2021版歐洲血管外科學(xué)會(ESVS)靜脈血栓管理臨床實踐指南解讀(全文)

2021版：歐洲血管外科學(xué)會（ESVS）靜脈血栓管理臨床實踐指南解讀（全文）??歐洲血管外科學(xué)會（EuropeanSocietyforVascularSurgery，ESVS）近日在線發(fā)表了首個《歐洲血管外科學(xué)會（ESVS）2021年靜脈血栓管理臨床實踐指南》（后文簡稱《ESVS指南》）[1]。ESVS于2017年啟動了制定《ESVS指南》的流程，由ESVS的16名成員編寫和批準?！禘SVS指南》涉及下肢深靜脈血栓形成（deepveinthrombosis，DVT）、上肢DVT、淺表靜脈血栓形成和特殊部位靜脈血栓形成；該指南還涵蓋了治療以外的主題，包括衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)、特殊患者靜脈血栓栓塞癥（venousthromboembolism，VTE）的處理原則等。由于靜脈血栓形成涉及的領(lǐng)域較廣，因此《ESVS指南》的適用范圍不僅限于需要處理的靜脈血栓形成的患者，也適用于參與該疾病診治的臨床醫(yī)生，該指南中提出的諸多推薦意見得到了廣大患者的積極反饋及響應(yīng)。在《ESVS指南》中，除了納入了較多新的臨床研究外，也存在一些專家共識是屬于循證級別不高的新的推薦意見，需要更多的臨床研究去證實，從而得出更強的推薦。筆者現(xiàn)就《ESVS指南》的重要部分進行解讀。1.下肢DVT??目前有文獻[2－3]報道，有癥狀性的下肢DVT的發(fā)病率為（50～100）/100000，而且隨著肺栓塞發(fā)病率的增加，使得VTE的整體發(fā)病率高于25％；同時遠期血栓后綜合征（post－thromboticsyndrome，PTS）發(fā)病率也在逐年上升，其可能在VTE發(fā)生3個月后即開始出現(xiàn)[4]。《ESVS指南》中針對下肢DVT的診斷及治療的推薦意見是基于最新的臨床研究結(jié)果，其相對于美國胸科協(xié)會抗栓指南第10版（AmericanCollegeofChestPhysicians10，ACCP10）[5]的區(qū)別主要包括以下幾個方面。??1.1下肢DVT的診斷??目前已知的DVT癥狀、體征和其他臨床危險因素雖然有助于提高DVT的臨床診斷準確性，但這些因素不能單獨用于確認或排除診斷。當(dāng)將這些因素納入臨床決策工具時，可與DVT的個體化檢測相結(jié)合，以輔助決策策略。目前已有的檢查包括D－二聚體指標、超聲檢查、計算機斷層掃描靜脈造影（computedtomographyvenography，CTV）、磁共振靜脈造影（magneticresonancevenography，MRV）和靜脈造影。在《ESVS指南》中，對不同患者采取合理的診斷方式是作為推薦的，在診斷過程中，根據(jù)最新的文獻[6－21]及衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)原則，對不同方法的選擇進行了不同程度的推薦：①當(dāng)懷疑DVT時，建議醫(yī)師在檢查前先進行臨床評估，并且所有參與診斷DVT的醫(yī)療專業(yè)人員都應(yīng)該使用以上經(jīng)過驗證的診斷方式（ⅠC）。②對于懷疑有DVT而需要影像學(xué)檢查的患者，建議首選超聲檢查（ⅠC），對檢查結(jié)果疑似DVT患者，若超聲掃描結(jié)果為陰性，則5～7d后復(fù)查超聲進行評估（ⅡaC）；對于懷疑近端DVT的患者，超聲評估不確定時應(yīng)考慮采用CTV、MRV或靜脈造影檢查（ⅡaC）；對疑似小腿DVT的患者進行超聲檢查時建議采用全下肢超聲（ⅠC）。③對于無明顯誘因的DVT患者并不推薦做常規(guī)的腫瘤相關(guān)性廣泛篩查（ⅠA）,推薦作隱匿的惡性腫瘤的臨床檢查及性別特異性的癌癥篩查，而不作常規(guī)的廣泛的癌癥篩查及遺傳性血栓性疾病篩查（ⅢC），但對于一級親屬有VTE病史的患者，建議進行遺傳性血栓性疾病的檢測（ⅢC）。??1.2下肢DVT的抗凝治療??抗凝治療是不同指南一致推薦的VTE的標準藥物治療方案，其中包括低分子肝素、磺達肝葵鈉、直接口服抗凝藥（達比加群、阿派沙班、利伐沙班等），這些藥物在使用上有相對的禁忌證與適應(yīng)證，需根據(jù)患者的不同基礎(chǔ)情況加以使用?；谀壳艾F(xiàn)有的最新文獻，相對于ACCP10而言，針對抗凝藥物的使用、抗凝時間的選擇、藥物出血風(fēng)險的評估、延長抗凝的選擇時機及時間上均有了一些新的推薦意見，尤其是對于直接口服抗凝藥的使用、3個月以上的抗凝時間的界定方面尤為突出[22－41]，主要體現(xiàn)在以下幾個方面：①除了既往ACCP10指出的急性期3個月的抗凝治療外，《ESVS指南》也特別指出，對于一過性危險因素而誘發(fā)的近端DVT患者，若病程超過6個月及以上時仍建議抗凝治療3個月（ⅡaA）；對非惡性腫瘤的持續(xù)性危險因素或暫時性危險因素誘發(fā)的近端DVT患者，在評估血栓和出血風(fēng)險后，應(yīng)考慮抗凝治療超過3個月并定期重新評估（ⅡaC）；對于無誘因的DVT患者，建議在繼續(xù)抗凝3個月以上之前重新評估出血風(fēng)險（ⅠC）；對于無誘因的近端DVT且有中低出血風(fēng)險的患者，建議延長抗凝3個月以上并定期重新評估出血風(fēng)險（ⅠA）。②對于無誘因的近端DVT、需要抗凝治療超過3個月的患者，應(yīng)考慮直接口服抗凝劑治療而不是使用維生素K拮抗劑（ⅠA）；對無誘因的近端DVT且要求延長抗凝治療超出6個月的患者（非高復(fù)發(fā)風(fēng)險），應(yīng)考慮減量使用直接口服抗凝劑阿派沙班（2.5mg，2次/d）或利伐沙班（10mg/d），ⅡaB，特別是對于無誘因的DVT患者，相對于ACCP10，不建議使用阿司匹林進行延長的抗血栓治療（ⅢA）。③對于復(fù)發(fā)性下肢DVT的藥物推薦，相對于ACCP10，《ESVS指南》基本仍是推薦改變抗凝藥物類型或劑量，主要是將抗凝時間延長3個月以上（ⅠB），同時需要考慮行超聲檢查殘留靜脈血栓及檢測D－二聚體水平（ⅡbB）。《ESVS指南》認為，出血危險因素的相互作用和累加作用尚不清楚，文獻證據(jù)不足?！禘SVS指南》對肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥治療的推薦意見與ACCP10推薦意見基本一致，包括更換為直接口服抗凝劑或相應(yīng)的靜脈藥物，如比伐盧定或阿加曲班。??1.3下肢DVT的壓力治療??在ACCP10的推薦意見中，壓力治療并沒有被作為降低PTS的推薦，同時對于壓力治療中采用的材料和時間都沒有做詳細的推薦，且推薦級別也僅僅是ⅡB；而在《ESVS指南》中，新的文獻[42－53]納入后，對壓力治療進行了更深層次的推薦，表現(xiàn)在以下幾個方面：①對于近端DVT的患者，建議在24h內(nèi)用多層繃帶或彈力襪進行30～40mmHg（1mmHg=0.133kPa）早期壓迫，以減輕疼痛、水腫和減少殘余的靜脈血栓（ⅠA）。②對于近端DVT的患者，應(yīng)考慮使用膝關(guān)節(jié)以下彈力襪，以降低PTS的風(fēng)險（ⅡaA）。③對于近端DVT且如Villalta評分提示癥狀體征有限的患者，建議限制使用膝以下長襪6個月或12個月（ⅠA）。但是壓力治療在預(yù)防PTS方面的臨床研究的有效性存在異質(zhì)性，很大程度上尚待探索。??1.4下肢DVT下腔靜脈濾器安置??對于下腔靜脈濾器的安置，相對于ACCP10，《ESVS指南》同樣未做常規(guī)安置推薦，但對于存在抗凝禁忌的患者推薦使用臨時性濾器（ⅠC）[54－55]。然而下腔靜脈濾器的長期影響仍未確定。濾器植入后血栓形成的管理是一個證據(jù)很少的領(lǐng)域，無法推薦意見。??1.5下肢DVT早期血栓清除??在早期血栓清除方面，無論是血栓清除的時機還是血栓清除后的藥物使用，由于納入了更多的臨床研究，同時納入了醫(yī)患之間在該問題的相互認知方面的相關(guān)研究[56－62]，《ESVS指南》做出了更多的推薦意見，表現(xiàn)在以下兩個方面：①在有癥狀的髂股DVT患者中應(yīng)考慮早期血栓清除策略（ⅡaA），但對于局限于股靜脈、腘靜脈或小腿靜脈的DVT患者不推薦早期血栓清除（ⅢB）。②對于早期接受取栓治療的DVT患者，無論有無支架植入術(shù)，抗凝時間至少應(yīng)與單獨抗凝時間相同（ⅠC）。??1.6肌間靜脈血栓的治療??《ESVS指南》相對于ACCP10來說，對肌間靜脈血栓治療方面的意見是頗具新穎性的。由于既往的研究較少，所以在ACCP10中對肌間靜脈血栓的治療推薦多是保守治療，以隨訪觀察為主；而在《ESVS指南》中，由于近年來新的研究[63－66]較多，因此，提出了更多的指導(dǎo)意見：①對于肌間靜脈血栓形成的患者，應(yīng)考慮根據(jù)癥狀、發(fā)展的風(fēng)險因素和出血風(fēng)險決定是否進行抗凝治療（ⅡaC）。②對于有癥狀的肌間靜脈血栓形成的非腫瘤、需要抗凝治療的患者建議進行3個月的抗凝治療（ⅠA），而對于活動性腫瘤患者需要超過3個月的抗凝治療（ⅡaC），同時指出直接口服抗凝藥優(yōu)于低分子肝素及華法林（ⅠC）。③對于有癥狀的肌間靜脈血栓形成患者，如果未接受抗凝治療，建議進行臨床重新評估并在1周后復(fù)查全下肢靜脈超聲檢查，而不是既往推薦的2周（ⅠB）。但需要注意的是，對于肌間靜脈血栓形成患者，由于幾乎完全缺乏每種臨床情況所特有的隨機對照研究，其抗凝藥物的決定是基于低水平的證據(jù)，因此，對于這類患者延長抗凝治療的建議僅基于風(fēng)險觀察數(shù)據(jù)而不是臨床試驗證據(jù)。??1.7下肢淺靜脈血栓形成的治療??相對于既往的淺表靜脈血栓形成的指南指導(dǎo)意見[5]中，《ESVS指南》在淺靜脈血栓形成的范圍、血栓在特殊解剖部位發(fā)展的風(fēng)險及藥物的選擇方面提出了更具體的建議，更貼近臨床的需要，不僅僅是單純的保守治療為主，而且全局地看待了淺表靜脈血栓形成是全身靜脈血栓的一個部分，分辨出了它和DVT的關(guān)系[67－74]，主要表現(xiàn)在以下幾個方面；①對于懷疑有下肢淺表靜脈血栓形成的患者，建議進行全下肢靜脈超聲以確定血栓范圍，并排除無癥狀的DVT（ⅠB）。②對于超聲檢查示下肢淺表靜脈血栓形成長度＜5cm且缺乏高風(fēng)險特征（如惡性腫瘤、血栓形成或血栓接近深靜脈系統(tǒng)）的患者不建議抗凝治療（ⅢC），而對于有癥狀性的下肢淺表靜脈血栓距離隱股靜脈交界處＜3cm的患者則推薦抗凝治療（ⅠC）。③對于下肢淺表靜脈血栓形成與隱股靜脈交界處距離≥3cm且長度＞5cm的患者，建議給予磺達肝癸鈉2.5mg，1次/d（ⅠB），同時中等劑量的低分子肝素也是可行的（ⅡaB），建議進行45d的抗凝治療（ⅠB）。④對于表現(xiàn)出血栓高風(fēng)險和（或）解剖特征更傾向血栓蔓延的淺靜脈血栓形成的患者，可以考慮進行3個月的抗凝治療（ⅢC）。⑤《ESVS指南》特別指出了在淺靜脈血栓形成3個月后，可以根據(jù)患者的病情發(fā)展采用外科治療方式進行處理（ⅡaC），對于這類患者，沒有證據(jù)表明與安慰劑相比，中等劑量的低分子肝素降低了DVT和（或）肺栓塞的發(fā)病率。對于深靜脈交界處附近的淺表靜脈血栓形成患者，關(guān)于治療性抗凝藥的時間缺乏足夠的研究，在某些患者中將抗凝治療延長至超過45d的建議是基于觀察數(shù)據(jù)而非隨機對照試驗。2.上肢DVT??在所有DVT患者中，上肢DVT為（4～10）/100000[69－74]。目前已經(jīng)識別出兩種不同類型的上肢DVT即原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性上肢DVT（PageteSchroetter?。┒嘤山馄十惓Ｋ鶎?dǎo)致，而繼發(fā)性上肢DVT通常與導(dǎo)管的使用有關(guān)，此更為普遍。在全球的靜脈血栓栓塞癥（GARFIELD－VTE）登記研究中，與下肢DVT患者相比，上肢DVT患者血栓發(fā)生在中心靜脈置管的可能性明顯更高[75－76]。在最近的一項薈萃分析[76]中，無原因的上肢DVT患者中PTS的比例高于下肢DVT患者，而且繼發(fā)性上肢DVT患者中的血栓復(fù)發(fā)率更高。在既往的文獻[69－73]及ACCP10中，對于上肢DVT的推薦意見同樣包括推薦超聲檢查（ⅠC）、抗凝治療至少3個月（ⅠC）、對于早期的血栓清除不推薦（ⅢC）、有癥狀的上肢DVT的年輕患者在2周內(nèi)的溶栓治療（ⅡbC）等，但由于新的文獻[77－81]的納入，使得其推薦級別有所改變。《ESVS指南》在有特殊解剖結(jié)構(gòu)異常和導(dǎo)管相關(guān)性血栓的治療方面有了一些新的推薦意見，主要有：①對于有上肢DVT并通過早期血栓清除術(shù)治療的患者，如果有明確的證據(jù)表明存在胸廓出口綜合征，則可以考慮首先行肋骨切除術(shù)（ⅢC）。②對于有導(dǎo)管相關(guān)血栓形成的患者，在以下情況下應(yīng)考慮拔出導(dǎo)管：不需要繼續(xù)使用、存在抗凝禁忌、抗凝藥無法解決癥狀、血栓形成影響肢體功能或?qū)е律ｋU，這點與《導(dǎo)管相關(guān)性靜脈血栓中國專家共識》臨床實踐推薦[81]中提到的意見一致（ⅡaC）。③對于與導(dǎo)管相關(guān)的血栓形成患者，應(yīng)考慮使用低分子量肝素或華法林抗凝治療至少3個月（ⅡaC）。特別需要指出的是，由于導(dǎo)管相關(guān)性血栓的治療在臨床實踐中會有所不同，目前尚無關(guān)于抗凝持續(xù)時間的隨機對照試驗，僅有少量的描述了用普通肝素或維生素K拮抗劑進行抗凝治療的回顧性或者前瞻性研究，關(guān)于利伐沙班使用的回顧性報道也很少。由于溶栓治療的數(shù)據(jù)有限，僅在血栓形成的風(fēng)險大于出血風(fēng)險的情況下才應(yīng)使用溶栓。有回顧性數(shù)據(jù)[76－78]和兩項前瞻性隊列研究[79－80]對于導(dǎo)管相關(guān)性血栓患者均采用抗凝治療，建議在拔出導(dǎo)管后3個月使用低分子肝素或維生素K拮抗劑，期待更多關(guān)于導(dǎo)管相關(guān)性血栓的研究能夠改變指南。同時對于懷疑患有上肢DVT的患者，各種診斷方式的相對敏感性和特異性結(jié)果均基于小型研究，其推薦證據(jù)級別都不高。另外，由于缺乏高質(zhì)量的前瞻性隨機研究，上肢DVT術(shù)后首次肋骨切除的作用也存在爭議。3.特殊人群DVT??3.1兒童??總的來說，兒童VTE發(fā)病率要比成人低很多，但近年來兒童VTE發(fā)病率在增加，這可能與兒童患者接受的侵入性操作日益增多有關(guān)[82－84]。VTE兒童患者在很多方面與成年人不同，主要差異不僅與VTE事件的流行病學(xué)和自然史有關(guān)，而且與抗血栓藥物的藥效學(xué)有關(guān)。兒童患者的大多數(shù)DVT事件與導(dǎo)管相關(guān)。兒童患者VTE的所有治療選擇的詳細描述不在《ESVS指南》討論范圍，但與成年患者相比，兒童患者監(jiān)測指標（活化部分凝酶原時間、抗Ⅹa水平等）的需求大大增加了。直接口服抗凝劑在DVT兒童治療中的作用一直受到重大爭論。在EINSTEIN－JrⅢ期試驗[82]中，對500例VTE兒童進行了體質(zhì)量調(diào)整后的20mg等效劑量利伐沙班治療，并與標準抗凝劑治療（肝素治療或改用維生素K拮抗劑）進行了比較，發(fā)現(xiàn)這兩種治療方法同樣有效和安全。此外，與標準抗凝劑治療相比，利伐沙班降低了血栓形成風(fēng)險，期待在兒童患者中進一步研究直接口服抗凝劑治療，所以在《ESVS指南》中僅有“兒童DVT的治療應(yīng)由在小兒血栓形成和止血方面具有專業(yè)知識的臨床醫(yī)生指導(dǎo)（ⅠC）”。??3.2妊娠婦女??與同年齡的非妊娠婦女相比，妊娠婦女產(chǎn)前VTE的發(fā)病率高10倍，產(chǎn)后VTE的發(fā)病率高25倍，這種增加的VTE風(fēng)險發(fā)生在早期妊娠期至產(chǎn)后12周[85－87]。盡管增加了血栓預(yù)防措施的使用，但VTE仍是孕產(chǎn)婦死亡的主要直接原因。對此，《ESVS指南》的推薦意見與既往的ACCP10基本一致，包括產(chǎn)前使用低分子肝素至少3個月到產(chǎn)后6周，不推薦D－二聚體及Wells評分；不同的是，《ESVS指南》增加了對于DVT孕婦在預(yù)計分娩日期前不到2周可以考慮使用臨時的下腔靜脈濾器的推薦（ⅡbB）[85－87]，但需注意這并非基于臨床試驗證據(jù)。??3.3惡性腫瘤患者DVT??惡性腫瘤患者本身就是DVT的獨立危險因素，在眾多腫瘤相關(guān)的指南或血栓指南中都有其推薦意見且證據(jù)級別都較高。同樣，《ESVS指南》在已有文獻[88－91]支持下，將低分子肝素和直接口服抗凝劑都提到了相當(dāng)?shù)母叨龋头肿痈嗡赝瑯邮洽馎級推薦；而對于非胃腸道、非泌尿道惡性腫瘤患者3～6個月后的延長治療（ⅠC）均推薦了直接口服抗凝劑