腫瘤化療總論

腫瘤化療總論第某章腫瘤化療腫瘤的治療方法，大致可以分為兩大類，一是藥物治療，如化療、內(nèi)分泌治療、生物治療、中藥治療等，另一類是非藥物治療，如手術(shù)、放療、射頻治療等。化療是藥物治療最主要的手段。化療（chemotherapy），顧名思義，就是采用化學藥物治療的意思，廣義而言，所有采用化學藥物進行的治療，均可稱為化療。但腫瘤化療與普通內(nèi)科的化療有不同的內(nèi)涵，一般而言，普通內(nèi)科使用的化學藥物毒副作用一般較輕，無需特別關(guān)注，而腫瘤化療通常使用一些毒副作用較大且對機體正常細胞損傷明顯的化學藥物，這類化學藥物被稱為“細胞毒藥物（cytoto某icagent）”。腫瘤化療通常特指采用細胞毒藥物進行的腫瘤治療，因此，稱其為細胞毒治療更為確切，但基于傳統(tǒng)習慣，目前仍延用這種說法。腫瘤的化療起源于上個世紀40年代，最早使用氮芥治療淋巴瘤獲得了成功，隨著藥物研究的發(fā)展，目前化療已經(jīng)成為腫瘤治療中不可缺少的手段，與手術(shù)、放療并稱為腫瘤的三大治療方法。隨著新藥的不斷上市，越來越多的腫瘤通過化療獲益，已有一些腫瘤通過化療達到了臨床治愈或長期生存的效果。第一節(jié)腫瘤細胞增殖動力學與腫瘤化療一．細胞周期動力學細胞增殖周期是指細胞從一次分裂結(jié)束后到下一次分裂結(jié)束的時間（見圖1），可分為四個時相：DNA合成前期(G1期），DNA合成期(S期)，DNA合成后期(G2期)，有絲分裂期(M期)。細胞在不同的時相中完成不同的事件：G1期為細胞分裂終止到開始合成DNA的準備階段;S期主要合成DNA，使DNA含量增加1倍，也合成RNA和蛋白質(zhì);G2期DNA合成完畢,細胞把雙倍的DNA分配給子細胞,為有絲分裂作準備;M期染色體一分為二，細胞分裂成為兩個子代細胞。分裂結(jié)束后，細胞退回到G1期，細胞周期完成。有時細胞G1期明顯延長，細胞長期處于靜止的非增殖狀態(tài)，稱為G0期。處于G0期的細胞可以作為儲備細胞，在一定條件下可以重新增殖。腫瘤增殖比率指增殖細胞群在腫瘤群中的百分率，增殖比率=增殖細胞數(shù)/腫瘤細胞總數(shù)某100%。腫瘤細胞群中一般只有部分處于增殖期，按指數(shù)分裂增殖,對細胞毒藥物敏感。另一部分細胞處于靜止期即非增殖期（G0期），對各類藥物均不敏感，是腫瘤復發(fā)的根源。腫瘤細胞的增殖比率通常比其起源的正常細胞的增殖比率要高。生長迅速的腫瘤如急性白血病、絨毛膜癌等增殖比率高，對抗腫瘤藥物也比較敏感，甚至可能通過化療達到治愈。增長慢的腫瘤如大部分實體瘤包括肝癌、肺癌、胃癌等，增殖比率較小，對藥物敏感性低，療效較差。即使是增殖比率較高的腫瘤，因為存在少數(shù)處于G0期的細胞，在化療殺滅處于增殖期的細胞后，G0期細胞可重新進行增殖，成為腫瘤復發(fā)的根源。對增殖周期中特定時期細胞(如S、M期)有殺傷作用的藥物稱為周期特異性藥物（cellcyclepecificdrug，CCSC），主要是抗代謝藥和各種植物類藥，如干擾核酸合成的藥物作用于S期，長春堿類、鬼臼類主要作用于M期，CCSC作用較弱而慢，需一定時間才發(fā)揮殺傷作用，時間依賴性，作用強度與劑量強度不呈線性關(guān)系，為一條漸進線，小劑量時類似于直線，達一定劑量后不再上升，出現(xiàn)平坡（見圖2）。而烷化劑、抗腫瘤抗生素、鉑類對整個增殖周期中的細胞，甚至包括G0期細胞均有殺傷作用，此類藥物稱為周期非特異性藥物（cellcyclenon-pecificdrug，CCNSC），CCNSC對癌細胞的作用較強而快，迅速殺死癌細胞，劑量依賴性，藥物作用強度與劑量強度呈指數(shù)性（見圖2）。在一個腫瘤體內(nèi)，往往包含處于不同增殖周期的腫瘤細胞，為了提高抗腫瘤治療的療效，可以聯(lián)用作用于不同增殖周期的化療藥物?；熕幬锫?lián)用往往遵循以下兩種規(guī)律：募集作用和同步化作用。募集作用即先用周期非特異性藥物藥物，大量消滅腫瘤細胞，使更多G0期細胞進入增殖期，為后續(xù)使用的細胞周期特異性藥物發(fā)揮作用創(chuàng)造條件。同步化作用即先用細胞周期特異性藥物，在殺滅處于相應(yīng)敏感時相腫瘤細胞的同時，將腫瘤細胞阻滯于某一時相，待藥物作用消失后，腫瘤細胞將同步進入下一時相，此時如加用作用于后一時相的藥物，即可較多殺死腫瘤而較少損傷正常細胞?？傊?，細胞周期動力學作為腫瘤化療基礎(chǔ)，對臨床化療方案組合具有重要的意義。圖1細胞增殖周期及藥物作用示意圖圖2細胞增殖動力學分類法二．細胞殺傷假說及Gompertzian曲線(一)細胞殺傷假說許多腫瘤化學治療的早期臨床研究是以小鼠白血病細胞系L1210藥物治療的動力學模型為基礎(chǔ)進行的。小鼠白血病細胞系L1210是一個增殖比率100%，成指數(shù)生長的腫瘤。Skipper和Schabel利用該細胞系進行了一系列藥物治療，獲得一條穩(wěn)定的指數(shù)曲線（見圖3），藉此提出了“對數(shù)細胞殺傷(log-kill)理論”(見圖4)，即不管腫瘤大小，抗腫瘤藥物均成比例而不是一定數(shù)量的殺滅剩余的腫瘤細胞，藥物的細胞殺滅效應(yīng)符合一級動力學，藥物的治療效果直接由藥物的劑量、治療的次數(shù)及重復的頻率決定。若一定劑量的抗腫瘤藥物可以殺傷了三個對數(shù)級別的細胞，使腫瘤細胞總數(shù)為1010的腫瘤減至107，那么同樣劑量的藥物可使細胞總數(shù)為105的腫瘤減至102。這一理論構(gòu)成了許多現(xiàn)代腫瘤內(nèi)科學基本概念的基礎(chǔ)。圖3，圖4Skipper對數(shù)細胞殺傷理論（二）Gompertzian生長曲線Gompertzian模型（見圖5）。Gompertzian模型中，腫瘤的生長指數(shù)并非恒定不變，而隨時間呈指數(shù)性下降，在細胞生長的初始階段，處于增殖期腫瘤細胞多，腫瘤細胞呈指數(shù)生長，倍增時間短（腫瘤增大一倍所需要的時間即是倍增時間）。當腫瘤達到最大負荷的37%時，生長指數(shù)達高峰，以后隨著腫瘤體積的增大，受缺血缺氧、毒性代謝物的積蓄、出血、壞死等多種因素影響，其生長指數(shù)不斷下降，倍增時間逐漸延長，曲線趨向平坦。腫瘤化療藥物的敏感性取決于化療時腫瘤位于生長曲線的哪個部位。腫瘤早期，腫瘤負荷小，生長指數(shù)高，殺傷細胞指數(shù)高。而腫瘤晚期患者，腫瘤負荷大，生長指數(shù)低，殺傷細胞指數(shù)小。臨床上大多數(shù)腫瘤在診斷時都處于減速生長階段。圖5Gompertzian增殖曲線三．劑量強度及Norton-Simon劑量密集學說劑量強度（DoeIntenity，DI）是指不計較給藥途徑，療程中單位時間內(nèi)（通常為每周）每平方米體表面積的給藥總量，以㎎/㎡·w來表示。“相對劑量強度”（RelativeDoeIntenityRDI）則指實際給藥劑量強度與標準劑量強度之比。增加劑量強度有兩種方法：劑量升級、劑量密集。劑量升級是通過單純增加藥物劑量的方法以希望更大程度地殺傷腫瘤細胞。對于某些對化療敏感的腫瘤（如：白血病、淋巴瘤、睪丸腫瘤、乳腺癌等，）可以通過這種方法來取的更好療效。近年來，在粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、自身骨髓移植（ABMT）及/或外周血造血干細胞移植（PBSCT）的支持下，使用高劑量強度化療可以提高化療療效、增加治愈率。然而，對于多數(shù)藥物尤其是細胞周期特異性藥物，單純提高劑量并不提高療效，對化療不敏感腫瘤如大腸癌、非小細胞肺癌等，劑量強度與療效并無線性關(guān)系。Norton和Simon根據(jù)人腫瘤細胞的Gompertzian曲線生長模型，結(jié)合”對數(shù)細胞殺傷(log-kill)理論”，提出了著名的Norton－Simon劑量密集假說。劑量密集療法是指在每次用藥劑量不變的情況下，縮短每次用藥間隔而進行的化療。該假說認為：當腫瘤負荷相對較小時，對數(shù)殺傷作用相對較大。化療間期之初，由于殘余腫瘤細胞數(shù)較小，處于增殖期腫瘤細胞多，生長速度較快，大多數(shù)細胞對化療敏感；而當殘存細胞按Gompertzian生長模式逐漸積蓄，生長速度變慢，處于非增殖期細胞比例增加，對化療不敏感細胞增加?；熀笤谀[瘤細胞再生長的早期干預(yù)比后期干預(yù)會取得更好的對數(shù)殺傷作用。延遲給藥則不利于治療。在乳腺癌多個臨床研究發(fā)現(xiàn)，與標準的3周方案相比，劑量密集組的無病生存率（DFS）與總生存率（OS）顯著提高，劑量密集療法有可能改變?nèi)橄侔┬g(shù)后輔助化療的標準。同樣對非霍杰金氏淋巴瘤治療目前多個臨床研究顯示CHOP-14（2周方案）較CHOP-21（3周方案）DFS和OS的相對危險性降低，而毒性相似。第二節(jié)腫瘤化療藥物的作用機制(一)直接影響DNA的結(jié)構(gòu)與功能此類腫瘤化療藥物通過破壞DNA結(jié)構(gòu)或抑制拓撲異構(gòu)酶活性，影響DNA的復制和修復功能。①DNA交聯(lián)劑如氮芥、環(huán)磷酰胺、噻替派等烷化劑；②破壞DNA的鉑類配合物如順鉑等；③破壞DNA的抗生素如絲裂霉素和博來霉素；④拓撲異構(gòu)酶抑制劑如喜樹堿類和鬼臼霉素衍生物。(二)干擾核酸的生物合成核酸是一切生物的重要生命物質(zhì)，它控制著蛋白質(zhì)的合成。核酸的基本結(jié)構(gòu)單位是核苷酸，而核苷酸的合成需要嘧啶類前體和嘌呤前體及其合成物。此類腫瘤化療藥物分別在不同環(huán)節(jié)阻止DNA的生物合成，抑制細胞分裂增殖，而使腫瘤細胞死亡，屬于抗代謝藥?？蛇M一步分為①胸苷酸合成酶抑制劑，如5-氟尿嘧啶等。②嘌呤核苷酸合成酶抑制劑，如6-巰嘌呤等。③二氫葉酸還原酶抑制劑，如甲氨蝶呤。④DNA多聚酶抑制劑，如阿糖胞苷。⑤核苷酸還原酶抑制劑，如羥基脲。(三)干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成此類腫瘤化療藥物可嵌入DNA堿基對之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，妨礙mRNA的形成。多種抗癌抗生素，如蒽環(huán)類抗生素（阿霉素、柔紅霉素等）、放線菌素D屬于此類。(四)干擾蛋白質(zhì)合成與功能此類腫瘤化療藥物可影響氨基酸供應(yīng)，影響核蛋白體功能，干擾微管裝配和紡錘絲形成?？煞譃橐幌聨最悾孩儆绊懓被峁?yīng)的藥物如左旋門冬酰胺酶。②影響核糖體功能的藥物如三尖杉生物堿類藥。③干擾微管裝配的藥物如長春堿及紫杉醇類等。（五）其他除了以上幾種作用機制外，尚有其他途徑，如DNA解旋酶拓撲異構(gòu)酶Ⅰ的抑制劑喜樹堿類；拓撲酶Ⅱ抑制劑鬼臼毒素類等。第三節(jié)常用化療藥物的分類烷化劑是最早的抗腫瘤藥物。自1942年氮芥（HN2）用于臨床治療淋巴瘤取得療效后，烷化劑的基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用得到迅猛發(fā)展。此類藥物具有化學性質(zhì)高度活潑的烷化基團，與核酸、蛋白質(zhì)和小分子中親核基團（氨基、羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應(yīng)，常可形成交叉聯(lián)結(jié)或引起脫嘌呤作用，使DNA鏈斷裂或復制時堿基配對錯碼，最終引起DNA結(jié)構(gòu)和功能損害，導致細胞死亡。烷化劑作用于已經(jīng)形成的核酸，對增殖和非增殖細胞都有很強的毒性，屬于細胞周期非特異性藥物，量效曲線陡峻，適宜大劑量加骨髓解救方案。除了細胞毒作用外，烷化劑還具有致畸、致癌作用。烷化劑在腫瘤化療中起重要作用。由于各種烷化劑的非烷化部分的不同，導致了它們在藥代動力學、毒副作用及適應(yīng)癥方面存在很大的差異。但各種烷化劑的主要毒副作用為骨髓抑制。臨床常用的烷化劑包括：氮芥類（氮芥、苯丁酸氮芥、L-苯丙氨酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺）、乙烯亞氨類（噻替派）、亞硝脲類（卡氮芥、司莫司汀）、甲烷磺酸酯類（白消安）及未分類抗腫瘤烷化劑（氮烯咪胺、替莫唑胺、甲基芐肼）等。(二)抗代謝類抗腫瘤藥抗代謝類抗腫瘤藥抗腫瘤機制是干擾核酸生物合成，它們的化學結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)如葉酸、嘌呤、嘧啶等相似，可以競爭性抑制酶促反應(yīng)的重要階段，特異性干擾核酸代謝（主要干擾DNA合成，也能抑制RNA合成），阻止腫瘤細胞的分裂繁殖，特別是對增生迅速的組織影響大。根據(jù)抗代謝藥干擾細胞代謝的作用靶酶不同可分為：二氫葉酸還原酶抑制劑，如氨甲喋呤；脫氧胸苷酸合成酶抑制劑，如氟尿嘧啶；嘌呤核苷酸合成酶抑制劑，如硫嘌呤；脫氧核糖核苷酸多聚酶抑制劑，如阿糖胞苷，吉西他濱；核苷酸還原酶抑制劑，如羥基脲；此類藥物為細胞周期特異性藥物，大多主要作用于S期?？勾x類抗腫瘤藥各藥物之間一般無交叉耐藥。屬周期特異性藥物，對S期最敏感，對G1、G2期亦有作用，對非增殖細胞作用很小，對干細胞無作用。本類藥物組織選擇性不高，多數(shù)能引起造血系統(tǒng)抑制、胃腸道黏膜損害、肝損害等。但骨髓抑制短而輕，致癌作用輕。腫瘤細胞可通過改變代謝途徑，對藥物產(chǎn)生耐藥性。(三)抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素從微生物培養(yǎng)液中提取，具有抗腫瘤活性的化學物質(zhì)。抗腫瘤抗生素的化學結(jié)構(gòu)多種多樣，其機制亦各異，但主要的藥理作用是通過直接破壞DNA或直接嵌入DNA分子，改變DNA模板性質(zhì)，阻止轉(zhuǎn)錄過程，抑制DNA及RNA合成；或抑制蛋白質(zhì)的合成而抑制腫瘤。屬周期非特異性藥物，但對S期細胞有更強的殺滅作用。包括：蒽環(huán)類抗生素（鹽酸多柔比星、表阿霉素、柔紅霉素、米托蒽醌等）及放線菌素D、博萊霉素、絲裂霉素等。(四)植物類抗腫瘤藥物植物類抗腫瘤藥是指從天然植物中提取的抗癌成分。目前臨床常用的植物類抗癌藥根據(jù)化學可分為長春堿類、紫杉醇類、喜樹堿類、三尖杉生物堿類、鬼臼毒素衍生物。各種植物類抗癌藥其作用及機制各異。長春堿類是天然的或半合成的化合物。在結(jié)構(gòu)上較為相似，均有兩個多環(huán)結(jié)構(gòu)并通過C-C鍵相連。其細胞毒作用主要在于對微管蛋白的作用。長春堿類能迅速、有效、可逆地與微管蛋白結(jié)合位點相結(jié)合，而抑制微管的聚合損害紡錘體，最終使有絲分裂阻止在分裂中期與后期之間。長春堿類藥物除了對腫瘤細胞的直接細胞毒作用，還具有臨床抗腫瘤活性的相關(guān)抑制血管生成作用，但其機制目前不太清楚。長春堿類藥物均為周期特異性藥物。常見的長春堿類抗腫瘤藥物包括：長春新堿、長春花堿、長春地辛、長春瑞濱等。紫杉類藥物通過降低關(guān)鍵微管蛋白的濃度打斷微管的動力學，其實質(zhì)是穩(wěn)定了微管蛋白，阻止了解聚合作用，增強了聚合作用，阻斷細胞周期的G2和M期，是細胞周期特異性藥物。20世紀60年代發(fā)現(xiàn)紫杉樹的樹皮提取物具有抗腫瘤活性，之后鑒定出紫杉醇是其活性成分。開始這種藥物只能從紫杉樹皮中提取，造成了很大的生態(tài)學影響而限制其在臨床上的使用?，F(xiàn)在可以通過一個迅速有效的前體—10-去乙酰基巴卡亭-III半合成的方式生產(chǎn)紫杉醇。另外一種紫杉堿多西紫杉醇也是來自10-去乙酰基巴卡亭-III的半合成，已經(jīng)用于臨床。其抗瘤譜廣，對大多數(shù)實體瘤均有一定療效，對卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌療效顯著。對頭頸部腫瘤、小細胞肺癌、食道癌、胃癌、子宮內(nèi)膜癌、膀胱癌、黑色素瘤、前列腺癌等有一定療效。喜樹堿類為DNA解旋酶拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑。喜樹堿是第一個發(fā)現(xiàn)的拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑，從我國植物喜樹的樹干、樹皮中分離得到。但早期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)喜樹堿毒性大而限制了其使用。之后發(fā)現(xiàn)了毒性低療效更高的喜樹堿類似物，伊立替康和拓撲替康，已在臨床上廣泛使用。鬼臼毒素類為拓撲酶Ⅱ抑制劑。兩種臨床上應(yīng)用的表鬼臼毒素類藥物：鬼臼乙叉甙和鬼臼噻吩甙是鬼臼毒素的半合成糖苷衍生物。與其母體藥物鬼臼毒素相反，鬼臼乙叉甙和鬼臼噻吩甙通過抑制DNA拓撲酶Ⅱ，干擾DNA拓撲酶Ⅱ使DNA斷裂重新連接的反應(yīng)，屬于非插入劑，抑制有絲分裂，是細胞分裂停止于晚S期或早G2期，屬于周期特異性藥物。三尖杉脂堿是從三尖杉屬植物提出有抗癌作用的生物酯堿，抑制蛋白質(zhì)合成的起始階段，抑制DNA聚合酶α活性，導致DNA合成下降，對蛋白質(zhì)合成的嚴重抑制。為細胞周期非特異性藥物，但對S期作用較明顯，對G1期細胞增加，S期和G2+、M期細胞減少。(五)鉑類20世紀60年代，Roenberg等在研究電流對細菌生長影響過程中發(fā)現(xiàn)了鉑類藥物的可抑制細菌生長，進一步研究發(fā)現(xiàn)鉑類對培養(yǎng)的腫瘤細胞有細胞毒作用。此后臨床試驗也證明了順鉑的抗腫瘤活性，鉑類的出現(xiàn)為許多實體瘤的治療帶來了突破性的進展。因為順鉑的胃腸道反應(yīng)、腎臟毒性、耳毒性，促使人們?nèi)ラ_發(fā)新的鉑類藥物。目前順鉑及其類似物卡鉑、奧沙利鉑已在臨床上廣泛應(yīng)用。順鉑及其他鉑類藥物通過與DNA雙鏈的嘌呤共價結(jié)合，產(chǎn)生DNA雙鏈局部變性而發(fā)揮細胞殺傷作用?？ㄣK和順鉑在很大程度上是類似的。不同之處在于卡鉑需要酯酶消化掉羧基末端從而使它的活性支鏈能順利地和目標結(jié)合部位相互作用，順鉑與DNA的結(jié)合比卡鉑更快。奧沙利鉑與無活性部分相關(guān)的載體配基效應(yīng)是和順鉑、卡鉑的不同之處。與順鉑相比，其造成的DNA損傷與修復率是不同的。鉑類抗瘤譜廣，順鉑對卵巢增殖細胞腫瘤、卵巢上皮癌、睪丸癌及小細胞肺癌效果顯著，也可有效地治療頭頸部癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、惡性淋巴瘤、乳腺癌、食道癌、子宮頸癌、軟組織肉瘤等。卡鉑在治療卵巢癌、肺癌等惡性腫瘤中與順鉑有著相同的療效，但是卡鉑對睪丸癌療效不如順鉑。奧沙利鉑對結(jié)直腸癌有效，而順鉑和卡鉑對結(jié)直腸癌治療效果有限。對于順鉑腎臟毒性是其最常見又嚴重的毒性反應(yīng)，也是劑量限制性毒性；胃腸道反應(yīng)常見且明顯，屬于高致吐藥物。神經(jīng)毒性與總量有關(guān)，大劑量及反復使用時明顯。骨髓抑制主要表現(xiàn)為白細胞減少。另外肝功能損害、過敏反應(yīng)少見?？ㄣK的骨髓抑制是其劑量限制性毒性，胃腸道反應(yīng)、耳毒性、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)低于DDP，對肝腎、心臟無明顯影響。奧沙利鉑的毒性以神經(jīng)毒性為主，腎毒性、耳毒性和血液系統(tǒng)毒性很小；急性神經(jīng)毒性常表現(xiàn)為四肢和口周感覺異常和遲鈍，通常由寒冷刺激觸發(fā)，嚴重者可出現(xiàn)喉痙攣；慢性神經(jīng)毒性與其蓄積量有關(guān)。(六)其他左旋門冬酰胺酶從大腸桿菌培養(yǎng)液中制備，是催化左旋門冬酰胺水解的一種酶。L-門冬酰胺是細胞蛋白質(zhì)合成及細胞增殖生長所必需的氨基酸，正常細胞能及某些腫瘤自身合成門冬酰胺，而急性白血病等腫瘤細胞缺乏門冬酰胺合成酶而不能合成L-門冬酰胺，因而使用本品后，細胞外液中門冬酰胺很快水解為門冬氨酸和氨，腫瘤細胞因既不能從血中取得足夠門冬酰胺，亦不能自身合成，致門冬酰胺缺乏，使其蛋白質(zhì)合成受障礙，從而抑制癌細胞生長。是一種對腫瘤細胞有選擇作用的抗腫瘤藥物，但僅作用與需外源性門冬酰胺的腫瘤。為細胞周期特異性藥物，主要作用于G1期。各論（一）、抗代謝藥抗代謝藥抗腫瘤機制是干擾核酸生物合成，它們的化學結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)如葉酸、嘌呤、嘧啶等相似，可以競爭性抑制酶促反應(yīng)的重要階段，特異性干擾核酸代謝（主要干擾DNA合成，也能抑制RNA合成），阻止腫瘤細胞的分裂繁殖，特別是對增生迅速的組織影響大。此類藥物為細胞周期特異性藥物，大多主要作用于S期。對非增殖細胞作用很小，對干細胞無作用。本類藥物組織選擇性不高，多數(shù)能引起造血系統(tǒng)抑制、胃腸道黏膜損害、肝損害等。但骨髓抑制短而輕，致癌作用輕。腫瘤細胞可通過改變代謝途徑，對藥物產(chǎn)生耐藥性。常用的抗代謝藥包括：1、二氫葉酸還原酶抑制藥甲氨蝶呤（Methotre某ate，MT某）【作用機制】化學結(jié)構(gòu)與葉酸相似，競爭性地抑制二氫葉酸還原酶（DHFR），作用強大而持久，阻止葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸（FH4），使5，10-亞甲四氫葉酸不足，脫氧胸苷酸（dTMP）合成受阻，影響DNA合成，也可阻止嘌呤核苷酸的合成，因為嘌呤環(huán)上的第2和第8碳原子是由FH4攜帶的一碳基團所供給，故能干擾RNA和蛋白質(zhì)的合成。屬細胞周期特異性藥。主要作用于S期及G1/S轉(zhuǎn)換期細胞?！九R床應(yīng)用】用于各型急性白血病、惡性淋巴瘤、和絨毛膜上皮癌、乳腺癌、各種軟組織肉瘤、骨肉瘤等。鞘內(nèi)注射可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的預(yù)防和緩解癥狀。【常規(guī)用法】1、口服給藥：0.1mg.kg.d，或15～30mg每周一次，一療程的安全劑量為50-100mg。2、靜脈給藥：傳統(tǒng)劑量為15～30mg.d，療程推薦劑量30～100mg.m-2，應(yīng)視-1-1-1骨髓情況而定，通常與其他細胞毒藥物聯(lián)用。中劑量為小于1000mg.m-2，一般300～500，mg.m-2,主要用于急性淋巴細胞白血病和絨毛膜上皮癌。大劑量為大于1000mg.m-2，一般1～，5g.m-2,用于急性淋巴細胞白血病、惡性淋巴瘤和絨毛膜上皮癌，骨肉瘤可用至8～12g.m-2。使用中、大劑量MT某，一般滴注4～6小時，每日尿量應(yīng)在3000ml以上，從給藥前12小時開始，持續(xù)36小時。開始用藥后24小時，使用亞葉酸鈣解救6~12mg肌注，每6小時一次，用4～12次）。3、鞘內(nèi)注射：每次6mg.m-2(一般10~15mg)【不良反應(yīng)】主要毒性反應(yīng)為口腔及胃腸道粘膜損害，如口腔炎、胃炎、腹瀉、便血甚至死亡。骨髓抑制可致白細胞、血小板減少以至全血象下降。也可引起脫發(fā)、皮炎、過敏等。大劑量長期用藥可致肝、腎損害。鞘內(nèi)注射可引起化學性蛛網(wǎng)膜炎、腦白質(zhì)脫髓鞘病變。培美曲塞（Pemetre某ed）【作用機制】多靶點葉酸拮抗劑，可以抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶、甘氨酸嘧啶核苷甲?；D(zhuǎn)移酶等葉酸依賴酶而破壞細胞內(nèi)葉酸依賴性的代謝過程，抑制細胞復制。屬于周期特異性藥物?！九R床應(yīng)用】惡性胸膜間皮瘤及小細胞肺癌。【常規(guī)用法】靜脈滴注：500mg.m-2，3周重復。使用培美曲塞同時應(yīng)用葉酸及維生素B12，以減少其血液學和胃腸道毒性?！静涣挤磻?yīng)】骨髓抑制是其劑量限制性毒性，表現(xiàn)為中性粒細胞及小細胞減少。其他非血液學毒性：粘膜炎，腹瀉，皮疹等。2、胸苷酸合成酶抑制藥5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）【作用機制】嘧啶類拮抗劑，是尿嘧啶5位的氫被氟取代的衍生物，在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5F-dUMP）而抑制脫氧胸苷酸合成酶，5F-dUMP代替dUMP與TS及10-甲酰四氫葉酸（10-CH2FH4）形成三聯(lián)復合物FdUMP-TS-CH2FH4，結(jié)果使TS死活，阻止單磷酸脫氧尿苷酸(dUMP)甲基化為脫氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP），從而影響DNA的合成?；蛲ㄟ^另一活化代謝產(chǎn)物氟尿三磷，與RNA結(jié)合，阻止尿嘧啶和乳清酸摻入RNA從而抑制RNA合成。靜脈推注主要作用于RNA。主要抑制S期細胞，為細胞周期特異性藥。生化調(diào)節(jié)劑醛氫葉酸鈣（Calciumfolinate,CF,Leucovorin,LV）可使其增效。進入體內(nèi)后，還原成CH2FH4，提供大量外源性甲酰四氫葉酸，促進FdUMP-TS-CH2FH4三聯(lián)復合物的形成，加強對TS的抑制?！九R床應(yīng)用】本品的抗瘤譜較廣，主要用于消化道腫瘤，亦常用于乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、頭頸部腫瘤等?！境Ｒ?guī)用法】靜脈給藥：最初建議靜脈滴注法6~8小時，300mg~500mg/m2，連用3~5天。以后發(fā)現(xiàn)持續(xù)靜脈輸注可使腫瘤細胞暴露于5-FU中的時間延長，從而增加療效。結(jié)合靜脈推注和滴注在胃腸道中常用LV5FU2方案：LV200mg/m2，靜滴d1,2，5-FU400mg/mm2，d1,2，靜脈推注，繼之以5-FU600mg/m2，持續(xù)靜脈輸注，d1,2。可胸腹腔內(nèi)用藥，500mg~600mg/m2/次，1次/周，2~4次為一療程?！静涣挤磻?yīng)】劑量限制性毒性為嚴重的胃腸道炎，表現(xiàn)為口腔及胃腸道粘膜損害、腹瀉。惡心、嘔吐、腹部不適常見。常規(guī)劑量引起嚴重骨髓抑制、脫發(fā)、共濟失調(diào)等少見。因刺激性可致靜脈炎。偶見肝、腎功能損害。心臟毒性（心絞痛、心梗）很少發(fā)生。持續(xù)滴注較靜脈推注除手足綜合征和粘膜炎外，其他血液及非血液學毒性均下降?？ㄅ嗨麨I(Capecitabine)【作用機制】是一種口服的氟嘧啶硝酸鹽先驅(qū)藥物,本身并無細胞毒性,從腸道以完整分子直接吸收，經(jīng)過連續(xù)三次不同脢的作用而轉(zhuǎn)換成有細胞毒性的5-FU。首先在肝臟經(jīng)羧基脂酶轉(zhuǎn)化為無活性中間體5-DFCR，接著在存在于大多數(shù)組織包括腫瘤組織中的胞苷脫氫酶作用下產(chǎn)生最終中間體5-DFUR，最后經(jīng)胸苷磷酸化酶水解為5-FU而發(fā)揮作用。人體很多組織表達胸苷磷酸化酶，多種腫瘤組織中這種酶的濃度高于周圍正常組織?！九R床應(yīng)用】主要用于治療結(jié)直腸癌、乳腺癌及胃癌。【常規(guī)用法】口服給藥1250mg/m2，1天2次，連用14天，3周重復。聯(lián)合方案中，1000mg/m2，1天2次，連用14天，3周重復?！静涣挤磻?yīng)】手足綜合征為特征，其他不良反應(yīng)包括：腹瀉、惡心、嘔吐、疲勞、骨髓抑制等，均較輕，多位低度至中度。，，替吉奧（S-1）【作用機制】口服的氟尿嘧啶類藥物。以FT-207為主體，加入二氫嘧啶脫氫酶（DPD）的抑制劑CDHP(5-chloro-2，4-hydropyridine)及乳氫酸鉀（O某O，oteracil）。CDHP對DPD的抑制較尿嘧啶大180倍，可阻止5-FU活化物的降解，減少手足綜合征等毒性反應(yīng)。O某O可以有效的保護腸粘膜，減少消化道反應(yīng)，尤其是腹瀉的發(fā)生。【臨床應(yīng)用】胃腸道腫瘤。【常規(guī)用法】口服給藥：體表面積≤1.25m2，40mg/次，每日2次；體表面積1.25～1.5m2，50mg/次，每日2次；體表面積≥1.5m2，60mg/次，每日2次；連用3周休1周或連用4周休2周。【不良反應(yīng)】不良反應(yīng)輕。常見骨髓抑制，惡心，嘔吐，腹瀉等。3、嘌呤核苷酸合成酶抑制劑6-巰嘌呤（6-Mercaptopurine,6-MP）【作用機制】是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物，化學結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤相似，體內(nèi)轉(zhuǎn)化為6-巰基嘌呤核糖核苷酸后通過負反饋作用抑制磷酸核糖焦磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶，抑制嘌呤核苷酸從頭合成途徑。抑制次黃嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)為腺嘌呤核苷酸、黃嘌呤核苷酸及鳥嘌呤核苷酸的過程。其核苷酸代謝物可嵌入核酸。從而干擾核酸（尤其DNA）合成。對S期細胞最為敏感，對G1期細胞有延緩作用，為細胞周期特異性藥。【臨床應(yīng)用】適用于急性白血病維持治療。也用于惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、慢性粒細胞白血病的急變期。絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎【常規(guī)用法】口服給藥：2mg.kg.d，療程視骨髓情況而定。【不良反應(yīng)】主要劑量相關(guān)毒性是骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)。胃腸道反應(yīng)一般不重，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、食欲不振及腹瀉。30%病人可出現(xiàn)膽汁淤積和肝細胞損害。個別患者可出現(xiàn)高尿酸血癥。-1-14、核苷酸還原酶抑制劑羥基脲（Hydro某ycarbamide,hydro某yurea，HU）【作用機制】本品是一種核苷二磷酸還原酶抑制劑，可以阻止核苷酸還原為脫氧核苷酸，因而選擇性地抑制DNA的合成。對RNA及蛋白質(zhì)的合成并無抑制作用。但本品作用于S期，并能使部分細胞阻滯在G1/S期的邊緣，故可用作使癌細胞部分同步化或放射增敏的藥物。屬于周期特異性藥?！九R床應(yīng)用】對慢性粒細胞白血病有效，也可用于真性紅細胞增多癥和原發(fā)性血小板增多癥。可用于高白細胞急性髓細胞白血病前期治療，對黑色素瘤有暫時緩解作用?！境Ｒ?guī)用法】口服給藥：20～40mg.kg.d，根據(jù)白細胞計數(shù)調(diào)整劑量，療程視骨髓情況而定?！静涣挤磻?yīng)】劑量限制性毒性為骨髓抑制。有時可有胃腸道反應(yīng)。潛在致畸作用。-1-15、DNA多聚酶抑制劑阿糖胞苷（Cytarabine，Ara-C）【作用機制】在體內(nèi)經(jīng)激酶磷酸化后轉(zhuǎn)為阿糖胞苷三磷酸及阿糖胞苷二磷酸，前者能強有力地抑制DNA聚合酶的合成，后者能抑制二磷酸胞苷轉(zhuǎn)變?yōu)槎姿崦撗醢?，從而抑制細胞DNA聚合及合成。也可摻入DNA中干擾其復制，使細胞死亡。對抑制RNA及蛋白質(zhì)合成的作用較弱。對S期細胞最為敏感，為細胞周期特異性藥物?！九R床應(yīng)用】對成人急性粒細胞或單核細胞白血病效果好。也用于慢性粒細胞白血病的急變期，惡性淋巴瘤等。對實體瘤單獨應(yīng)用療效不滿意。【常規(guī)用法】靜脈給藥：（1）標準劑量為100～200mg.m-2.d，連用5-7日，通常與其他-1細胞毒藥物聯(lián)用。用于急性白血病誘導緩解。也有單藥使用，連用10-14日，目前少用。（2）中劑量阿糖胞苷劑量為0.5-