藥理學(xué)討論課-抗動(dòng)脈粥樣硬化的合理治療

抗動(dòng)脈粥樣硬化的合理治療學(xué)習(xí)目標(biāo)1.熟悉動(dòng)脈粥樣硬化的形成過(guò)程、病理生理基礎(chǔ)及影響因素。2.了解高血脂與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系。3.掌握抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物的作用機(jī)制及分類(lèi)。4.熟悉抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物的應(yīng)用及研究進(jìn)展。案例分析患者林某，女，55歲，因“頭昏、心前區(qū)不適10天”收住。10天前出現(xiàn)頭昏，心前區(qū)不適，血壓190/90mmHg高，經(jīng)自行用抗高血壓藥后癥狀不能緩解，血壓波動(dòng)在130-145/80-100mmHg，遂入我院。入院檢查：血壓145/95mmHg,總膽固醇7.82mmol/L（2.8-5.7）高，甘油三酯3.66mmol/L(0.29-1.83)高,載脂蛋白A1.68g/L(1-1.6)略高,載脂蛋白B1.45g/L（0.5-1.1）高，脂蛋白α2.78mmol/L(1.5-3.3)。心臟超聲提示：①左室壁增厚，室間隔活動(dòng)幅度減弱；②左室舒張功能降低。冠狀動(dòng)脈造影提示：左冠狀動(dòng)脈前降支中段狹窄達(dá)60%，第一對(duì)角支開(kāi)口處狹窄20%，左回旋支中段狹窄50%；右冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜不光滑，中段狹窄30%。既往病史：血壓患者于10年前因頭疼就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，血壓18.7/12.7kPa(160/95mmHg)高，口服復(fù)方降壓片后，血壓可穩(wěn)定于18/12kPa(135/90mmHg)高，癥狀消失后即停藥。結(jié)合你所學(xué)知識(shí)，分析本病的初步診斷是什么？有何診斷標(biāo)準(zhǔn)？高血壓、高血脂合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟?。ü谛牟。Ｒ?jiàn)癥狀為心絞痛）。診斷標(biāo)準(zhǔn)：高血壓：血壓145/95mmHg（正常范圍90~140/60~89mmHg）高血脂：總膽固醇7.82mmol/L（2.8-5.7）高，甘油三酯3.66mmol/L(0.29-1.83)高,載脂蛋白A1.68g/L(1-1.6)略高,載脂蛋白B1.45g/L（0.5-1.1）高，脂蛋白α2.78mmol/L(1.5-3.3)冠心病：心臟超聲提示：①左室壁增厚，室間隔活動(dòng)幅度減弱；②左室舒張功能降低。冠狀動(dòng)脈造影提示：左冠狀動(dòng)脈前降支中段狹窄達(dá)60%，第一對(duì)角支開(kāi)口處狹窄20%，左回旋支中段狹窄50%；右冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜不光滑，中段狹窄30%。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)病機(jī)制是什么？冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化是否即發(fā)生冠心病，一定程度上取決于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化造成血管腔狹窄的程度。病理學(xué)上常按狹窄最嚴(yán)重部位的橫斷面采用四級(jí)分類(lèi)法，III級(jí)管腔狹窄面積為51%～75%，與冠心病的發(fā)生有直接關(guān)系。除此之外更重要的取決于粥樣斑塊的穩(wěn)定性。當(dāng)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起心肌缺血、缺氧的功能性和器質(zhì)性病變，便稱(chēng)為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病。動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病有哪些危險(xiǎn)因素？肥胖，吸煙，飲酒，高血壓，高血脂，糖尿病，心臟病，高同型半胱氨酸血癥，炎癥，種族遺傳等。4.高血脂如何影響動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生？各種危險(xiǎn)因素導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和（或）功能障礙，血管壁通透性增加，高脂血中脂質(zhì)向內(nèi)膜下轉(zhuǎn)運(yùn)增加，血脂異常沉積到血管壁，伴隨有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)（如單核-巨噬細(xì)胞，T淋巴細(xì)胞，肥大細(xì)胞等），中膜平滑肌細(xì)胞遷移增值，泡沫細(xì)胞形成和細(xì)胞外基質(zhì)合成增加，最終形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，漸進(jìn)性地使動(dòng)脈粥樣硬化。5.高血壓如何影響動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生？高血壓動(dòng)脈壓增高時(shí)的切應(yīng)力和側(cè)壁壓力改變?cè)斐裳軆?nèi)膜損傷，同時(shí)血壓升高促使血漿脂質(zhì)滲入血管內(nèi)皮細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞可分泌多種活性物質(zhì),并通過(guò)激活血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性,產(chǎn)生血管緊張素Ⅱ,引起血管收縮，因此引起血小板聚積和平滑肌細(xì)胞增生，炎癥反應(yīng)啟動(dòng)，泡沫細(xì)胞形成，脂質(zhì)核不斷增大，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化。動(dòng)脈粥樣硬化除了累及心臟還會(huì)對(duì)機(jī)體哪些器官造成影響？大腦：腦動(dòng)脈粥樣硬化的好發(fā)部位為大腦中動(dòng)脈及基底動(dòng)脈。因長(zhǎng)期供血不足可致腦組織萎縮?；颊咧橇Φ拖?。如合并血栓形成時(shí)，腦組織發(fā)生長(zhǎng)軟化，病人表現(xiàn)為失語(yǔ)、偏癱甚至死亡。腦動(dòng)脈的粥樣硬化有時(shí)可導(dǎo)致小動(dòng)脈瘤的形成，若破裂可發(fā)生腦出血。腎臟：腎動(dòng)脈粥樣硬化在臨床并不多見(jiàn)，可發(fā)生于腎動(dòng)脈開(kāi)口處、葉間動(dòng)脈和弓形動(dòng)脈，由于病變的動(dòng)脈管腔狹窄甚至阻塞，可引起腎梗死，梗死灶機(jī)化后形成單個(gè)或多個(gè)較大的凹陷性瘢痕，瘢痕較多時(shí)，使腎體積變小，稱(chēng)為腎動(dòng)脈粥樣硬化性固縮腎，若發(fā)生于兩側(cè)腎臟，兩腎病變可不對(duì)稱(chēng)。主動(dòng)脈：主動(dòng)脈粥樣硬化病變好發(fā)于主動(dòng)脈的后壁及其分支開(kāi)口處，以腹主動(dòng)脈病變最為嚴(yán)重，其后依次為胸主動(dòng)脈、主動(dòng)脈弓和升主動(dòng)脈。病變嚴(yán)重者，因中膜萎縮及彈力板斷裂使管腔變得薄弱，受血壓作用易形成動(dòng)脈瘤，動(dòng)脈瘤破裂可致致命性大出血。四肢動(dòng)脈：動(dòng)脈粥樣硬化以下肢動(dòng)脈為重，常發(fā)生在髂動(dòng)脈、股動(dòng)脈及前后脛動(dòng)脈。當(dāng)較大的動(dòng)脈管腔狹窄時(shí)，可引起下肢供血不足，下肢疼痛而不能行走，但休息后好轉(zhuǎn)，即所謂間歇性跛行。當(dāng)肢體長(zhǎng)期慢性缺血時(shí)，可引起萎縮。當(dāng)管腔完全阻塞，側(cè)支循環(huán)又不能代償時(shí)，可導(dǎo)致缺血部位的干性壞疽。腸系膜動(dòng)脈：當(dāng)動(dòng)脈管腔狹窄甚至阻塞時(shí)，患者可有劇烈腹痛、腹脹和發(fā)熱等癥狀，可導(dǎo)致腸梗死、麻痹性腸梗阻及休克等嚴(yán)重后果。常用抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物有哪幾類(lèi)？各自的作用機(jī)制是什么？有何代表藥物？調(diào)血脂藥：HMG-CoA還原酶抑制藥：調(diào)血脂作用機(jī)制：胞液中的HMG-CoA還原酶是肝細(xì)胞合成膽固醇過(guò)程中的限速酶，能催化HMG-CoA還原成甲羥戊酸（MVA），進(jìn)一步經(jīng)鯊烯合成膽固醇。氟伐他汀能同時(shí)阻斷HMG-CoA還原酶的底物和產(chǎn)物，進(jìn)而抑制MVA生成膽固醇；非調(diào)血脂作用：改善內(nèi)皮功能失調(diào)、抑制白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞反應(yīng)、抗氧化作用、穩(wěn)定斑塊、抗血栓作用、抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖、腎保護(hù)作用。代表藥物：阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀。膽汁酸螯合劑：能明顯降低血漿TC和LDL-C濃度，輕度增高HDL濃度。膽汁酸螯合劑進(jìn)入腸道后不能被吸收，在腸道內(nèi)與膽汁酸呈不可逆結(jié)合，因而阻礙膽汁酸的腸肝循環(huán)，促進(jìn)其從腸道排出，減少了膽汁酸中膽固醇的重吸收，同時(shí)解除了膽汁酸對(duì)7α-羥化酶的抑制作用，加速膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化，血漿和肝臟中膽固醇的含量降低，進(jìn)而使肝細(xì)胞膜上LDL受體數(shù)目代償性增多，活性增強(qiáng)，通過(guò)LDL受體途徑使血漿中LDL清除增多。代表藥物：考來(lái)烯胺、考來(lái)替泊。煙酸類(lèi)：有較全面的調(diào)脂作用，抑制肝TG的產(chǎn)生和VLDL的分泌，而降低TC、LDL-C、TG及Lp（a），升高HDL-C。主要機(jī)制是抑制cAMP的形成，引起激素敏感性酯酶活性降低，直接抑制脂肪分解，導(dǎo)致血液中FFA濃度下降，增強(qiáng)脂蛋白脂肪酶的活性（LPL），加速CM和VLDL中的TG水解為FFA和甘油，因而其降TG的作用明顯。代表藥物：煙酸、阿西莫司。貝特類(lèi)：調(diào)脂作用機(jī)制：口服后能明顯降低患者血漿VLDL、TG含量，升高HDL。通過(guò)抑制乙酰CoA羧化酶，減少脂肪酸從脂肪組織進(jìn)入肝臟，從而減少肝臟合成TG和VLDL；通過(guò)抑制脂肪組織的激素敏感性酯酶，減少FFA的生成和肝臟中VLDL的合成和分泌。代表藥物：非諾貝特、吉非羅齊、苯扎貝特?？寡趸瘎┢樟_布考：抗氧化作用：進(jìn)入體內(nèi)后分布于各種脂蛋白，自身被氧化為普羅布考自由基，阻斷脂質(zhì)過(guò)氧化，減少過(guò)氧化脂質(zhì)的產(chǎn)生；調(diào)血脂作用：使血漿TC和LCL-C下降，加速膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制ox-LDL的生成，阻滯動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)展。維生素E：可清除氧自由基或過(guò)氧化脂質(zhì)，或抑制磷脂酶A2和脂氧酶。多烯脂肪酸類(lèi)調(diào)血脂作用：能明顯降低VLDL和TG，輕度升高HDL；抑制血小板聚集，改善血液流變量；抗血管平滑肌細(xì)胞增殖作用，防止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生；舒張血管，降低血管；抗炎作用。代表藥物：n-3型多烯脂肪酸、n-6型多烯脂肪酸。黏多糖和多糖類(lèi)降低TC、LDL、TG和VLDL，升高HDL，具有調(diào)血脂作用；對(duì)動(dòng)脈血管內(nèi)皮有高度親和性，可拮抗多種血管活性物質(zhì)，保護(hù)血管內(nèi)皮；阻止白細(xì)胞向血管內(nèi)皮黏附及向內(nèi)皮下轉(zhuǎn)移，抑制炎癥反應(yīng)；阻滯平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移；加強(qiáng)酸性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的促微血管形成作用；抗血栓形成。代表藥物：低分子量肝素、天然類(lèi)肝素。針對(duì)你對(duì)病人的診斷并結(jié)合所學(xué)知識(shí)，請(qǐng)給出合理的藥物治療方案？有何依據(jù)？藥物治療方案：針對(duì)高血壓：選用β受體阻斷藥如普萘洛爾、美托洛爾等，長(zhǎng)期應(yīng)用不僅降壓安全，有效，價(jià)廉，而且能降低心血管并發(fā)癥如腦卒中和心肌梗死的發(fā)生率和死亡率。針對(duì)高血脂：選用HMG-CoA還原酶抑制藥如氟伐他汀、阿托伐他汀等，長(zhǎng)期應(yīng)用可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的消退，減輕冠狀動(dòng)脈狹窄程度。不良反應(yīng)少而輕?？寡“逯委煟哼x用阿司匹林，防止血小板凝聚形成血栓，小劑量可防治冠狀動(dòng)脈性疾病、心肌梗死等，能減少缺血性心臟病發(fā)作和復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)。針對(duì)心絞痛：可選用硝酸酯類(lèi)、β受體阻斷藥、鈣通道阻滯劑等，主要是降低心肌耗氧量，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加缺血區(qū)心肌供血供氧，保護(hù)缺血心肌細(xì)胞。依據(jù)：從冠心病的危險(xiǎn)因素和發(fā)病機(jī)制入手，減少危險(xiǎn)因素如高血壓、高血脂對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的消極作用，在發(fā)病機(jī)制中找藥物作用靶點(diǎn)，提高藥物利用效率，緩解癥狀，再考慮預(yù)防性用藥，主要目的就是增加冠狀動(dòng)脈血供和減少心肌氧耗使心肌供氧和耗氧達(dá)到新的平衡，盡最大努力挽救缺血心肌減低病死率。還要注意對(duì)冠心病危險(xiǎn)因素的治療如降壓治療、調(diào)脂治療、治療糖尿病、戒煙、禁酒等。診斷：①高血壓；②冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，不穩(wěn)定性心絞痛。治療：給予阿托伐他丁40mg,1次/晚、阿司匹林100mg,1次/天，美托洛爾25mg,2次/天，治療兩周，癥狀明顯緩解。繼續(xù)治療四周后，血壓130/70mmHg，血脂檢查：總膽固醇5.79mmol/L（2.8-5.7），甘油三酯3.58mmol/L(0.29-1.83),載脂蛋白A1.58g/L(1-1.6),載脂蛋白B1.42g/L（0.5-1.1），脂蛋白α2.61mmol/L(1.5-3.3)，血總膽固醇降低明顯，接近正常值范圍。即帶藥出院維持治療。問(wèn)題：該患者選用他汀類(lèi)降血脂藥的理論依據(jù)是什么？TC或LDL升高是冠心病的主要危險(xiǎn)因素，而本類(lèi)藥物口服后可劑量依賴性地降低血漿TC和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，大劑量時(shí)可降低血漿TG，輕度升高HDL-C水平，呈現(xiàn)較好的調(diào)血脂作用。長(zhǎng)期應(yīng)用可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的消退，減輕冠狀動(dòng)脈狹窄的程度。他汀類(lèi)的多效性作用如抑制新生血管內(nèi)膜炎癥，抗血小板和抗血栓作用及改善內(nèi)皮細(xì)胞功能等，可穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。同時(shí)不良反應(yīng)小而輕。除他汀類(lèi)降血脂藥外，該患者還可選用哪些降血脂藥，其用藥依據(jù)是什么？該患者還可選用膽汁酸螯合劑（和他汀類(lèi)藥物類(lèi)似）、煙酸類(lèi)（調(diào)脂作用較全面，升高HDL-C、降低TG和Lp(a）最為明顯)、貝特類(lèi)（明顯降低血漿VLDL、TG含量，升高HDL）等降血脂藥，其用藥依據(jù)是“繼續(xù)治療四周后，血脂檢查：總膽固醇5.79mmol/L（2.8-5.7），甘油三酯3.58mmol/L(0.29-1.83)高,載脂蛋白A1.58g/L(1-1.6),載脂蛋白B1.42g/L（0.5-1.1）高，脂蛋白α2.61mmol/L(1.5-3.3)，血總膽固醇降低明顯，接近正常值范圍?！痹摶颊邽槭裁赐瑫r(shí)服用阿司匹林和美托洛爾，各自用藥依據(jù)是什么？阿司匹林為抗血栓首選藥物，可以抑制血小板聚集，避免血栓形成而堵塞血管，可防止冠狀動(dòng)脈粥樣硬化后血栓形成。維持量為每天75～100毫克，所有冠心病患者沒(méi)有禁忌證應(yīng)該長(zhǎng)期服用。美托洛爾為選擇性β1受體阻滯藥，可阻滯過(guò)多的兒茶酚胺興奮β1受體，從而減慢心率、減弱心肌收縮力及速度，減低血壓，故而達(dá)到明顯減少心肌耗氧量；此藥還可增加缺血區(qū)血液供應(yīng)，改善心肌代謝等，故是各型心絞痛心肌梗死等患者的常用藥物。同時(shí)已證明β受體阻滯藥使梗死后存活者的心臟病病死率、猝死率與再梗死發(fā)生率均降低。除了藥理教科書(shū)中的藥物以外，你了解還有哪些抗動(dòng)脈粥樣硬化的藥物治療或其他治療？有何最新進(jìn)展？硝酸酯類(lèi)制劑：其有擴(kuò)張靜脈、舒張動(dòng)脈血管的作用減低心臟的前、后負(fù)荷降低心肌耗氧量；同時(shí)使心肌血液重分配有利于缺血區(qū)心肌的灌注。代表藥為硝酸甘油、硝酸異山梨醇酯等。纖溶藥物：溶血栓藥主要有鏈激酶、尿激酶、組織型纖溶酶原激活劑等，可溶解冠脈閉塞處已形成的血栓，開(kāi)通血管，恢復(fù)血流，用于急性心肌梗死發(fā)作時(shí)。生活習(xí)慣改變：戒煙限酒，低脂低鹽飲食，適當(dāng)體育鍛煉，控制體重等；介入治療：經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)：過(guò)球囊在動(dòng)脈粥樣硬化狹窄節(jié)段的機(jī)械擠壓使粥樣硬化的血管內(nèi)膜向外膜伸展，血管直徑擴(kuò)大，或粥樣硬化斑塊被撕裂沿血管腔延伸，在生理壓力和血流沖擊下，重新塑形生成新的平滑內(nèi)腔，并在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持血流通暢。適用于藥物控制不良的穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛和心肌梗死患者。心肌梗死急性期首選急診介入治療，時(shí)間非常重要，越早越好。冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架術(shù)：系應(yīng)用多屬支架支撐于病變的冠狀動(dòng)脈內(nèi)壁，使狹窄或塌陷的血管壁向外擴(kuò)張的技術(shù)。支架植入后，可擴(kuò)張管腔，封閉分離夾層使損傷內(nèi)膜愈合，減少內(nèi)皮下膠原組織暴露，減輕血小板驟集，保持冠脈血流通暢，防止血栓形成從而有效防止血管彈性回縮，減少PTCA術(shù)終殘留狹窄有效處理PTCA術(shù)中內(nèi)膜撕裂和血管閉塞并發(fā)癥。適用于嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變的患者，不能接受介入治療或治療后復(fù)發(fā)的病人，以及心肌梗死后心絞痛，或出現(xiàn)室壁瘤、\t"/item/%E5%86%A0%E7%8A%B6%E5%8A%A8%E8%84%89%E7%B2%A5%E6%A0%B7%E7%A1%AC%E5%8C%96%E6%80%A7%E5%BF%83%E8%84%8F%E7%97%85/_blank"二尖瓣關(guān)閉不全、室間隔穿孔等并發(fā)癥時(shí)。二甲雙胍能提高冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病合并2型糖尿病患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后抗血小板藥物敏感性。時(shí)敏敏,趙志紅,郜群熬,等.二甲雙胍對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病合并2型糖尿病患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后抗血小板藥物敏感性的影響[J].中國(guó)臨床實(shí)用醫(yī)學(xué),2020,11(01):6-9.雌激素可以有效預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生,因此,絕經(jīng)女性冠心病的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高.血清