2024原發(fā)性肝癌的診斷及分期

2024原發(fā)性肝癌的診斷及分期

原發(fā)性肝癌主要包括肝細(xì)胞癌(HCC)、肝內(nèi)膽管癌(KX)和混合型肝細(xì)

胞癌?膽管癌(cHCC-CCA)三種不同病理學(xué)類型，三者在發(fā)病機(jī)制、生

物學(xué)行為、病理組織學(xué)、治療方法以及預(yù)后等方面差異較大，其中HCC

占75%~85%、ICC占10%~15%。本文中的〃肝癌〃僅指HCC。

肝癌的病理學(xué)診斷

原發(fā)性肝癌：統(tǒng)指起源于肝細(xì)胞和肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，主要包

括、

HCCICCcHCC-CCAe

HCC:是指肝細(xì)胞發(fā)生的惡性W瘤。不推薦使用〃肝細(xì)胞肝癌”或“肝細(xì)胞性

肝癌”的病理診斷名稱。

KX:是指肝內(nèi)膽管分支襯覆上皮細(xì)胞發(fā)生的惡性腫瘤，以腺癌最為多見。

組織學(xué)上可以分為：

①大膽管型：起源于肝小葉隔膽管以上至鄰近肝門區(qū)之間較大的膽管，腺

管口徑大而不規(guī)則；

②小膽管型：起源于肝小葉隔膽管及其以下的小膽管或細(xì)膽管，腺管口徑

小而較規(guī)則，或可呈管腔閉合的實(shí)性細(xì)條索狀。有研究顯示，上述兩種亞

型ICC的生物學(xué)行為和基因表型特點(diǎn)也有所不同，小膽管型患者的臨床預(yù)

后好于大膽管型。

關(guān)于HCC和ICC的分子分型的臨床和病理學(xué)意義多處在研究和論證階段,

但近年來有研究顯示,EB病毒相關(guān)的ICC具有特殊的臨床病理、免疫微

環(huán)境及分子特征，預(yù)后較好并對(duì)免疫檢查點(diǎn)治療有較好的獲益，有望成為

新的亞型；而丙糖磷酸異構(gòu)酶1在ICC組織中高表達(dá)是評(píng)估術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

的有用指標(biāo)等。2019版《WHO消化系統(tǒng)腫瘤組織學(xué)分類》已不推薦對(duì)ICC

使用〃月旦管細(xì)胞癌cholangiocellularcarcinomacholangiolocellular

carcinoma)”的病理診斷名稱。ICC的大體取材和鏡下檢查要求主要參照

HCCO

cHCC-CCA:是指在同一個(gè)腫瘤結(jié)節(jié)內(nèi)同時(shí)出現(xiàn)HCC和ICC兩種組織成

分，不包括碰撞癌。雖然有學(xué)者建議以兩種腫瘤成分占比分別之30%作為

cHCC-CCA的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)，但是目前還沒有國(guó)際統(tǒng)一的cHCC-CCA中

HCC和ICC兩種腫瘤成分比例的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)。為此建議在cHCC-CCA

病理診斷時(shí)對(duì)兩種腫瘤成分的比例狀況加以標(biāo)注，以供臨床評(píng)估腫瘤生物

學(xué)特性和制訂診療方案時(shí)參考。

肝癌病理診斷規(guī)范

肝癌病理診斷規(guī)范由標(biāo)本處理、標(biāo)本取材、病理檢查和病理報(bào)告等部分組

成。

標(biāo)本處理要點(diǎn)：

①手術(shù)醫(yī)師應(yīng)在病理檢查申請(qǐng)單上明確標(biāo)注送檢標(biāo)本的部位、種類和數(shù)

量，對(duì)手術(shù)切緣和重要病變可以用染料染色或鏈線加以標(biāo)記；

②盡可能在離體30min以內(nèi)將腫瘤標(biāo)本完整地送達(dá)病理科切開固定。組

織庫留取標(biāo)本時(shí)應(yīng)演理科的指導(dǎo)下進(jìn)行以保證取材的準(zhǔn)確性，并應(yīng)首先

滿足病理診斷的需要；

③4%中性甲醛（10%中性福爾馬林）溶液固定12~24h。

標(biāo)本取材要點(diǎn)：肝癌周邊區(qū)域是腫瘤生物學(xué)行為的代表性區(qū)域。為此，要

求采用7點(diǎn)基線取材法（圖1）,在腫瘤的時(shí)鐘位12點(diǎn)、3點(diǎn)、6點(diǎn)和9

點(diǎn)位置上于癌與癌旁肝組織交界處按1：1取材；在腫瘤內(nèi)部至少取材1

塊；對(duì)距腫瘤邊緣41cm（近癌旁）和＞1cm（遠(yuǎn)癌旁）范圍內(nèi)的肝組織

分別取材1塊。對(duì)于單個(gè)腫瘤最大直徑《3cm的小肝癌應(yīng)全部取材檢查。

實(shí)際取材的部位和數(shù)量還須根據(jù)腫瘤的直徑和數(shù)量等情況考慮（證據(jù)等級(jí)

2,推薦A）。

注：A、B、C、D：分別對(duì)應(yīng)腫瘤時(shí)鐘位12點(diǎn)、3點(diǎn)、6點(diǎn)和9點(diǎn)的癌與癌旁

肝組織交界處；E：腫瘤區(qū)域；F：近癌旁肝組織區(qū)域；G：遠(yuǎn)癌旁肝組織區(qū)域

圖1肝臟腫瘤標(biāo)本基線取材部位示意圖

肝癌病理檢查要點(diǎn)

大體標(biāo)本觀察與描述：對(duì)送檢的所有手術(shù)標(biāo)本全面觀察，重點(diǎn)描述腫瘤的

大小、數(shù)量、顏色、質(zhì)地、與血管和膽管的關(guān)系、包膜狀況、周圍肝組織

病變、肝硬化類型、腫瘤至切緣的距離以及切緣情況等。

顯微鏡下觀察與描述：對(duì)所有取材組織全面觀察，肝癌的病理診斷可參照

2019版《WHO消化系統(tǒng)腫瘤組織學(xué)分類》，重點(diǎn)描述以下內(nèi)容。肝癌

的分化程度:可以采用國(guó)際上常用的Edmondson-Steiner四級(jí)I?IV）

分級(jí)法或WHO推薦的高中低分化。

肝癌的組織學(xué)形態(tài)：常見有細(xì)梁型.粗梁型、假腺管型和團(tuán)片型等；肝癌

的特殊亞型：如纖維板層型、硬化型、透明細(xì)胞型、富脂型、巨梁型、嫌

色型、富中性粒細(xì)胞型、富淋巴細(xì)胞型和未分化型等；腫瘤壞死（如肝動(dòng)

脈化療栓塞治療后）、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及間質(zhì)纖維化的范圍和程度；肝癌生

長(zhǎng)方式：包括癌周浸潤(rùn)、包膜侵犯或突破、MVI和衛(wèi)星結(jié)節(jié)等；慢性肝病

評(píng)估：肝癌常伴隨不同程度的慢性病毒性肝炎或肝硬化，推薦采用較為簡(jiǎn)

便的Scheuer評(píng)分系統(tǒng)和中國(guó)慢性病毒，性肝炎組織學(xué)分級(jí)和分期標(biāo)準(zhǔn)。

MVI診斷：MVI是指在顯微鏡下于內(nèi)皮細(xì)胞襯覆的血管腔內(nèi)見到癌細(xì)胞

巢團(tuán)，肝癌以門靜脈分支侵犯（含包膜內(nèi)血管）最為多見，在ICC可有淋

巴管侵犯。病理分級(jí)方法，M0:未發(fā)現(xiàn)MVI;M1（低危組）：45個(gè)

MVI,且均發(fā)生于近癌旁肝組織（＜1cm）;M2（高危組）：＞5個(gè)MVI,

或MVI發(fā)生于遠(yuǎn)癌旁肝組織（＞1cm）oMVI和衛(wèi)星灶可視為肝癌發(fā)生

肝內(nèi)轉(zhuǎn)移過程的不同演進(jìn)階段，當(dāng)癌旁肝組織內(nèi)的衛(wèi)星結(jié)節(jié)或衛(wèi)星灶與

MVI難以區(qū)分時(shí)，可一并計(jì)入MVI病理分級(jí)。MVI是評(píng)估肝癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

和選擇治療方案的重要參考依據(jù)，應(yīng)作為組織病理學(xué)常規(guī)檢查的指標(biāo)（證

據(jù)等級(jí)2,推薦A）。

免疫組織化學(xué)檢查

肝癌免疫組化檢查的主要目的是：

①肝細(xì)胞良性、惡性W瘤之間的鑒別；

②HCC與ICC以及其他特殊類型的肝臟腫瘤之間的鑒別；

③原發(fā)性肝癌與轉(zhuǎn)移性肝癌之間的鑒別。由于肝癌組織學(xué)類型的高度異質(zhì)

性，現(xiàn)有的肝癌細(xì)胞蛋白標(biāo)志物在診斷的特異度和敏感度上均存在某種程

度的不足，常需要合理組合、客觀評(píng)估，有時(shí)還需要與其他系統(tǒng)腫瘤的標(biāo)

志物聯(lián)合使用。

HCC:

以下標(biāo)志物對(duì)肝細(xì)胞標(biāo)記陽性，有助于提示肝細(xì)胞來源的腫瘤，但不能作

為區(qū)別肝細(xì)胞良性.惡，性腫瘤的依據(jù)。

①精氨酸酶-1：肝細(xì)胞漿/胞核染色。

②肝細(xì)胞抗原：肝細(xì)胞漿染色。

③肝細(xì)胞膜毛細(xì)膽管特異性染色抗體：如CD10、多克隆性癌胚抗原和膽

鹽輸出泵蛋白等抗體，可以在肝細(xì)胞膜的毛細(xì)膽管面出現(xiàn)特異性染色，有

助于確認(rèn)肝細(xì)胞性腫瘤。

以下標(biāo)志物有助于肝細(xì)胞良性.惡?性腫瘤的鑒別。

①磷脂酰肌醇蛋白-3:肝細(xì)胞癌細(xì)胞漿及細(xì)胞膜染色。

②CD34:CD34免疫組化染色雖然并不直接標(biāo)記肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞，但可以

顯示不同類型肝臟腫瘤的微血管密度及其分布模式特點(diǎn)：如肝細(xì)胞癌為彌

漫型、膽管癌為稀疏型、肝細(xì)胞腺瘤為斑片型、肝局灶性結(jié)節(jié)性增生為條

索型等，結(jié)合腫瘤組織學(xué)形態(tài)有助于鑒別診斷。

③熱休克蛋白70:肝細(xì)胞癌細(xì)胞漿或細(xì)胞核染色。

④谷氨酰胺合成酶：肝細(xì)胞癌多呈彌漫性細(xì)胞漿強(qiáng)陽性；部分肝細(xì)胞腺瘤,

特別是B聯(lián)蛋白突變激活型肝細(xì)胞腺瘤也可以表現(xiàn)為彌漫陽性；在HGDN

為中等強(qiáng)度灶性染色，陽性細(xì)胞數(shù)＜50%;在肝局灶性結(jié)節(jié)性增生呈特征

性不規(guī)則地圖樣染色；在正常肝組織僅中央靜脈周圍的肝細(xì)胞染色，這些

特點(diǎn)有助于鑒別診斷。

ICC:

①上皮細(xì)胞表面糖蛋白(MOC31):膽管癌細(xì)胞膜染色。

②細(xì)胞角蛋白(cytokeratin,CK)7/CK19:膽管癌細(xì)胞胞漿染色。

③黏液蛋白-1(muc-1):膽管癌細(xì)胞膜染色。

上述標(biāo)志物陽性雖然可以提示膽管上皮起源的腫瘤，但在非腫瘤性的膽管

上皮也可以陽性表達(dá)，需注意鑒別。

cHCC-CCA:

HCC和ICC兩種成分分別表達(dá)上述各自腫瘤的標(biāo)志物。此外，CD56.

CD117和上皮細(xì)胞黏附分子(epithelialcelladhesionmolecule,

EpCAM)等標(biāo)志物陽性表達(dá)則可能提示腫瘤伴有干細(xì)胞分化特征，侵襲

性更強(qiáng)。

轉(zhuǎn)化/新輔助治療后

切除肝癌標(biāo)本的病理評(píng)估

標(biāo)本取材：對(duì)于臨床標(biāo)注有術(shù)前行轉(zhuǎn)化/新輔助治療的肝癌切除標(biāo)本，可以

按以下流程處理：在S中瘤床（腫瘤在治療前所處的原始位置）最大直徑處

切開并測(cè)量三維尺寸。＜3cm小肝癌應(yīng)全部取材；而＞3cm的腫瘤應(yīng)在最

大直徑處按0.5?1cm間隔將腫瘤切開，選擇腫瘤壞死及殘留最具代表性

的切面進(jìn)行取材，注意在取材時(shí)同時(shí)留取腫瘤床及周邊肝組織以相互對(duì)照,

也可以對(duì)大體標(biāo)本照相用于組織學(xué)觀察的對(duì)照。

鏡下評(píng)估：主要評(píng)估肝癌切除標(biāo)本腫瘤床的3種成分比例：

①壞死腫瘤；

②存活腫瘤；

③腫瘤間質(zhì)（纖維組織及炎癥）。

腫瘤床的這3個(gè)面積之和等于100%。在病理報(bào)告中應(yīng)標(biāo)注取材數(shù)量，在

評(píng)估每張切片上述3種成分百分比的基礎(chǔ)上，取均值確定殘存腫瘤的總百

分比。

完全病理緩解和明顯病理緩解評(píng)估：是評(píng)價(jià)術(shù)前治療療效和探討最佳手術(shù)

時(shí)機(jī)的重要病理指標(biāo)。

完全病理緩解（CPR）:是指在術(shù)前治療后，完整評(píng)估腫瘤床標(biāo)本的組織

學(xué)后未發(fā)現(xiàn)存活腫瘤細(xì)胞。

明顯病理緩解（MPR）:是指在術(shù)前治療后，存活腫瘤減少到可以影響臨

床預(yù)后的閾值以下。在肺癌研究中常將MPR定義為腫瘤床殘留腫瘤細(xì)胞

減少到410%,這與肝癌術(shù)前經(jīng)TACE治療后，腫瘤壞死程度與預(yù)后的相

關(guān)性研究結(jié)果也相同。MPR具體閾值有待送一步的臨床研究確認(rèn)。建議

對(duì)初診為MPR的腫瘤標(biāo)本進(jìn)一步擴(kuò)大取材范圍加以明確。

對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后肝癌標(biāo)本壞死程度的組織學(xué)評(píng)估方法，可參考

借鑒一些開展相關(guān)研究較多的腫瘤類型，在工作中不斷加深對(duì)肝癌組織學(xué)

特點(diǎn)的了解，同時(shí)注意觀察癌周肝組織有無免疫相關(guān)性肝損傷，包括肝細(xì)

胞損傷、小葉內(nèi)肝炎及膽管炎等。

肝癌病理診斷報(bào)告

主要由大體標(biāo)本描述、顯微鏡下描述、免疫組化檢查和病理診斷名稱等部

分組成，必要時(shí)還可以向臨床提出說明和建議（表1）。此外，還可以附

有與肝癌克隆起源檢測(cè)、藥物靶點(diǎn)檢測(cè)、生物學(xué)行為評(píng)估以及預(yù)后判斷等

相關(guān)的分子病理學(xué)檢查結(jié)果，提供臨床參考。

要點(diǎn)概述

1、肝癌切除標(biāo)本的規(guī)范化處理和及時(shí)送檢而保持組織和細(xì)胞的完整及正

確病理診斷十分重要。

2、肝癌標(biāo)本取材應(yīng)遵循〃七點(diǎn)基線取材〃的規(guī)范，有利于獲得肝癌代表性的

病理生物學(xué)特征信息。

3、肝癌病理學(xué)診斷報(bào)告內(nèi)容應(yīng)規(guī)范全面，應(yīng)特別重視影響對(duì)肝癌預(yù)后的

重要因素一一MVI的診斷和病理分級(jí)評(píng)估。

請(qǐng)臨床協(xié)助填與：腫場(chǎng)數(shù)出（，，=）；腫椅大?。海ǘ嘟Y(jié)巾件腫糕應(yīng)盡可能逐一測(cè)！it

IMfSP:及木式:肝時(shí)切除/肝段切除/以肝切W其他cmxcmxcm）

術(shù)解治療:無^石.TA（HKFA/?!向/免疫依查點(diǎn)抑制制腫領(lǐng)取材方式：7點(diǎn)取材；

其他:

大體類暨:組織學(xué)類型：

肝埴胞笠：肝細(xì)胞癌：

單結(jié)琳儻由包腴/單結(jié)NF無包聯(lián)、多結(jié)HR、巨塊儻、彌作特指:細(xì)梁型.粗維巾、假腺管R、團(tuán)片型等

漫型特殊壹型:纖推板層巾、硬化型.透明細(xì)胞壁.常脂型、巨梁

及他：?.嫌色M、富中性粒細(xì)胞儀、富淋巴細(xì)胞儀和未分化型

肝內(nèi)膽管癌：其他：

管內(nèi)型、管周浸潤(rùn)P.腫塊型肝內(nèi)刷管麴：

其他:大膽管型,小旭餞/

壞死；無/仃（共體比例）特殊亞型麻絹鹿、淋巴上皮布樣?《、肉幡樣?》

其他：

混合型肝細(xì)第嶂-IB管座：（分別描述兩腫腫端成分的比例）

分化分級(jí)：R星結(jié)》：無/有

肝細(xì)胞物（I、u.inN/高.中、低）微曲管侵犯:無/有

肝內(nèi)P1管癌（高.中.低）.膿浮根細(xì)胞:無/斤

大血管端栓（巨檢/手術(shù)所見）：無/有大膽管麻栓:無/杓

大?管嘉儺M（第八，"：」床信ft）小膽管痛栓（&微鏡下所見九元/仃

MVI風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)：

'10.未發(fā)現(xiàn)卜八1；

Ml（低危?D.W5個(gè)MYI,均發(fā)生于近福旁肝組織（<1cm）；

M2（高危如）.>5個(gè)MVI,或發(fā)生于遠(yuǎn)格旁肝組織（>1cm）。

肝細(xì)胞計(jì)用增生結(jié)《:無/外.抵級(jí)別/高級(jí)別膽管上皮內(nèi)斕變:低級(jí)陟高級(jí)別

肝硬化：無/行,小結(jié)節(jié)/大結(jié)H/混合結(jié)VM膽懺內(nèi)乳頭狀腫喘：無/育

切緣:無癌,距腫喘■近距離cm肝被腴：未侵犯/侵犯

腐周圍肝組織:無/肝編電大.小細(xì)色變悶國(guó)神經(jīng)侵犯：無/存

肝炎：無/有;肝炎程度（；;纖維化分期s淋巴結(jié)/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移:無/右.部位：

膽囊侵犯:無/仃腦肌侵犯：X/氣

狀化治療/新輔助治療后切除肝癌標(biāo)本的病理評(píng)估：免疫檢在點(diǎn)治療后癌旁肝組織免咬相關(guān)肝損傷:無

CPR：肝細(xì)胞損傷

MPR：小葉內(nèi)肝炎

膽管炎

表1推薦肝癌病理診斷報(bào)告及主要描述指標(biāo)

肝癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及路線圖

結(jié)合肝癌發(fā)生的高危因素、影像學(xué)特征以及血清學(xué)分子標(biāo)志物，依據(jù)路線

圖的步驟對(duì)肝癌進(jìn)行臨床診斷（圖2）。

注:一動(dòng)脈期《生變動(dòng)膿晚期）物知明■餐化膿和/或h遲期量化F降快遞快出"修化，式:不典VK現(xiàn)一城乏動(dòng)脈刪㈱處

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圖2肝癌診斷路線圖

1.有HBV或HCV感染,或有彳到可原因引起肝硬化者，至少每隔6個(gè)月進(jìn)

行1次超聲檢查及血清AFP檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑＜2cm結(jié)節(jié)，多參數(shù)

MRI、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT、超聲造影或肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑Gd-EOB-DTPA增

強(qiáng)MRI4項(xiàng)檢查中至少有2項(xiàng)顯示動(dòng)脈期病灶明顯強(qiáng)化、門靜脈期和/或

延遲期肝內(nèi)病灶強(qiáng)化低于肝實(shí)質(zhì)即“快進(jìn)快出”的肝癌典型特征，則可以做

出肝癌的臨床診斷；對(duì)于發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑＞2cm結(jié)節(jié)，則上述4種影像學(xué)檢

查中只要有1項(xiàng)典型的肝癌特征，即可以臨床診斷為肝癌。

2.有HBV或HCV感染,或有任何J原因引起肝硬化者，隨訪發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑

＜2cm結(jié)節(jié)，若上述4種影像學(xué)檢查中無或只有1項(xiàng)檢查有典型的肝癌

特征，可以進(jìn)行肝病灶穿刺活檢或每2~3個(gè)月的影像學(xué)檢查隨訪并結(jié)合血

清AFP水平以明確診斷,對(duì)于發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑＞2cm的結(jié)節(jié)，上述4種影

像學(xué)檢查無典型的肝癌特征則需進(jìn)行肝病灶穿刺活檢或每2~3個(gè)月的影

像學(xué)檢查隨訪并結(jié)合血清AFP水平以明確診斷。

3.有HBV或HCV感染，或有任何原因引起肝硬化者，如血清AFP升高,

特別是持續(xù)升高，應(yīng)進(jìn)行影像學(xué)檢查以明確肝癌診斷；若上述4種影像學(xué)

檢查中只要有1項(xiàng)檢查有典型的肝癌特征、即可以臨床診斷為肝癌；如未

發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)結(jié)節(jié)，在排除妊娠、慢性或活動(dòng)性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤以

及消化道腫瘤的前提下，應(yīng)密切隨訪血清AFP變化以及每隔2~3個(gè)月進(jìn)

行1次影像學(xué)復(fù)查。

肝癌的分期

肝癌的分期對(duì)于治療方案的選擇、預(yù)后評(píng)估至關(guān)重要。國(guó)外有多種分期方

案，如：BCLC、TNM、JSH和APA