抗糖尿病藥課件

24-胰島素藥抗糖尿病藥24-胰島素藥重點、難點

重點：胰島素及口服降血糖藥的作用與應(yīng)用。

難點：糖尿病不同類型的選藥。24-胰島素藥糖尿病糖尿病是一種以糖代謝紊亂為主要癥狀的代謝內(nèi)分泌疾病；發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，成為全世界發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一病因與免疫功能紊亂、遺傳、環(huán)境等因素的改變有關(guān)；分類Ⅰ型(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)

自身免疫性疾病–β細(xì)胞破壞，胰島素分泌缺乏Ⅱ型(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM)

胰島素相對缺乏、胰島素抵抗(INR)24-胰島素藥糖尿病治療方法及展望

Ⅰ型糖尿病普通胰島素替代療法(豬、牛胰島素注射)

普通胰島素結(jié)構(gòu)改造(豬胰島素β

鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸代替)

重組DNA技術(shù)利用大腸桿菌合成胰島素胰島素基因工程細(xì)胞替代治療，重建患者的胰島素分泌功能（異種胰島細(xì)胞、β細(xì)胞系、非胰島細(xì)胞等）24-胰島素藥Ⅱ型糖尿病控制飲食藥物治療常用藥物種類

磺酰脲類雙胍類

α-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑（羅格列酮、吡格列酮）24-胰島素藥空腹血糖正常值：正常指數(shù)為3.9-6.1mmol/L(毫摩爾)，血糖指數(shù)應(yīng)小于6.2餐后兩小時低于7.824-胰島素藥第一節(jié)胰島素24-胰島素藥胰島素的結(jié)構(gòu)分子量為56kD的酸性蛋白質(zhì)由兩條多肽鏈以二硫鍵共價相連A鏈有21個氨基酸殘基B鏈有30個氨基酸殘基。24-胰島素藥

糖代謝

：降血糖

胰島素使血糖利用增加來源減少促進(jìn)細(xì)胞膜對葡萄糖的轉(zhuǎn)運，增加外周組織對糖的攝取。誘導(dǎo)葡萄糖激酶、丙酮酸脫氫酶等，加速葡萄糖的酵解和氧化。促進(jìn)糖原的合成和貯存，同時又抑制糖原分解和異生。

24-胰島素藥脂肪代謝促進(jìn)合成，抑制分解糖尿?。和w增多蛋白質(zhì)代謝促進(jìn)合成，抑制分解促進(jìn)鉀進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)24-胰島素藥作用機(jī)制

胰島素受體為一糖蛋白、大分子復(fù)合物兩個13kD的α-亞單位兩個90kD

的β-亞單位

α-亞單位在胞外，含胰島素結(jié)合部位β-亞單位為跨膜蛋白，其胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶。24-胰島素藥24-胰島素藥24-胰島素藥三.體內(nèi)過程

口服無效，被消化酶破壞，必須注射給藥代謝快，t1/2僅為9-10分鐘，但作用可維持?jǐn)?shù)小時主要在肝、腎滅活經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)氨酶還原二硫鍵，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被腎胰島素酶直接水解延長胰島素作用時間，制成中、長效制劑。用堿性蛋白質(zhì)與之結(jié)合，提高等電點（7.3）；加入微量鋅使制劑穩(wěn)定中、長效制劑均為混懸劑，不可靜脈注射24-胰島素藥24-胰島素藥24-胰島素藥24-胰島素藥24-胰島素藥四.臨床應(yīng)用

重癥糖尿病(IDDM,Ⅰ型）非胰島素依賴型糖尿病，經(jīng)飲食控制及口服降糖藥未能控制者糖尿病發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥（酮癥酸中毒及非酮癥高血糖高滲性昏迷等）合并癥重度感染消耗性疾病高熱、妊娠、創(chuàng)傷手術(shù)的各型糖尿病24-胰島素藥五.不良反應(yīng)

低血糖反應(yīng)：血糖<2.77mmol/L(50mg%)致死及早發(fā)現(xiàn)，輕者可口服糖水;嚴(yán)重者立即注射50%葡萄糖注意鑒別低血糖昏迷、酮癥酸中毒昏迷及非酮癥性糖尿病昏迷過敏反應(yīng)：異體蛋白進(jìn)入人體所致反應(yīng)性高血糖：低血糖代償性導(dǎo)致生長激素、NA、胰高血糖素、糖皮質(zhì)激素分泌增多，出現(xiàn)高血糖胰島素耐受性局部反應(yīng)：脂肪萎縮24-胰島素藥胰島素耐受性–胰島素抵抗

(insulinresistance,INR)

定義：病人血中胰島素含量正?；蚋哂谡?，但其生物效應(yīng)明顯降低急性型：血中拮抗物質(zhì)增多，胰島素與受體結(jié)合率下降誘因：并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、情緒激動等應(yīng)激狀態(tài)措施：處理誘因，調(diào)整水、電解質(zhì)平衡，加大胰島素用量慢性：每日需用胰島素200u以上，且無并發(fā)癥抗胰島素受體抗體，抗胰島素物質(zhì)增多

受體水平變化，數(shù)目減少(老年、肥胖、肢端肥大癥等）靶細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運系統(tǒng)失常（受體后異常）24-胰島素藥第二節(jié)口服降糖藥磺酰脲類

甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齊特雙胍類

甲福明、苯乙福明葡萄糖苷酶抑制藥

阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇Insulin增敏藥

羅格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、恩格列酮24-胰島素藥一、磺酰脲類

甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)

氯磺丙脲(chlorpropamide)

格列本脲(glibenclamide)

格列吡嗪(glipizide)

格列齊特(gliclazipe)

格列美脲(glimepride)

格列喹酮(gliquidone)

24-胰島素藥藥理作用機(jī)制

降血糖:

對正常人及胰島功能尚存的糖尿病患者均有降血糖作用促進(jìn)胰島細(xì)胞分泌胰島素降低胰島素代謝（抑制胰高血糖素分泌，提高靶細(xì)胞對胰島素的敏感性，增強(qiáng)靶細(xì)胞上INsR的數(shù)目和親和力）24-胰島素藥(二)體內(nèi)過程

口服易吸收血漿蛋白結(jié)合率很高

t1/2:氯磺丙脲最長，甲苯磺丁脲

最短，作用最弱主要在肝臟氧化成羥基化合物，從尿中排出24-胰島素藥24-胰島素藥(三)臨床應(yīng)用

糖尿病

胰島功能尚存的非胰島素依賴型糖尿?。嬍晨刂茻o效）對產(chǎn)生胰島素耐受患者，可減少胰島素用量氯磺丙脲：促進(jìn)ADH分泌，治療尿崩癥

24-胰島素藥(四)不良反應(yīng)

胃腸道反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀粒細(xì)胞減少，黃疸及肝損害持久性低血糖24-胰島素藥二.雙胍類

（二甲雙胍）

藥理作用使肌肉組織中的葡萄糖無氧酵解增加促進(jìn)組織對葡萄糖的攝取減少肝細(xì)胞糖異生減慢葡萄糖在腸道的吸收增加胰島素與胰島素受體結(jié)合降低胰高血糖素24-胰島素藥

臨床應(yīng)用輕癥糖尿病，肥胖病人對正常血糖無影響對胰島功能喪失的仍有作用不良反應(yīng)乳酸性酸血癥及酮尿苯乙雙胍（70年后棄用）24-胰島素藥三.α

-葡萄糖苷酶抑制劑該類藥物包括：阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。藥理作用:

不增加胰島素分泌，其降血糖機(jī)制主要是通過抑制小腸中各種α-葡萄糖苷酶，阻止1，4-糖苷鍵水解。不良反應(yīng):

主要為胃腸道反應(yīng)。臨床應(yīng)用:

由于降血糖作用較弱，主要用于輕、中度II

型糖尿病患者，尤其適用于老年患者。

24-胰島素藥四.Insulin增敏劑

(針對胰島素抵抗，提高機(jī)體對胰島素敏感性)噻唑烷酮類化合物（羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮）臨床應(yīng)用產(chǎn)生胰島素抵抗的糖尿病病人Ⅱ型糖尿病不良反應(yīng)嗜睡、水腫、血液稀釋、肌肉及骨骼痛、頭痛、消化道癥狀、上呼吸道感染曲格列酮明顯肝毒性24-胰島素藥瑞格列奈刺激胰島分泌胰島素而發(fā)揮作用。降血糖作用