藥用微型膠囊研究綜述

藥用微型膠囊研究綜述前言藥物開發(fā)越來越困難、成本越來越高促使給藥系統(tǒng)的迅猛發(fā)展，為了提高藥物的療效、降低藥物的毒副反應(yīng)，改善藥物的體內(nèi)藥動學(PK)行為和體內(nèi)分布(BD)，需采用新型給藥系統(tǒng)，對于抗腫瘤藥物和生物大分子藥物而言，新型給藥系統(tǒng)尤為重要。給藥系統(tǒng)的設(shè)計通常是以藥物的理化性質(zhì)和藥動學性質(zhì)為基礎(chǔ)，傳統(tǒng)制劑雉以在要求的日寸問達到有效血藥濃度。隨著對疾病時辰節(jié)律認識的加深，將藥物在期畢的時間和位置釋出的給藥系統(tǒng)同益受到重視。微囊系利用天然的或合成的高分子材料(統(tǒng)稱為囊材)作為囊膜壁殼，將固態(tài)或液態(tài)藥物包裹成為的直徑1～500μm藥庫型微型膠囊。微囊可以掩蓋藥物的不良氣味及口味；提高藥物的穩(wěn)定性；減少藥物對胃的刺激；固化液態(tài)藥物，方便使用；減少復方藥物的配伍變化；一些微囊還可將活細胞或生物活性物質(zhì)包裹在內(nèi)。應(yīng)用最多的是通過微囊化方法形成緩釋制劑和靶向制劑。副作用大的抗癌藥和需要頻繁給藥且不可口服的生物制劑若制成微囊制劑可提高靶向性，減少副作用和給藥次數(shù)。但是，緩釋制劑在體內(nèi)的分布在很大程度上受微囊粒徑的控制，7μm以上的微囊容易分布在肺部，5μm左右的微囊容易分布在肝部，而要使微囊在血液里不斷循環(huán)，需要粒徑在1μm以下。因此，要提高靶向性必須嚴格控制微囊粒徑[1]。1.殼聚糖藥用微型膠囊臨床上使用的抗菌藥物經(jīng)各種給藥途徑給藥后，大多分布于全身，而且它們進入細胞的能力較弱，感染部位（或細胞內(nèi)）藥物濃度較低，持續(xù)時間較短，加上抗藥菌株日益增多，使抗感染治療效果差且易復發(fā)，有的往往會引起毒副作用。因此有必要采用一定的技術(shù)將抗菌藥物直接介導至細胞內(nèi)。新的給藥系統(tǒng)的應(yīng)用可使抗菌藥物靶向性增強，可選擇性分布于感染病灶，從而降低藥物全身毒副作用（如脂質(zhì)體，納米粒），或使感染部位或血液獲得持續(xù)的高濃度藥物和呈多次釋放產(chǎn)生多次沖擊劑量（如緩釋微球）[2]。而殼聚糖，學名為(1,4)-2-氨基-2-脫氧-β-D-葡聚糖，是自然界存在的唯一堿性多糖，通常甲殼素的脫乙酰度超過55％時就叫殼聚糖，而作為工業(yè)品的殼聚糖，N-脫乙酰度在70％以上，不溶于水和有機溶劑，可溶于pH<6.5的稀酸。在稀酸中，其葡萄糖氨基轉(zhuǎn)化為R-NH3+，形成聚陽離子凝膠溶液[3]。具有良好的生物相容性和生物可降解性，不僅無毒無味，而且有抗菌消炎、促進傷口愈合、抗酸、抗?jié)儭⒔抵?、降低膽固醇及直接抑制腫瘤細胞的作用。隨著生物技術(shù)的發(fā)展，疫苗、蛋白質(zhì)這類藥物具有活性高、療效穩(wěn)定、毒副作用小、用量少等突出優(yōu)點，但是疫苗、蛋白質(zhì)類藥物還具有分子質(zhì)量大，在體內(nèi)外的穩(wěn)定性差，容易受體內(nèi)酶、微生物、體液所降解，生物膜通透性差，半衰期短等缺點，使得疫苗、蛋白質(zhì)類藥物的臨床應(yīng)用大受限制。而將疫苗、蛋白質(zhì)類藥物制成微球系統(tǒng)給藥，不僅能夠有效防止藥物在體內(nèi)的很快降解，還能將藥物緩慢釋放并靶向送達體內(nèi)的作用部位，從而達到長效緩釋靶向目的。殼聚糖是一種弱堿，在中性和堿性條件下不溶。在酸性介質(zhì)中，其氨基在溶液中被質(zhì)子化，成為帶正電的多聚糖，故通常使用pH值1~3的醋酸緩沖液作為殼聚糖溶液的溶劑。殼聚糖分子內(nèi)具有活性基團氨基，可與含雙官能團的醛類或酸酐類藥物發(fā)生化學交聯(lián)，使藥物大量分布于交聯(lián)結(jié)構(gòu)內(nèi)，緩慢釋放，包封在殼聚糖微球內(nèi)的藥物具有明顯的緩釋、控釋或延時釋藥[4]的特征。殼聚糖也可以靶向給藥，因其本身具有一定的黏膜黏附性，通過控制殼聚糖微球的大小、形狀，選擇適當?shù)慕o藥方法，能夠提高殼聚糖微球的靶向效果。在酸性環(huán)境下黏附力最強，且具有一定的促滲作用。殼聚糖的黏附機制主要是與黏液中的糖蛋白產(chǎn)生非共價鍵，如氫鍵、范德華力、離子間的相互作用等。同時，殼聚糖微球溶脹引起的擴散釋藥過程可以增加藥物在吸收部位的濃度梯度，對藥物的吸收具有協(xié)同促進作用。同時殼聚糖分子可以改變膜轉(zhuǎn)運機制，打開細胞通道，有利于提高藥物在細胞間瞬間滲透的能力，促進藥物在細胞內(nèi)發(fā)揮藥效。殼聚糖微球可以改變膜轉(zhuǎn)運機制，增加藥物對生物膜的通透性，有利于藥物在細胞內(nèi)發(fā)揮藥效。除此之外，由于抗生素口服給藥時存在作用部位濃度低、滯留時間短，在酸性胃液中不穩(wěn)定等問題。殼聚糖微球作為抗生素藥物的載體，能提高藥物穩(wěn)定性，保持藥物活性。另外，隨著生物技術(shù)的發(fā)展、基因重組肽和蛋白質(zhì)藥物不斷涌現(xiàn)，且越來越多地應(yīng)用于臨床。與化學合成藥物相比，肽類藥物[5]具有毒副作用輕，吸收快的特點，但由于此類藥物在胃腸道內(nèi)極易被酶降解，因而臨床上一般采用注射方式給藥；因其普通注射劑半減期較短，為維持體內(nèi)有效治療濃度，需要長期頻繁注射給藥，如采用皮下或肌肉注射，生物利用度也不高；此外，多數(shù)肽類藥物不易透過生物膜屏障，從而使療效受到影響。若考慮將這類藥物用殼聚糖包覆后可明顯提高藥物的穩(wěn)定性。最后，殼聚糖是一種并不多見的無生物毒性的堿性多糖，具有良好的組織相溶性，易于生產(chǎn)和儲存，成為一種高效載體應(yīng)用于基因治療[6]領(lǐng)域。1995年，Mumper等人首次進行了殼聚糖-DNA復合物的制備。這種復合物是殼聚糖以溶液的形式與DNA自聚集形成沉淀，從而制備得到大小為150-500nm的微球，使它在基因治療領(lǐng)域作為載體成為可能。殼聚糖作為一種具有廣泛應(yīng)用的基因治療載體，對其應(yīng)用目前僅限于實驗室研究，有待進一步系統(tǒng)深化。關(guān)于殼聚糖微型膠囊的制備，離子交聯(lián)法是目前在載藥殼聚糖微粒的研究中使用最多的制備方法。它是利用無不良反應(yīng)的三聚磷酸鈉(TPP)對殼聚糖進行離子誘導凝膠化形成微球。在室溫攪拌下，將pH值7~9的TPP溶液滴加到pH值4～6殼聚糖乙酸溶液中，通過帶負電的磷酸根離子與殼聚糖分子鏈上帶正電的質(zhì)子化氨基發(fā)生分子內(nèi)和分子間交聯(lián)凝膠化，便可迅速生成微球。Xu等將不同相對分子質(zhì)量和脫乙酰度的殼聚糖制成不同濃度的乙酸溶液，再與不同濃度TPP反應(yīng)。在包裹牛血清白蛋白(BSA)的實驗中發(fā)現(xiàn)，當TPP質(zhì)量濃度為1g·L-1時，降低殼聚糖溶液質(zhì)量濃度至0.5g·L-1，會出現(xiàn)大粒徑的聚集體；增大殼聚糖質(zhì)量濃度至4g·L-1，BSA包封率降低。另外，殼聚糖相對分子質(zhì)量和脫乙酰度的增加都能提高BSA的包封率，同時也都會降低BSA的體外釋放速率?；瘜W交聯(lián)法利用殼聚糖分子鏈上的氨基或羥基與一些化學交聯(lián)劑反應(yīng)的特性，可在一定條件下制備出藥物微球。有實驗表明，微球粒徑隨交聯(lián)度增加而數(shù)倍地增長，另外透射電鏡顯示高交聯(lián)度粒子容易發(fā)生聚集現(xiàn)象。需要指出的是，化學交聯(lián)往往會對細胞的存活率和大分子藥物的完整性產(chǎn)生不利影響，且交聯(lián)劑毒性較大，因而用該法制得的殼聚糖藥物載體在應(yīng)用上有一定局限性。2.APA藥用微型膠囊許多研究表明移植具有分泌功能的組織細胞可治療一些疾病，但由于免疫排斥反應(yīng)和同種移植物來源稀少，限制了組織細胞移植治療疾病的發(fā)展.發(fā)展異種移植物和基因工程細胞，將有望提供大量的功能細胞作為移植物.但異種移植物和基因工程化細胞存在嚴重的免疫排斥反應(yīng)，同時，大多基因工程化細胞所采用的高分裂活性細胞具有形成腫瘤的危險.因此，克服免疫排斥反應(yīng)是組織細胞移植治療的關(guān)鍵問題。目前，克服免疫排斥反應(yīng)主要采用3類方法:（1）減少供體組織細胞的免疫原性，如紫外線照射、低溫保存及用抗體處理，但效果不盡人意。（2）使宿主體暫時免疫抑制，如X射線照射及使用免疫抑制劑，此法因宿主體免疫力大大下降而產(chǎn)生許多副作用。（3）將移植物與宿主體免疫系統(tǒng)隔離.1964年Chang首次提出了人工細胞的概念川，即用生物相容性的半透膜包裹組織細胞，該膜允許小分子營養(yǎng)物、代謝產(chǎn)物和分泌物通過，而阻止大分子物質(zhì)包括免疫活性細胞和抗體通過，主要包括中空纖維管、微囊及灌流小室等.由于中空纖維管和灌流小室存在體積較大、囊內(nèi)死腔大等問題，限制了其在臨床的應(yīng)用。在不同材料制作的微囊中，以海藻酸鈉一聚賴氨酸一海藻酸鈉(APA)微囊技術(shù)發(fā)展最為成熟。人們發(fā)現(xiàn)微囊的大小直接影響囊內(nèi)細胞的存活和功能。體積小的微囊至少有3個優(yōu)點:(1)有利于氧和營養(yǎng)物的供應(yīng)，從而增加細胞的活率;(2)由于囊內(nèi)死腔小，有利于囊內(nèi)細胞對宿主體內(nèi)葡萄糖等調(diào)節(jié)因素快速作出反應(yīng);(3)可減小移植物的體積.用Sun發(fā)明的靜電微囊制作儀，可制作出直徑在0.25一0.35mm、圓型的、表面光滑的較高強度的微囊[5].人們還發(fā)現(xiàn)海藻酸鈉的純度(即不含致熱源和有絲分裂原)與微囊的生物相容性直接相關(guān)，故一些實驗室采用經(jīng)過純化的海藻酸鈉?？傊?，微囊的大小、球型、強度、表面光滑度及生物相容性是保證囊內(nèi)移植物存活和發(fā)揮生理機能的關(guān)鍵因素。APA微囊除了可試驗治療糖尿病、帕金森病[7]、肝功能衰竭、甲狀旁腺功能低下外，還可嘗試用于治療老年性癡呆癥、腦垂體功能低下、甲狀腺功能低下、血友病等疾病及其他特定的激素、神經(jīng)介質(zhì)、酶、因子缺陷疾病.同時，微囊技術(shù)也可在大規(guī)模細胞培養(yǎng)和藥物緩釋中發(fā)揮作用。結(jié)語微球是近年來發(fā)展的新劑型，它是以清蛋白、明膠、聚乳酸等材料制成的球狀載體給藥系統(tǒng)，微球中的藥物分散或包埋在材料中而形成球狀實體，微球直徑大小一般為0.3~100μm。不同粒徑范圍的微球針對性地作用于不同的靶組織。這類劑型的開發(fā)，對于發(fā)展緩控釋和靶向給藥系統(tǒng)具有重要的意義。參考文獻[1]馬光輝．微球與微囊的制備與研究[J]．科技潮，2006(12)：36．[2]許時嬰.微膠囊技術(shù)在醫(yī)藥中的應(yīng)用[J].5.微膠囊技術(shù)：原理與應(yīng)用.2006.5:245[3]郝英魁,楊學東.載藥殼聚糖納米粒的研究進展[J].中國藥學雜志,2005，9(40):1293-1295.[4]張麗,宋益民,張學成.殼聚糖載藥微球的制備及應(yīng)用研究進展[J].海洋科學,2009，33(4):81-86.[6]Lian-YanWang,Yong-HongGu.Preparationandcharacterizationofuniform-sizedchitosanmicrosp