2020晚期胃癌治療的研究進展

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摘

要晚期胃癌預后極差，目前并無確切和滿意的治療策略。臨床實踐中部分患者可獲得長期生存，但最佳個體化治療方案仍不明確。由于晚期胃癌存在高度異質(zhì)性，因此進一步挖掘能更顯著獲益的群體尤為重要。研究者提出基于晚期胃癌生物學特性分類和手術(shù)的分型，以期提高轉(zhuǎn)化治療患者分級的精準性和選擇的合理性。而免疫治療面臨獲益人群占比少、生存改善不突出的困境，朝著療效相關(guān)的生物標志物預測和聯(lián)合免疫治療方向突破瓶頸。筆者對晚期胃癌治療的研究進展作一綜述。關(guān)

鍵

詞胃腫瘤；進展期；異質(zhì)性；轉(zhuǎn)化治療；免疫治療；進展晚期胃癌是指初始不可切除和術(shù)后復發(fā)的胃癌，包括確診時局部不可切除或已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移及術(shù)后復發(fā)的胃癌［1］。晚期胃癌治療以姑息系統(tǒng)化療為主，但治療后患者中位生存時間僅為4～8個月［2-3］。該困境促使研究者不斷探究新的治療模式，從姑息性手術(shù)切除+術(shù)后輔助化療模式，到新輔助化療序貫手術(shù)切除+術(shù)后輔助化療模式，以及局部腹腔熱灌注化療(hyperthermicintraperitonealchemotherapy，HIPEC)和加壓腹腔汽化化療(pressurizedintraperitonealaerosolchemotherapy，PIPAC)、放療、生物免疫治療等，嘗試各種潛在可能改善晚期胃癌患者預后的方法。臨床實踐中部分晚期胃癌患者可獲得長期生存，但最佳個體治療方案仍不明確。由于晚期胃癌存在高度異質(zhì)性，因此，進一步挖掘出能更顯著獲益的群體尤為重要。這需要研究者總結(jié)目前研究進展，進一步設計合理、嚴謹?shù)难芯肯蚯疤剿?。筆者對晚期胃癌治療的研究進展作一綜述。1姑息系統(tǒng)化療目前晚期胃癌的主要治療手段是通過姑息化療改善癥狀，提高患者生命質(zhì)量，延長患者生存時間［4］。晚期胃癌化療藥物主要有紫杉醇類(紫杉醇和多西他賽)、氟尿嘧啶類(5-氟尿嘧啶、替吉奧、卡培他濱)、鉑類(順鉑和奧沙利鉑)、伊立替康、表柔沙星等，且多以氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類為一線化療方案［5］。國際上尚無統(tǒng)一規(guī)范化的晚期胃癌一線治療方案，近年來二線化療方案亦在逐步探索中［6-7］。早期關(guān)于晚期胃癌的系統(tǒng)化療方案主要包括FAMTX方案(甲氨喋呤、氟尿嘧啶和阿霉素)、CF方案(順鉑和氟尿嘧啶)和ECF方案(表柔比星、順鉑和氟尿嘧啶)［8-11］。隨著多西他賽、伊立替康、卡培他濱和替吉奧等新一代化療藥物的出現(xiàn)，許多新化療方案逐漸被提出并進行臨床試驗，均顯示出良好療效。2004年Bouché等［12］報道的一項Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示：含有伊立替康的FOLFIRI方案(伊立替康、亞葉酸鈣和氟尿嘧啶)與不含伊立替康的LF方案(亞葉酸鈣和氟尿嘧啶)和CLF方案(順鉑、亞葉酸鈣和氟尿嘧啶)比較，前者客觀有效率、中位生存時間和耐受性均優(yōu)于后兩者。V-306試驗比較IF方案(伊立替康、亞葉酸和氟尿嘧啶)與CF方案(順鉑、氟尿嘧啶)的臨床療效，其研究結(jié)果顯示：含有伊立替康的IF方案可作為CF方案的替代方案［13］。而V-325試驗結(jié)果顯示：加入多西他賽的DCF方案(多西他賽、順鉑和氟尿嘧啶)在客觀有效率、腫瘤進展時間與總體生存時間方面均優(yōu)于CF方案，但不良反應發(fā)生率較高［14］。為解決這一問題，中國一項Ⅲ期臨床試驗在V-325試驗基礎上改良DCF方案，其結(jié)果顯示：改良DCF方案在客觀有效率、疾病無進展生存時間和總體生存時間均優(yōu)于CF方案，且3、4級不良反應發(fā)生率也顯著低于CF方案［15］。2008年英國一項多中心Ⅲ期臨床試驗REAL-2研究結(jié)果顯示：新一代化療藥物卡培他濱和奧沙利鉑可分別作為氟尿嘧啶和順鉑的替代藥物，前者有效率與安全性均高于后者。因此，EOX方案(表柔比星、奧沙利鉑和卡培他濱)被推薦作為一線化療方案［16］。2009年Goekkurt等［17］的研究結(jié)果顯示：奧沙利鉑可作為順鉑替代藥物，這與REAL-2試驗結(jié)果一致。另有3項Ⅲ期臨床試驗的研究結(jié)果顯示：新一代口服氟尿嘧啶類藥物S-1作為一線化療藥物與5-FU比較具有非劣效性，且CS方案(順鉑聯(lián)合S-1)作為一線化療方案具有較高的有效性與安全性［18-20］。DIGEST試驗結(jié)果顯示：CS方案與CF方案的毒性反應比較，差異無統(tǒng)計學意義［21］。而2018年報道的XParTSⅡ期臨床試驗結(jié)果顯示：新一代化療藥物卡培他濱或CS方案對治療晚期胃癌均有良好療效［22］。單純系統(tǒng)化療對晚期胃癌的療效隨著新藥物和新方案的出現(xiàn)而得到改善，但總體治療效果仍不理想。除研究更有效與更低不良反應的化療藥物與更具有化療效能比的化療方案以外，研究者也嘗試姑息性手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后輔助化療治療晚期胃癌。2姑息性手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后輔助化療晚期胃癌通常只能行姑息性手術(shù)切除。理論上胃切除術(shù)可降低患者的腫瘤負擔、改善晚期腫瘤引起的梗阻和出血等癥狀，提高患者的化療耐受性。然而，手術(shù)切除的打擊對機體免疫力的抑制和炎癥因子的釋放均會促進殘余腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，且由于手術(shù)及潛在的術(shù)后并發(fā)癥，可能導致化療時機延后、化療不良反應增加或化療耐受性下降。一系列回顧性研究結(jié)果顯示：原發(fā)灶聯(lián)合或不聯(lián)合轉(zhuǎn)移灶切除+術(shù)后輔助化療在高選擇性患者中可能延長患者生存時間，高選擇性條件如年齡<70歲的單發(fā)轉(zhuǎn)移患者、僅有1個初始不可切除因素且術(shù)前對化療反應性良好，或肝轉(zhuǎn)移灶可完整切除的肝轉(zhuǎn)移患者［23-26］。然而，這些研究多為單中心小樣本研究，存在較明顯的病例選擇偏移，手術(shù)患者的體力評分較好、合并癥較少，腫瘤負荷也相對較小。而前瞻性多中心隨機對照臨床研究REGATTA試驗卻得出與上述回顧性研究相反的結(jié)果：與單純姑息化療比較，姑息性胃切除術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療并不能改善Ⅳ期胃癌患者生存情況［27］。該研究將175例有單一不可切除轉(zhuǎn)移因素的胃癌患者隨機分為單純姑息化療組(86例)和胃切除+術(shù)后化療組(89例)。手術(shù)為胃切除+D1淋巴結(jié)清掃，不包含轉(zhuǎn)移灶切除。該研究結(jié)果顯示：單純化療組患者中位生存時間為16.6個月，胃切除+術(shù)后化療組為14.3個月，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義，且手術(shù)聯(lián)合化療組的3級或4級不良反應發(fā)生率高于單獨化療組。因此，姑息性手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后輔助化療的治療模式對晚期胃癌患者的生存改善效果仍不明確?；诩韧芯拷?jīng)驗和結(jié)果，研究者需進一步探索手術(shù)對Ⅳ期胃癌的治療獲益性，研究設計時必須充分考慮以下內(nèi)容：(1)行手術(shù)治療的患者必須有選擇性。(2)手術(shù)的性質(zhì)必須明確——姑息性還是根治性。(3)必須重視術(shù)前輔助化療的必要性。3轉(zhuǎn)化治療+術(shù)后輔助化療近年研究者聚焦于另一種晚期胃癌的治療模式——轉(zhuǎn)化治療。轉(zhuǎn)化治療是針對部分初始不可手術(shù)切除而潛在可能手術(shù)切除的胃癌患者，在接受全身系統(tǒng)化療后，其不可切除因素出現(xiàn)部分或完全緩解，可接受R0切除術(shù)，從而延長術(shù)后生存時間和(或)無復發(fā)生存時間［28-30］。其機制為患者術(shù)前對化療耐受性較好，足劑量化療使腫瘤降期至可行R0切除術(shù)，其與直接R1或R2切除術(shù)后殘留腫瘤病灶在炎癥因子活化下快速進展的治療模式相比，可延長患者生存時間［31］。轉(zhuǎn)化治療首先在進展期結(jié)直腸癌治療中取得成功，目前已成為改善晚期結(jié)直腸癌患者遠期生存的重要手段［32］。然而，胃癌的轉(zhuǎn)化治療尚處于初期探索階段［29］。早期有關(guān)轉(zhuǎn)化治療的單中心、小樣本研究初步證明了轉(zhuǎn)化治療的有效性與安全性［28,33］。隨著化療方案的改進，日本胃癌聯(lián)合會等進行的一系列較高質(zhì)量研究，其結(jié)果驗證了轉(zhuǎn)化治療的可行性［34-36］。Kinoshita等［37］的研究納入57例Ⅳ期胃癌患者，其結(jié)果顯示：34例患者經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后可手術(shù)切除，與未行手術(shù)切除患者比較，中位生存時間明顯延長(29.9個月比9.6個月，P<0.001)，且無治療相關(guān)死亡病例發(fā)生。這提示轉(zhuǎn)化治療后腫瘤可切除性是改善預后的重要因素。Mieno等［38］的研究結(jié)果顯示：31例患者中位生存時間達56.1個月，R0切除率為74.2%，與R2切除患者比較，R0或R1切除患者具有明顯生存優(yōu)勢(P<0.001)。這提示R0切除是一個重要預后因素。日本一項多中心研究結(jié)果顯示：28例轉(zhuǎn)化治療后行R0切除的患者中位生存時間顯著長于未行R0切除患者(47.9個月比21.7個月，P=0.0002)，也無相關(guān)治療死亡［39］。此外，Otowa等［40］將127例初始不可切除胃癌患者分為胃切除+術(shù)后輔助化療組(26例)、術(shù)前轉(zhuǎn)化化療+手術(shù)切除+術(shù)后輔助化療組(21例)和單獨化療組(80例)，其研究結(jié)果顯示：術(shù)前轉(zhuǎn)化化療+手術(shù)切除+術(shù)后輔助化療組患者總體生存時間長于胃切除+術(shù)后輔助化療組(P=0.009)和單獨化療組(P<0.001)，且轉(zhuǎn)化化療+手術(shù)切除+術(shù)后輔助化療組9例患者手術(shù)實現(xiàn)R0切除，而胃切除+術(shù)后輔助化療組患者多為R2切除，無R0切除；多因素分析結(jié)果顯示：R0切除為改善預后的重要因素。AIO-FLOT3研究結(jié)果顯示：局限性轉(zhuǎn)移胃癌患者采用FLOT方案化療4個周期后，60%(36/60)序貫手術(shù)治療，術(shù)后中位生存時間為31.3個月(全組患者中位生存時間為22.9個月)［41］。2019年Du等［42］的Meta分析結(jié)果顯示：晚期胃癌患者轉(zhuǎn)化治療后行手術(shù)治療與未行手術(shù)治療比較，1年生存率(RR=0.35，95%CI為0.28～0.42，I2=45.3%，P<0.001)和3年生存率(RR=0.63，95%CI為0.54～0.74，I2=72.9%，P<0.001)均明顯提高；行R0切除與R1和R2切除比較，患者術(shù)后生存也顯著獲益。目前轉(zhuǎn)化化療方案逐漸趨向于以順鉑為基礎的兩藥或以多西他賽為基礎的三藥聯(lián)合方案，且轉(zhuǎn)化安全性和效果也有提高趨勢。晚期胃癌轉(zhuǎn)化治療的獲益性也存在類型差異性［39,43］。探索哪一類晚期胃癌患者可從轉(zhuǎn)化化療序貫手術(shù)切除+術(shù)后輔助化療中獲益最佳尤為重要。因此，日本學者提出一種系統(tǒng)的晚期胃癌分類方法，依據(jù)是否有肉眼可見的腹膜轉(zhuǎn)移將晚期胃癌先分為2類，進一步按照腫瘤對其他器官的轉(zhuǎn)移情況和可切除性分為4類：Ⅰ類，腹膜無肉眼可見種植轉(zhuǎn)移灶，轉(zhuǎn)移灶在技術(shù)上可切除；Ⅱ類，腹膜無肉眼種植轉(zhuǎn)移灶，但轉(zhuǎn)移灶在技術(shù)上無法切除或潛在可切除；Ⅲ類，腹膜有肉眼可見種植轉(zhuǎn)移灶，轉(zhuǎn)移灶無法根治性切除；Ⅳ類，腹膜有肉眼可見種植轉(zhuǎn)移灶，轉(zhuǎn)移灶不可切除［44-45］。研究者采用該分類方法對283例Ⅳ期胃癌或胃食管結(jié)合部癌的患者進行研究，其結(jié)果顯示：轉(zhuǎn)化治療安全、可行，不同分組轉(zhuǎn)化手術(shù)與無轉(zhuǎn)化手術(shù)患者生存時間比較，差異有統(tǒng)計學意義。這初步證明該分類方法具有一定臨床指導意義，可為晚期胃癌臨床分型提供參考和借鑒。在此基礎上，中國、日本、韓國進行多中心的大型回顧性隊列研究(CONVO-GC-1研究)探索轉(zhuǎn)化手術(shù)治療在晚期胃癌中的應用價值，再次支持了以上結(jié)論，為進一步前瞻性研究提供基礎［46］。我國李子禹等［47］根據(jù)現(xiàn)階段臨床診斷水平及治療難度與風險，提出基于手術(shù)的晚期胃癌分型，即臨床評估后可切除型和評估后不可切除型，以便幫助更好開展臨床實踐和相應研究。4局部化療對于存在腹膜轉(zhuǎn)移的胃癌患者，由于存在腹膜-血漿屏障，腹腔內(nèi)藥物濃度較低，對轉(zhuǎn)移灶難以達到有效的細胞毒性作用。因此，腹腔局部直接給藥方式成為系統(tǒng)化療和手術(shù)之外的重要輔助治療手段。部分Ⅱ期臨床試驗證實S-1聯(lián)合紫杉醇腹腔灌注化療的安全性及患者獲益性［48-49］。而HIPEC利用熱療的溫熱效應和對細胞毒性的協(xié)同效應，既增強了腹腔轉(zhuǎn)移灶對藥物的吸收，又增強細胞毒性藥物殺傷腫瘤細胞的效用。近年來由于恒溫、循環(huán)灌注系統(tǒng)的改進，其安全性不斷提高［50］。因此，學者積極探索HIPEC輔助上述晚期胃癌治療模式的獲益性。1988年Fujimoto等［51］首次報道姑息性手術(shù)切除聯(lián)合HIPEC在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者中的應用并證實其安全性。1996年Yonemura等［52］報道姑息性手術(shù)切除聯(lián)合HIPEC的隊列研究，其研究結(jié)果顯示：83例腹膜轉(zhuǎn)移患者5年生存率達11%，這證實部分選擇性患者接受該治療可明顯獲益。隨后相關(guān)研究相繼報道姑息性手術(shù)切除聯(lián)合HIPEC的生存獲益性和安全性［53-55］。2011年Yang等［53］施行姑息性手術(shù)切除聯(lián)合HIPEC的Ⅲ期臨床隨機對照研究，將68例發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的胃癌患者隨機分為減瘤術(shù)+HIPEC組和單純減瘤術(shù)組，兩組腹膜轉(zhuǎn)移評分和減瘤程度基本一致，其研究結(jié)果顯示：與單純減瘤術(shù)組比較，減瘤術(shù)+HIPEC組患者中位生存時間顯著延長(11.0個月比6.5個月，P=0.046)，而嚴重不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(14.7%比11.7%，P=0.839)。2014年一項針對胃癌源性腹膜轉(zhuǎn)移的前瞻性隨機對照試驗(GYMSSA試驗)納入16例病例，統(tǒng)計學證據(jù)強度明顯不足［56］。CYTO-CHIP研究收集1989—2014年法國19家醫(yī)療中心277例連續(xù)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，其中180例行減瘤術(shù)+HIPEC，97例僅行減瘤術(shù)，該研究采用基于傾向性評分的逆概率加權(quán)法COX比例風險回歸模型，同時還進行多變量模型和敏感性分析。其研究結(jié)果顯示：與單純減瘤術(shù)比較，減瘤術(shù)+HIPEC能進一步減少游離癌細胞和殘存微小腫瘤病灶，可安全有效地改善胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的總體生存［57］。近年來新出現(xiàn)的PIPAC及其改良的汽熱化療(hyperthermic

PIPAC，H-PAC)有望為腹膜轉(zhuǎn)移的晚期患者提供一種更有效的治療方式［58-59］。前期研究結(jié)果顯示：PIPAC能克服HIPEC化療藥物對于腹膜結(jié)節(jié)穿透力弱，腹膜擴散程度低的缺點，且對多種來源引起的腹膜轉(zhuǎn)移病灶均有較好療效［58,60］。但目前相關(guān)研究尚缺乏嚴謹性和確定性，無法確定患者療效的提高是否真正歸因于PIPAC的使用。臨床研究多為小樣本單臂回顧性研究，缺乏嚴謹對照組，且尚無臨床Ⅲ期試驗進行驗證，遠期療效無法得到確定。此外，PIPAC與HIPEC比較，缺乏高溫作用。相關(guān)文獻表明：腫瘤細胞具有比較敏感的臨界溫度，臨界溫度下正常組織細胞的耐受性較好，而癌細胞耐受性較差，且高溫可與化療藥物起到協(xié)同作用，促進化療藥物與癌細胞的結(jié)合，促進藥物對于腹膜的滲透作用［61-62］。為解決這一缺點，Jungdo等［59］提出H-PAC，并在豬實驗中驗證其安全性。Peng等［63］也在動物實驗層面上驗證了H-PAC方法的有效性與安全性。目前對于H-PAC的研究還處于初步階段，僅限于動物實驗，期待更多的動物研究對其安全性與有效性進行評估與驗證并最終能進入人體臨床試驗。5放療放療目前在晚期胃癌的治療中應用較少。已有的研究結(jié)果初步顯示：放療對晚期胃癌手術(shù)治療或姑息化療中可起一定輔助作用［64-72］。對于無法手術(shù)的患者，放療聯(lián)合化療能較好地改善患者的不適癥狀，而對于行姑息手術(shù)的患者，術(shù)前放療可對腫瘤起一定降期作用；術(shù)中放療可殺滅部分手術(shù)切除殘留的癌細胞或組織，同時由于能直接照射癌組織表面，可加大放射劑量，但需注意對鄰近器官如十二指腸、空腸與胰腺的影響；術(shù)后放療可一定程度降低術(shù)后腫瘤復發(fā)率或轉(zhuǎn)移率［73-75］。6生物治療目前胃癌生物治療中，取得較大進展的主要有靶向治療和免疫治療，其他基因治療、細胞因子治療和過繼治療等仍未取得較大進展［76］。6.1

靶向治療2010年一項具有里程碑意義的前瞻性多中心隨機Ⅲ期臨床試驗(ToGA試驗)納入3803例晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌患者，其中594例HER-2陽性患者被隨機分為曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合化療組(298例)和單獨化療組(296例)，化療方案為卡培他濱+順鉑或氟尿嘧啶+順鉑。其研究結(jié)果顯示：曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合化療組與單獨化療組中位無進展生存時間分別為6.7個月和5.5個月，中位生存時間分別為13.8個月和11.1個月，兩組比較，差異均有統(tǒng)計學意義［77］。ToGA研究奠定了曲妥珠單克隆抗體在HER2陽性胃癌一線治療的基礎地位?；谠撛囼灒字閱慰寺】贵w隨后被應用于臨床治療。2014年2項隨機雙盲Ⅲ期臨床試驗REGARD試驗和RAINBOW試驗的研究結(jié)果均證明雷莫蘆單克隆抗體用于晚期胃癌二線化療的有效性［78-79］。基于這2項高級別國際臨床試驗結(jié)果，2015版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)指南推薦雷莫蘆單克隆抗體作為晚期胃癌二線化療藥物。而HER-2抗體偶聯(lián)藥物(ADC)DS-8201，在治療無法切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性胃癌和食管胃結(jié)合部腺癌患者的Ⅱ期臨床試驗DESTINY-Gastric-1中，均達到主要終點和關(guān)鍵性次要終點。與化療(紫杉醇或伊立替康)比較，DS-8201改善了三線及以上治療晚期HER2陽性胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者總體緩解率，還延長患者總體生存時間［80］。該研究為HER2陽性的胃癌患者帶來后備解決耐藥的可靠方案。6.2

免疫治療2015年一項國際多中心臨床研究KEYNOTE-012中，程序性死亡-配體1(programmedcelldeath-Ligand1，PD-L1)陽性的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌患者接受抗PD-1單克隆抗體藥物帕博利珠單克隆抗體治療，直至疾病進展或發(fā)生不可耐受的不良反應事件。其研究結(jié)果顯示：在39例PD-L1陽性患者中，使用帕博利珠單克隆抗體后，腫瘤的客觀緩解率為22%，半年疾病無進展生存率和總體生存率分別為24%和69%，3級或4級不良反應發(fā)生率為13%，未發(fā)生治療相關(guān)死亡［81］?；谠摙衿谂R床試驗結(jié)果，F(xiàn)uchs等［82］開展Ⅱ期臨床試驗KEYNOTE-059，納入259例接受過二線或三線治療的晚期胃癌患者。該試驗結(jié)果與Ⅰ期臨床試驗KEYNOTE-012的結(jié)果相符，帕博利珠單克隆抗體對于PD-L1陽性晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌患者具有較好的生物學效應，且不良反應較低，支持了下一步Ⅲ期臨床試驗的進行。而2017年發(fā)布結(jié)果的多中心隨機雙盲Ⅲ期臨床試驗ATTRACTION-2研究結(jié)果顯示：納武利尤單克隆抗體對亞洲地區(qū)曾接受過≥2種化療方案的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌患者具有較好的有效性與安全性。與安慰劑組比較，接受納武利尤單克隆抗體治療組的總體生存時間顯著延長，患者1年以上生存率分別為26%和11%(HR=0.63，P<0.0001)［83］。此陽性研究結(jié)果為胃癌免疫治療點燃了希望。然而，2018年KEYNOTE-061Ⅲ期