相容性試驗方法研究

第四章廠房(chǎngfáng)與設施相容性試驗方法(fāngfǎ)研究上海市食品藥品包裝材料測試所梁煒2016年7月8日共二十七頁上海市食品藥品包裝材料測試(cèshì)所目錄(mùlù)相容性試驗概述相容性試驗背景相容性試驗案例藥品相容性研究技術服務平臺共二十七頁上海市食品藥品包裝材料測試(cèshì)所藥品包裝材料的成分和組件必須滿足的要求：保護性相容性及安全性——日益被關注的重點(zhòngdiǎn)功能性美國、歐盟、中國等相繼出臺相關法規(guī)相容性試驗背景共二十七頁上海市食品藥品包裝材料測試(cèshì)所相容性研究(yánjiū)思路2提取試驗3遷移試驗1來源分析根據(jù)包材處方組成、生產(chǎn)、供應鏈等一系列合環(huán)節(jié)，分析可能存在的提取物與遷移物多種提取方式、溶劑，盡可能獲得提取物結構信息，確定重點考察物質(zhì)建立分析方法建立方法分析上市包裝藥品中的目標物包材篩選累積數(shù)據(jù)將測定值與安全閾值進行比較，評估安全性共二十七頁玻璃注射劑容器與藥品相容性容器系統(tǒng)提取試驗密封用膠塞等配件的提取試驗玻璃容器提取試驗容器系統(tǒng)提取試驗目標物在注射液中的遷移試驗玻璃注射劑容器與藥品(yàopǐn)的相容性研究安全性評價(píngjià)共二十七頁上海市食品藥品包裝材料測試(cèshì)所塑料注射劑容器系統(tǒng)塑料輸液容器容器系統(tǒng)墊片、膠塞等配件聚異戊二烯墊片/膠塞改性聚丙烯接口、組合蓋容器主體（瓶、袋等）多層共擠輸液袋改性聚丙烯輸液袋聚丙烯輸液瓶聚烯烴安瓿聚乙烯安瓿聚丙烯安瓿共二十七頁上海市食品藥品包裝材料測試(cèshì)所聚丙烯安瓿與藥品相容性聚丙烯安瓿提取試驗抗氧劑及降解產(chǎn)物除酸劑中的金屬元素聚丙烯安瓿提取物在注射液中的遷移試驗聚烯烴安瓿對藥品穩(wěn)定性的保護性塑料(sùliào)注射劑容器與藥品的相容性研究安全性評價共二十七頁塑料輸液容器與藥品相容性容器系統(tǒng)提取試驗接口、組合蓋、墊片、膠塞等配件的提取試驗容器主體提取試驗（瓶、袋等）容器系統(tǒng)提取試驗目標物在注射液中的遷移試驗輸液容器對注射液的吸附試驗加速穩(wěn)定性試驗/模擬臨床加藥輸液容器對藥品穩(wěn)定性的保護性氧氣透過量/水蒸氣透過量塑料注射劑容器與藥品(yàopǐn)的相容性研究安全性評價(píngjià)共二十七頁氣霧劑容器與藥品相容性抗氧劑及降解產(chǎn)物提取試驗抗氧劑及降解產(chǎn)物遷移試驗

聚合物單體或降解產(chǎn)物，如PBT聚合物抗氧劑及降解產(chǎn)物遷移試驗金屬元素提取試驗金屬元素遷移試驗鄰苯類提取試驗鄰苯類遷移試驗多環(huán)類提取試驗多環(huán)類遷移試驗氣霧劑容器(róngqì)與藥品的相容性研究安全性評價(píngjià)共二十七頁上海市食品藥品包裝材料測試(cèshì)所相容性研究案例1——玻璃注射劑容器(róngqì)與藥品的相容性試驗共二十七頁上海市食品藥品包裝材料測試(cèshì)所玻璃安瓿脫片趨勢(qūshì)及玻璃表面的侵蝕程度研究

指導原則試驗條件溶液酸堿度（pH值）試驗溫度（℃）加熱時間（小時）0.9%氯化鉀溶液8.012123%枸櫞酸鈉溶液8.0802420mmol/L甘氨酸溶液10.05024元素分析觀察脫片情況共二十七頁上海市食品藥品包裝材料測試(cèshì)所抗氧劑、硫化劑類物質(zhì)試驗方法開發(fā)

超高效液相色譜法同時檢測10多種抗氧劑及降解(jiànɡjiě)產(chǎn)物、硫、等物質(zhì)注射劑玻璃瓶用膠塞相容性試驗案例共二十七頁上海市食品藥品包裝材料測試(cèshì)所相容性研究案例2——塑料注射劑容器與藥品(yàopǐn)的相容性試驗共二十七頁上海市食品藥品包裝材料測試(cèshì)所包裝組成：改性聚丙烯輸液袋+含異戊二烯墊片的組合蓋（改性PP）+接口（改性PP）改性聚丙烯輸液容器系統(tǒng)提取試驗

高效液相色譜及液質(zhì)聯(lián)用：改性聚丙烯及聚異戊二烯墊片中的抗氧劑降解產(chǎn)物、硫等氣相色譜及氣質(zhì)聯(lián)用：改性共聚物SEBS的單體苯乙烯ICP-OES/ICP-MS：除酸劑及聚異戊二烯墊片中的金屬(jīnshǔ)離子塑料注射劑容器與藥品的相容性研究案例共二十七頁上海市食品藥品包裝材料測試(cèshì)所改性劑SEBS的苯乙烯單體殘留提取試驗方法(fāngfǎ)開發(fā)

分析方法：氣質(zhì)聯(lián)用同位素內(nèi)標D8定量塑料注射劑容器與藥品的相容性試驗案例共二十七頁上海市食品藥品包裝材料測試(cèshì)所除酸劑及其他添加劑中的金屬元素提取試驗開發(fā)等離子體(děnglízǐtǐ)發(fā)射光譜儀（ICP-OES）鋁、鎂、

硅、鈦、鋅、鈣等等離子體質(zhì)譜儀（ICP-MS）砷、銻、鉛等塑料注射劑容器與藥品的相容性研究案例共二十七頁上海市食品藥品包裝材料測試(cèshì)所遷移試驗方法開發(fā)內(nèi)容舉例遷移試驗目標物容器及配件中的抗氧劑、降解產(chǎn)物、硫化劑等改性劑SEBS的苯乙烯單體金屬元素鎂、鋁、硅、鋅、鈦等增塑劑、多環(huán)芳烴等有害物質(zhì)分析方法UPLC/HPLCGC-MSICPGC-MS遷移試驗目標物配件中的尼龍低聚物配件中的1,3丁二烯，異戊二烯配件中的脂肪酸類印刷油墨中的溶劑殘留分析方法UPLC/HPLCGCGCGC共二十七頁上海市食品藥品包裝材料測試(cèshì)所遷移試驗方法開發(fā)內(nèi)容遷移試驗方法開發(fā)的多種配方的塑料注射劑容器品種聚丙烯輸液瓶直立式聚丙烯輸液袋（改性劑為SEBS）直立式聚丙烯輸液袋（改性劑為EMA）三層共擠輸液袋五層共擠輸液袋聚丙烯安瓿聚乙烯安瓿共二十七頁上海市食品藥品包裝材料測試(cèshì)所遷移試驗方法開發(fā)涉及的注射液品種基礎輸液氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液等各種治療性藥物幾十種氟康唑氯化鈉、乳酸鈉林格、苦參素氯化鈉、利巴韋林葡萄糖、乳酸環(huán)丙沙星氯化鈉、鹽酸格拉司瓊氯化鈉、氧氟沙星葡萄糖、碳酸氫鈉、替硝唑葡萄糖等的治療性輸液、脂肪乳/電解質(zhì)等的營養(yǎng)輸液、安瓿裝氯化鉀、50%葡萄糖等共二十七頁上海市食品藥品包裝材料測試(cèshì)所注射劑容器對注射液的吸附研究通過加速試驗評價注射液的穩(wěn)定性

主要考核指標藥品含量測定、有關物質(zhì)等模擬臨床用藥的加藥吸附試驗加藥接觸時間(shíjiān)0、1、2、6小時對照方式，玻璃瓶裝同批注射液

含量測定方法，液相色譜法為主

進行了頭孢唑林鈉、頭孢拉定、頭孢呋辛鈉、頭孢曲松鈉、利巴韋林、奧沙利鉑、胞磷膽堿鈉、硝酸甘油、紫杉醇、法莫替丁等多種臨床加藥的吸附試驗共二十七頁上海市食品藥品包裝材料測試(cèshì)所注射劑容器(róngqì)對注射液穩(wěn)定性的保護功能評價氧氣透過量

考察注射劑容器抵御藥液被氧化的保護性功能

采用容器法進行試驗，與實際情況更為一致水蒸氣透過量

考察注射器容器抵御藥液水分損失從而導致含量變化的保護性功能共二十七頁上海市食品藥品包裝材料測試(cèshì)所藥品相容性研究(yánjiū)技術服務平臺藥品相容性研究技術服務平臺建設的公共需求藥品相容性研究技術服務平臺建設內(nèi)容藥品相容性研究技術服務平臺建設成果共二十七頁上海市食品藥品包裝材料測試(cèshì)所藥品相容性研究技術(jìshù)服務平臺的公共需求國外許多制藥企業(yè)委托CRO（

Contract

Research

Organization）企業(yè)進行藥包材研究服務，發(fā)展比較成熟，涵蓋了新藥研發(fā)到市場銷售的全過程。我國CRO公司業(yè)務范圍主要以化合物發(fā)現(xiàn)、臨床試驗、新藥申請報批以及新藥注冊代理為主，提供專業(yè)的包材研究服務的CRO企業(yè)少之又少。本平臺與國內(nèi)外多所高校、研究機構保持緊密的合作關系，在政策支持下，可在短時間內(nèi)建成一個服務全行業(yè)的領先的包材研究服務平臺，為我國的醫(yī)藥事業(yè)做出貢獻。共二十七頁上海市食品藥品包裝材料測試(cèshì)所藥品相容性研究(yánjiū)技服務平臺建設內(nèi)容平臺名稱：藥品相容性研究技術服務平臺平臺性質(zhì)：上海市科委，上海研發(fā)公共服務平臺建設專項平臺建設目標1）建設一個專業(yè)的藥品相容性研究技術服務平臺，為國內(nèi)外藥企和研究機構等提供藥品相容性研究的技術服務工作。2）建成一個為行業(yè)提供涵蓋塑料、玻璃、金屬、橡膠、吸入制劑與藥品相容性研究和相關技術咨詢的集成創(chuàng)新公共服務平臺。平臺承擔單位：上海市食品藥品包裝材料測試所平臺服務內(nèi)容：接受公共委托，提供藥品相容性研究技術服務，并對國家該領域相關指導原則的制定，提供參考。共二十七頁上海市食品藥品包裝材料測試(cèshì)所藥品相容性研究技服務平臺建設(jiànshè)成果平臺建設近兩年來為大量藥品生產(chǎn)遷移、藥包材生產(chǎn)企業(yè)提供了藥品相容性研究技術服務。服務來自于全國各地企業(yè)，提供了近200家次的藥品相容性研究技術服務。為有效評價藥品安全提供科學的數(shù)據(jù)。涉及的藥品包裝涵蓋不同材質(zhì)的塑料安瓿、塑料輸液瓶、塑料輸液軟袋、塑料輸液膜、玻璃注射劑瓶、預灌封注射器、注射劑瓶用各種鹵化丁基膠塞、異物二烯墊片、預灌封用活塞、護帽、吸入氣霧劑標準等。開發(fā)了大量的相容性研究方法，完成了方法學驗證工作。為今后藥品相容性研究的進一步拓展奠定了扎實的基礎。共二十七頁上海市食品藥品包裝材料測試(cèshì)所謝謝(xièxi