0.5mg,bid,2m)37%18%12%霧