鹽酸氨溴索對呼吸系統(tǒng)的作用機制

鹽酸氨溴索對呼吸系統(tǒng)的作用機制摘要】有抗氧化、減少炎性因子分泌、促進肺泡表面活性物質分泌以及協(xié)同抗菌等作用.因此,鹽酸氨溴索被廣泛應用于各種呼吸系統(tǒng)疾病的治療,獲得了較好的療效.本文就目前有關鹽酸氨溴索對呼吸系統(tǒng)作用的機制研究進行扼要介紹.【關鍵詞】鹽酸氨溴索;抗氧化;炎性因子;肺泡表面活性物質;離子通道;抗生素【中圖分類號】R７２２．１【文獻標識碼】B【文章編號】１００１－５３０２(２０１５)０９－０８１８－０２

鹽酸氨溴索,其化學成分為反式－４－[(２－氨基－３,５－二溴－芐基)氨基]環(huán)己醇鹽酸鹽,屬于溴己新的一種代謝產物,其對呼吸系統(tǒng)的作用越來越受到廣泛的關注.除了作為粘痰溶解劑外,鹽酸氨溴索還具有抗氧化、減少炎性因子分泌、促進肺泡表面活性物質分泌、協(xié)同抗菌的作用,已廣泛應用于各種呼吸系統(tǒng)疾病的預防和治療.本文就鹽酸氨溴索對呼吸系統(tǒng)疾病的作用機制研究進展進行綜述.

１祛痰作用早期的研究已證實,鹽酸氨溴索具有確切的祛痰作用.Germouty和Jirou－Najou[１]在研究中發(fā)現,口服鹽酸氨溴索可以降低痰液的黏度并顯著地增加痰量,且這種作用呈現劑量依賴性.給予３０mg/天或１２０mg/天對患者進行治療,發(fā)現大劑量組除具有上述作用外,尚可加速痰液的排出和減輕咳嗽癥狀.Weiss等[２]的研究亦表明,口服鹽酸氨溴索(９０mg/天)可顯著提升肺部的自我清除功能,盡管這種作用并非在所有肺部區(qū)域均出現.同時,鹽酸氨溴索還可加強氣道纖毛的運動,從而加速痰液的排除和增強呼吸道的自凈功能[３].鹽酸氨溴索不但可應用于呼吸系統(tǒng),在其他系統(tǒng)疾病中也同樣有獨特作用.劉陽等[４]的研究發(fā)現,鹽酸氨溴索可明顯提高鼻黏液纖毛的輸送率,可防止鼻竇炎的發(fā)生和遷延.周宣巖等[５]的研究亦表明,鹽酸氨溴索溶解黏液的作用也能應用于治療分泌性中耳炎上.在一項關于男性不育的研究中,鹽酸氨溴索對黏液的作用也得到了體現.賴建平[６]在實驗中發(fā)現,鹽酸氨溴索可以顯著縮短精液的液化時間,增加精子活動力和活動率.

總體而言,鹽酸氨溴索不但可以促進纖毛正常功能的恢復,加速纖毛的運動以恢復呼吸道的自凈功能,而且還可以降低痰液的黏度從而降低痰液對呼吸道的粘附,調整黏液纖毛運輸系統(tǒng)中黏液溶膠層/凝膠層的比例,加速痰液的排出[７].２促進肺表面活性物質的合成有關的研究提示,新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatalrespiratorydistresssyndrome,NRDS)發(fā)病的根本原因是肺泡表面活性物質的合成減少.在對NRDS的研究中揭示,鹽酸氨溴索能有效預防和降低NRDS的發(fā)病[８],提示鹽酸氨溴索可能具有促進肺泡表面活性物質合成的作用.Sun等[９]發(fā)現對懷孕母兔進行鹽酸氨溴索干預后,其所產幼兔肺組織的表面活性物質中飽和卵磷脂提高２２％.同時,Stettner等[１０]研究了鹽酸氨溴索對博萊霉素所誘發(fā)的小鼠肺磷脂成分改變的影響;以博萊霉素(１０mg/kg)氣道內應用后明顯降低了肺泡灌洗液中磷脂酰膽堿的含量,尤其是不飽和磷脂,而對照組小鼠服用鹽酸氨溴索(２mg/kg,２次/天,連續(xù)８天),則可以明顯改善博萊霉素對肺內磷脂成分的影響,提示鹽酸氨溴索具有促進肺表面活性物質分泌的作用.體外的試驗也證實鹽酸氨溴索預處理的A５４９細胞株對百草枯毒素具有更強的抵抗力并減少其細胞膜的微黏度的下降,從而提示鹽酸氨溴索對表面活性物質合成的促進作用,可抵抗百草枯毒素對細胞的早期毒害作用[１１].在對急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的研究中,也觀察到了與新生兒一樣的結果,說明鹽酸氨溴索能加速肺泡表面活性物質的合成,明顯改善ARDS患者的呼吸功能[１２].

３抗氧化作用氧自由基在肺部許多疾病如肺纖維化、囊性纖維化、急性呼吸窘迫綜合征等的發(fā)病過程中起著重要的作用,近年來有關上述疾病治療的研究中提示,鹽酸氨溴索具有抗氧化的作用[１３].Gillissen等[１４]在研究乙酰半胱氨酸和鹽酸氨溴索清除氧自由基的作用及其機制時認為,乙酰半胱氨酸可以清除H２O２(hydrogenperoxide)、OH－(hydroxylradical)和HOCl(hypochlorousacid),從而減少細胞產生前炎性介質(TNF－α,IL－１).而鹽酸氨溴索同樣可以清除氧化物OH－,HOCl,減弱氣道高反應性,刺激細胞表面活性物質的分泌.Teramoto等[１５]研究了鹽酸氨溴索對嗜中性粒細胞的抑制效果,通過IgG活化刺激嗜中性粒細胞產生的過氧化物和H２O２可以被鹽酸氨溴索以劑量依賴性方式抑制.同樣鹽酸氨溴索也呈現劑量依賴性地減少嗜中性粒細胞髓過氧化物酶和溶菌酶的釋放,１００mmol/L的鹽酸氨溴索,其抑制率可達３７．１％至６４．２％.

研究表明,鹽酸氨溴索可以抑制活化的嗜中性粒細胞的反應,包括呼吸爆發(fā)、溶酶體的釋放,這可能與鹽酸氨溴索抑制了嗜中性粒細胞活化過程中某個環(huán)節(jié),包括細胞內鈣離子的濃度改變[１６].國內在關于心肺轉流手術患者自由基水平的研究中也發(fā)現,鹽酸氨溴索可抑制心肺轉流手術所致的全身性炎性反應,減少自由基的產生,從而減輕缺血－再灌注損傷,且有一定的劑量依賴性[１７].對于吸入性肺損傷的研究中也觀察到了同樣的作用.鄺土光等[１８]將鹽酸氨溴索用于治療COPD患者,治療１４天后,治療組全血超氧化物歧化酶、血漿NO含量明顯上升,血漿過氧化脂水平顯著降低,提示細胞損傷明顯減輕.Gillissen等[１９]探討了鹽酸氨溴索對體外培養(yǎng)的單核細胞及多形核細胞的抗氧化作用.體外用一定濃度的酵母多糖激活提取出自愿者血液中的單核細胞及多形核細胞,加入鹽酸氨溴索和對照藥物乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、超氧化物歧化酶等,孵化１~２h后,發(fā)現炎性細胞主要產物可以被鹽酸氨溴索清除,并隨著孵化時間的延長,抗氧化作用增強.提示鹽酸氨溴索的抗氧化作用主要與直接清除反應性氧化代謝產物有關.Kim等[２０]研究了鹽酸氨溴索對體外激活的大白鼠肺泡巨噬細胞刺激功能性反應和細胞死亡的抑制效應.硅石誘發(fā)肺泡巨噬細胞釋放大量氧自由基產物和溶酶體酶,蛋白激酶C(PKC)和酪氨酸激酶(PTK)活性以及細胞內鈣水平增加,應用鹽酸氨溴索后均明顯被抑制.同時鹽酸氨溴索減少超氧化物H２O２和NO的產生及巨噬細胞內酸性磷酸酶和溶菌酶的釋放,抑制了細胞死亡,這可能與巨噬細胞活化過程中某個環(huán)節(jié)受到抑制有關.

４對炎性細胞因子的影響Gibbs等[２１]發(fā)現鹽酸氨溴索對活化的人腺體肥大細胞和皮膚肥大細胞組織胺釋放的抑制率可達到５０％以上.１００mmol/L的鹽酸氨溴索可明顯抑制炎性細胞釋放組胺、白三烯、IL－４和IL－１３,若將各種炎性細胞在刺激前用鹽酸氨溴索預孵化５－１５分鐘,其抑制效果更明顯;而對照藥物N－乙酰半胱氨酸,無論給藥的時間、濃度及活化的方式如何,在各種類型的細胞研究中并無明確的效果.Pfeifer等[２２]收集外周血單核細胞及活化的支氣管灌洗細胞,將其與不同濃度的鹽酸氨

溴索一起進行體外培養(yǎng),發(fā)現其可以減少培養(yǎng)組織上清液釋放TNF－a、IL－２及干擾素－a,且與濃度呈正相關.除了能抑制上述細胞因子外,鹽酸氨溴索對于血栓素有明顯抑制作用同時對前列腺環(huán)素的合成和釋放有促進作用從而減少血管及支氣管收縮引起的血液和氣道阻力增加,改善肺動脈高壓和通氣血流比例失調,并減少血小板和白細胞聚集,減輕肺部損傷[２３].５對氣道功能的影響Tyrakowski等[２４]的研究結果顯示鹽酸氨溴索主要對氣道壁粘膜受機械性刺激后所造成的Na＋跨上皮細胞轉運產生影響.高濃度鹽酸氨溴索可以增進Na＋流通,而當鹽酸氨溴索低濃度時,Na＋流通便減弱.這種作用提示鹽酸氨溴索可能是一種氣道內壁細胞膜受體激動劑,主要參與內膜離子轉運,以協(xié)調氣道功能.Tyrakowski等[２５]還研究了鹽酸氨溴索對氣道壁跨上皮細胞電位差的影響,結果提示,鹽酸氨溴索影響了跨上皮細胞電位差的一個組成部分,它與機械性刺激引起的離子轉運相關.跨上皮細胞電位差的另一組成部分代表著穩(wěn)定的離子轉運,則不受鹽酸氨溴索的影響;當代表機械性刺激的噴射狀氣道清洗液的pH從７．４降到６．４時,與之相關的跨上皮細胞電位差部分明顯受到抑制,甚至消失;而５mmol/L的鹽酸氨溴索可以在pH６．４時還原與噴射液刺激相關的組織機械反應性;認為鹽酸氨溴索可影響由咳嗽受體刺激所誘發(fā)的離子轉運過程,從而增強咳嗽的清除作用.而Nemcekova等[２６]研究了１０mg/kg劑量的鹽酸氨溴索對咳嗽反射的影響,認為鹽酸氨溴索具有松弛氣道平滑肌的作用.對機械性刺激誘發(fā)的貓咳嗽反射,腹膜內應用鹽酸氨溴索抑制咳嗽反射的有效率達到５１．６％,口服的有效率則是３７．０４％.但鹽酸氨溴索對乙酰膽堿所誘發(fā)的氣道平滑肌收縮無任何影響.若鹽酸氨溴索的濃度達到１mmol/L時,可以明顯的抑制組胺所誘發(fā)的氣道平滑肌的收縮.說明鹽酸氨溴索在增強咳嗽清除作用的同時,能松弛氣道平滑肌,減少氣道阻力,維護氣道功能的正常.

６對其他藥物的協(xié)同作用Pairet等[２７]用鹽酸氨溴索５０mg/(kg??天),口服１４天后,以乙酰膽堿誘發(fā)豚鼠的支氣管痙攣,并靜脈注射克侖特羅３、６或１２mg/kg以檢測其解痙效用.結果發(fā)現,鹽酸氨溴索組克侖特羅的ED２５為３．９８mg/kg,而對照組為５．８１mg/kg,說明鹽酸氨溴索可明顯提高克侖特羅解痙的療效.馬利軍等[２８]將鹽酸氨溴索和頭孢哌酮/舒巴坦聯用,發(fā)現給藥后２~１２h,治療組患者痰中藥物濃度顯著高于對照組,而血清中藥物濃度在二組之間無差異.治療組加用鹽酸氨溴索后可增加頭孢哌酮/舒巴坦在肺組織中的濃度,峰濃度達(４．３７±０．５０)mg/L,高于所有致病菌的體外MIC值;而對照組頭孢哌酮/舒巴坦峰濃度僅為(３．１５±０．５３)mg/L;在肺組織中達峰時間,治療組在用藥開始后４h,對照組則在２h,證明治療組中頭孢哌酮/舒巴坦在肺內不但濃度高,且持續(xù)時間長,其肺內藥代動力學指標明顯優(yōu)于對照組;同時,細菌學清除率及臨床療效均高于對照組,具有協(xié)同抗菌作用.Paganin等[２９]對比２４例COPD患者,通過支氣管－肺泡灌洗、高效液相層析法檢測血漿和支氣管標本的藥物濃度發(fā)現:使用鹽酸氨溴索組的氧氟沙星在肺內的濃度高于對照組３倍.Fraschini等[３０]也證明紅霉素、頭孢呋辛、阿莫西林與鹽酸氨溴索聯用后在支氣管內可達到更高的藥物濃度與維持更長的時間.

綜上所述,鹽酸氨溴索不僅是一種粘痰溶解劑,還具有促進肺表面物質的合成、抗氧化作用、抑制炎性因子的釋放、改善氣道功能、與其他藥物協(xié)同等諸多作用,顯示了鹽酸氨溴索對呼吸系統(tǒng)多方面保護作用.除用于治療慢性阻塞性肺疾病外,還可用于預防和治療新生兒呼吸窘迫征、肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合征、圍手術期肺部并發(fā)癥、中耳炎及呼吸道變態(tài)反應性疾病等疾病.然而,有關鹽酸氨溴索更廣泛的臨床應用和具體作用機制可望在更多大規(guī)模的研究中得以進一步揭示.

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