藥理學(xué)課件-藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物作用的基本規(guī)律（一）藥物作用1、藥物作用與藥理效應(yīng)

藥物作用：藥物與大分子之間的初始作用

藥理效應(yīng)：機(jī)體器官原有功能或形態(tài)的改變腎上腺素血壓上升腎上腺素激動(dòng)血管平滑肌受體（作用）血管平滑肌收縮

血壓上升（效應(yīng)）興奮作用：機(jī)體原有功能水平提高或增強(qiáng)，

抑制作用：機(jī)體原有功能水平降低或減弱（一）藥物作用2、藥物的基本作用腎上腺素升高血壓，尼可剎米加快呼吸頻率地西泮催眠，西米替丁減少胃酸分泌（二）藥物作用方式1.局部和全身作用（topicandgeneralaction)

氫氧化鋁；青霉素；阿司匹林；硫酸鎂2.藥物作用的選擇性（selectivityofaction)

藥物在適當(dāng)劑量是對機(jī)體不同組織器官的作用性質(zhì)或作用強(qiáng)度方面的差異，選擇性是臨床選藥的基礎(chǔ)選擇性低：用途廣，副作用多選擇性高：用途少，副作用也少

（三）藥物作用的兩重性1.治療作用對因治療：消除原發(fā)治病因子，如抗生素對病原體的抑制

和殺滅作用對癥治療：改善癥狀，減輕病人痛苦。如：阿司匹林退熱補(bǔ)充療法：補(bǔ)充體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)或代謝物質(zhì)的不足，如維生素C治療壞血病2.不良反應(yīng)

不符合用藥目的，帶來痛苦甚至危害的反應(yīng)。

藥源性疾?。╠ruginduceddisease）發(fā)生的主要原因。（三）藥物作用的兩重性副作用是指藥物在治療劑量時(shí)出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的作用，也稱為副作用（三）藥物作用的兩重性松弛平滑肌擴(kuò)瞳阿托品(atropine)緩解胃腸絞痛便秘視力模糊檢查眼底治療作用副作用

2.不良反應(yīng)毒性反應(yīng)（toxinreaction）指在劑量過大或蓄積過多時(shí)發(fā)生的危害性反應(yīng)?？深A(yù)知，應(yīng)避免變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）指機(jī)體受藥物刺激后發(fā)生的異常免疫反應(yīng)，亦稱為過敏反應(yīng)(hypersensitivereaction)。。2.不良反應(yīng)鏈霉素引起的耳聾青霉素引起過敏性休克（三）藥物作用的兩重性停藥反應(yīng)（withdrawalreaction）又稱撤藥反應(yīng)，指突然停藥出現(xiàn)的癥狀，原有疾病(癥狀）加劇或重現(xiàn)后遺效應(yīng)（residualeffect）血藥濃度降到閾濃度以下，殘存的藥理效應(yīng)。巴比妥類藥物的宿醉。2.不良反應(yīng)降壓藥普萘洛爾突然停藥，血壓急劇升高巴比妥類藥物的宿醉現(xiàn)象（三）藥物作用的兩重性繼發(fā)反應(yīng)（secondaryreaction）治療作用帶來的不良后果。特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）指少數(shù)病人因遺傳缺陷，對某些藥物產(chǎn)生的特殊反應(yīng)，反應(yīng)性質(zhì)也可能與常人不同，但與藥物固有的藥理作用基本一致，反應(yīng)的嚴(yán)重程度與劑量成正比。。2.不良反應(yīng)糖皮質(zhì)激素引起的腎上腺皮質(zhì)萎縮，廣譜抗生素引起二重感染先天膽堿酯酶缺乏的人，用琥珀膽堿引起惡性高熱。（三）藥物作用的兩重性20世紀(jì)50年代，默利爾公司上市美國使用三苯乙醇（triparanol）降脂，引起皮膚干燥、脫皮、脫發(fā)、乳房增大、陽痿和白內(nèi)障（發(fā)生率1%）1000余例。20世紀(jì)60年代初期，德國、加拿大、日本、英國、澳大利亞等17個(gè)國家發(fā)生了震驚世界的“反應(yīng)停事件”。12000名孕婦因用沙立度胺（thalidomide，反應(yīng)停）治療妊娠嘔吐導(dǎo)致“海豹肢畸形”2.不良反應(yīng)知識鏈接-—震驚世界的藥害事件20世紀(jì)60年代末70年代初，日本利用氯碘羥喹治療阿米巴病和腸炎，使7865人發(fā)生了亞急性脊髓視神經(jīng)?。⊿MON），嚴(yán)重者失明。20世紀(jì)70年代，美國使用己烯雌酚治療先兆流產(chǎn)，導(dǎo)致所生下的女兒在少女期發(fā)生陰道腺癌300余例。2.不良反應(yīng)知識鏈接-—震驚世界的藥害事件這是一種自愿而有組織的報(bào)告系統(tǒng)，是由國家或地區(qū)設(shè)立的專門的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心，通過監(jiān)測報(bào)告把大量分散的不良反應(yīng)病例收集起來，再經(jīng)加工、整理、因果關(guān)系評定后儲存，并將不良反應(yīng)信息及時(shí)反饋給監(jiān)測報(bào)告單位以保障用藥安全。目前，世界衛(wèi)生組織國際藥物監(jiān)測合作中心的成員國大多采用這種方法。自愿呈報(bào)系統(tǒng)知識鏈接——藥物不良反應(yīng)監(jiān)測方法集中監(jiān)測系統(tǒng)集中監(jiān)測系統(tǒng)是指在一定時(shí)間、一定范圍內(nèi)根據(jù)研究目的分為病源性監(jiān)測和藥源性監(jiān)測。病源性監(jiān)測是以病人為線索，了解病人用藥及不良反應(yīng)情況。藥源性監(jiān)測是以藥物為線索，對某一種或某幾種藥物的不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測。我國集中監(jiān)測系統(tǒng)采用重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測和重點(diǎn)藥物監(jiān)測相結(jié)合的監(jiān)測系統(tǒng)。知識鏈接——藥物不良反應(yīng)監(jiān)測方法藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物的構(gòu)效關(guān)系和量效關(guān)系（一）藥物的構(gòu)效關(guān)系（二）藥物量效關(guān)系量反應(yīng)量效曲線量反應(yīng)質(zhì)反應(yīng)量效曲線質(zhì)反應(yīng)1.量效曲線（二）藥物量效關(guān)系指藥物效應(yīng)可用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率示指藥物效應(yīng)以陽性、或陰性；全或無的方式表現(xiàn)（二）藥物量效關(guān)系

圖2-1量反應(yīng)型量效關(guān)系圖（二）藥物量效關(guān)系頻數(shù)分布曲線累加量效曲線反應(yīng)數(shù)（％）204060801005070100200劑量（對數(shù)尺度）ED50累加量效曲線：頻數(shù)分布曲線中每個(gè)長方形的累加曲線頻數(shù)分布曲線：100個(gè)人的有限劑量分布情況(常態(tài)分布)圖2-2質(zhì)反應(yīng)的頻數(shù)分布曲線和累加量效曲線無效量：不出現(xiàn)效應(yīng)的劑量。最小有效量（閾劑量）：剛引起效應(yīng)的劑量。最大有效量（效能）：引起最大效應(yīng)而不引起中毒的劑量。常用量（治療量）：比閾劑量大，比極量小的劑量。強(qiáng)度（效價(jià)強(qiáng)度）：藥物產(chǎn)生一定效應(yīng)所需要的劑量。劑量與效價(jià)成反比。安全范圍：最小有效量和最小中毒量之間的距離。2.藥物的劑量與效應(yīng)（二）藥物量效關(guān)系作用強(qiáng)度最小有效量最大治療量最小中毒量致死量常用量無效量劑量安全范圍

治療量中毒量極量最小致死量（二）藥物量效關(guān)系最小有效量斜率個(gè)體差異效能（efficacy）效價(jià)強(qiáng)度（potency）ED50、LD50和TI3.量效曲線的意義（二）藥物量效關(guān)系

效能反映藥物本身的內(nèi)在活性。當(dāng)效應(yīng)增強(qiáng)到最大程度之后，即使劑量再增加，藥效也不再增強(qiáng)。效價(jià)強(qiáng)度指能引起等效反應(yīng)（一般采用50%效應(yīng)量）的相對濃度或劑量，反映藥物與受體的親和力，其值越小則強(qiáng)度越大。藥物的最大效應(yīng)和效價(jià)強(qiáng)度并不平行。斜率較陡：藥效較劇烈較平坦：藥效較溫和（二）藥物量效關(guān)系環(huán)戊噻嗪氫氯噻嗪呋塞米氯噻嗪圖2-3利尿藥的效價(jià)強(qiáng)度和最大效應(yīng)比較治療指數(shù)（TherapeuticIndex,TI）

LD50/ED50

安全范圍最小有效量與最小中毒量之間的距離4.安全性評價(jià)指標(biāo)圖2-4二藥ED50、LD50相等，但毒性不等，B藥的毒性大于A藥（二）藥物量效關(guān)系討論：某藥A其藥品說明書上表明在同類藥中效能最高，某藥B其藥品說明書中表明在同類藥物中效價(jià)最高，它們分別表明的意義是什么？對臨床選藥有何指導(dǎo)意義？課堂討論——理解效能和效價(jià)的臨床意義分析：

1）A藥在同類藥中能夠達(dá)到的效應(yīng)最大，B藥達(dá)到一定效應(yīng)時(shí)在同類藥中所用劑量最小。

2）在臨床上如果需要達(dá)到最大藥效就選擇A藥，如果達(dá)到一定效應(yīng)即可，而希望用藥劑量較小就選擇B藥。藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物的作用機(jī)制1.改變細(xì)胞周圍的理化環(huán)境。如中和作用、吸附作用、滲透壓的改變、沉淀作用、水解結(jié)合等2.參與或干擾代謝過程鐵劑、維生素

3.影響自體活性物質(zhì)阿司匹林，西咪替丁

4.影響酶的活性奧美拉唑、地高辛

5.影響離子通道硝苯地平、奎尼丁、安定

6.影響免疫功能環(huán)孢素（一）藥物作用的非受體途徑是存在于細(xì)胞膜上、細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核中的大分子物質(zhì)，能識別并特異性與神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自身活性物質(zhì)及藥物發(fā)生結(jié)合，產(chǎn)生特定的生物效應(yīng)。受體：大分子物質(zhì)、識別結(jié)合配體、特定生物效應(yīng)。受點(diǎn)：立體構(gòu)型或活性基團(tuán)、配體的結(jié)合位點(diǎn)配體：內(nèi)源性、外源性（二）藥物作用的受體途徑1.受體（receptor）特異性敏感性飽和性可逆性多樣性2.受體的特性藥物能準(zhǔn)確識別并與其相應(yīng)的受體結(jié)合，產(chǎn)生特定的生理效應(yīng)藥物-受體（D-R）復(fù)合物能夠激活一系列生物放大系統(tǒng)，應(yīng)用微量的藥物即能引起高度生理活性。受體數(shù)目有限，配體與受體結(jié)合表現(xiàn)出最大效應(yīng)和競爭性抑制現(xiàn)象，具有飽和性。同一受體分布不同的細(xì)胞，興奮時(shí)產(chǎn)生不同的效應(yīng)。配體可從配體-受體結(jié)合物中解離出來，也可被其他特異性配體置換。（二）藥物作用的受體途徑藥物與受體的結(jié)合方式（二）藥物作用的受體途徑藥物與受體結(jié)合后，產(chǎn)生相互作用而啟動(dòng)一連串生理、生化反應(yīng)，引起藥理效應(yīng)，必須具備兩個(gè)條件：藥物與受體相結(jié)合的能力，即親和力（affinity）；藥物與受體結(jié)合后激活受體，產(chǎn)生效應(yīng)的能力，即內(nèi)在活性（intrinsicactivity）。（二）藥物作用的受體途徑3.藥物與受體的相互作用指既與受體有較強(qiáng)的親和力，又有較強(qiáng)內(nèi)在活性的藥物3.藥物與受體的相互作用激動(dòng)劑（agonist）（二）藥物作用的受體途徑拮抗劑

指雖與受體有較強(qiáng)的親和力，但無內(nèi)在活性的藥物。

3.藥物與受體的相互作用（二）藥物作用的受體途徑

3.藥物與受體的相互作用（二）藥物作用的受體途徑

①競爭性拮抗劑競爭性拮抗劑[B]與激動(dòng)劑[A]競爭與受體的結(jié)合，降低親和力，而不降低內(nèi)在活性，可使激動(dòng)劑[A]的量效曲線右移（a），但最大效應(yīng)不變②非競爭性拮抗劑非爭性拮抗劑[C]不與激動(dòng)劑[A]競爭受體，但它與受體結(jié)合后，可使激動(dòng)劑[A]親和力和內(nèi)在活性降低，即不僅使激動(dòng)劑[A]的量-效曲線右移（b）部分激動(dòng)藥指與受體有一定親和力，但內(nèi)在活性較弱的藥物。單獨(dú)應(yīng)用時(shí)，其與受體結(jié)合后只能產(chǎn)生較弱的效應(yīng)，即使?jié)舛仍黾樱膊荒苓_(dá)到完全激動(dòng)藥那樣的最大效應(yīng)。相反，當(dāng)與激動(dòng)藥合用時(shí)，因占據(jù)受體而能拮抗激動(dòng)藥的部分效應(yīng)。如噴他佐辛。

3.藥物與受體的相互作用（二）藥物作用的受體途徑向上調(diào)節(jié)(upregulation)向下調(diào)節(jié)(downregulation)4.受體調(diào)節(jié)受體的數(shù)目減少、親和力減低